专利名称：四氢杂环吖庚因基嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式的硝基-和氰基-1，2，4，5-四氢杂环吖庚因基(heterocycloazepinyl)嘧啶衍生物 其中R1代表氧、羟基、低级烷氧基或2，2，2-三氟乙氧基；R2代表硝基或氰基；R3代表氢、低级烷基、氧、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或羟基-低级烷基氨基；R4代表氢、低级烷基、低级链烯基或若相邻氮原子已以-N＝或＝N-构成叁键源，则不存在，R5、R6、R9和R10各自独立地代表氢或低级烷基； 代表 或 或 或 R7、R8、R11或R12各自独立地代表氢、低级烷基或羟基；R13和R14各自独立地代表氢或低级烷基；R15和R16各自独立地代表氢或低级烷基；R17代表氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或氨基；R18代表氢或羟基；R19代表氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或氨基；V代表NH、S或O；和虚线可以为一根键，及其可药用盐，呈外消旋和旋光形式。
令人惊奇地发现通式I的化合物是亲代谢性(metabotropic)谷氨酸受体的拮抗剂。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递通过由神经元发出的神经递质与另一神经受体相互作用而完成。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，其在大量生理过程中起着关键作用。谷氨酸依赖性刺激受体分为两大类。第一大类形成配体控制的离子通道。亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)属于第二大类且也属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR的8种不同成员且其中一些甚至具有亚型。基于结构参数、不同的第二信使信号途径及其对低分子量化合物的不同亲和力，这8种受体可以细分为3个亚组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第一组的亲代谢性谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失。
就此而言，其他可治疗的适应症是由分流手术或移植引起的大脑功能受限、大脑供血不良、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停博和低血糖。其他可治疗的适应症是亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、由AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、精神病、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的目的是提供式I的化合物及其可药用盐本身、作为药物活性物质的用途、其制造、基于本发明化合物的药物、其生产以及本发明化合物在控制或预防上述种类的疾病中或分别用于生产相应药物的用途。此外，放射标记的式I的mGluR1受体拮抗剂在结合分析中的用途也是本发明的目的。
在本发明范围内的优选式I化合物是其中R2为NO2的那些。
在本发明范围内进一步优选的是其中R1为＝O或低级烷氧基且HET代表噻吩基的式I化合物。
这类化合物的实例是如下化合物[外消旋]-6-(4-羟基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因，或3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
在本发明范围内还优选其中R1为＝O或低级烷氧基且HET代表噻唑基的式I化合物。
这类化合物的实例是如下化合物2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因，3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3-乙基-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，或2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
在本发明范围内进一步优选的式I化合物是其中R1为羟基且HET代表嘧啶基的那些。
这类化合物的实例是如下化合物7-(6-羟基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇，或2-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-7-基)-嘧啶-4-酚。
本说明书中使用的术语“低级烷基”代表具有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
本说明书中使用的术语“低级链烯基”代表具有2-7个、优选2-4个碳原子的直链或支链不饱和烃基。
术语“低级烷氧基”代表经由氧原子键合的上述低级烷基。
通式I的化合物及其可药用盐可以按如下制备a)使下式化合物 与下式化合物反应， 得到下式化合物 其中R3和R5-R12具有上述含义；b)使下式化合物反应 得到下式化合物 或得到下式化合物 其中R2、R3和R5-R12具有上述含义且R代表氢或低级烷基，或c)使下式化合物V(Z和/E) 与下式化合物反应 得到下式化合物 其中取代基具有上述含义，以及根据需要将式I化合物中的官能基团转化为另一官能基团，以及需要的话将式I化合物转化为可药用盐。
在下列方案I-VII和实施例1-10中更详细描述反应步骤和反应方案a)-c)。
氯-甲氧基-硝基嘧啶VII(方案I)是已知的[例如6-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶Helv.(1958)，41，1806]。优选用氢溴酸在乙酸中优选在0-60℃的温度下处理2-烷基-6-氯-4-甲氧基-5-硝基嘧啶VII得到2-烷基-6-溴-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮III(方案I)。
方案I 2-烷基-6-溴-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮III与任选取代的仲胺IV在碱如三乙胺存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲基乙基酮或四氢呋喃中于0-100℃的温度下反应得到叔胺I-1(方案II)。
方案II
双(甲硫基)丙烯酸酯VIII与任选取代的仲胺IV在碱如碳酸钾和/或三乙胺存在下在溶剂如乙醇、甲醇、丙酮或甲基乙基酮中于室温至100℃的温度下反应，得到加合物V，其可以Z-异构体、E异构体和Z异构体的混合物或E异构体形成(方案III)。加合物V可与脒、脲或硫脲衍生物VI在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于70-140℃的温度下或在乙醇中的乙醇钠存在下优选在回流下反应，从而得到嘧啶酚I-2或嘧啶酮I-3。
方案III 使用任选取代的烷基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯在溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲基乙基酮或四氢呋喃中在碱如碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，叔胺如三乙胺或乙基二异丙基胺，碱金属甲基氢化物如氢化钠或氢化钾，或相转移催化剂如苄基三甲基氯化铵以及固体或浓缩氢氧化钠水溶液存在下烷基化R2为氰基或硝基的加合物I-2(方案III)，得到N-和/或O-烷基化产物I-3和I-4的可变混合物。
与带有两个杂原子的杂芳族5元环稠合的吖庚因IV-1可以通过如下方法由溴吖庚酮(azepinone)IX，例如4-溴-5-氧代-吖庚烷(azepane)-1-羧酸叔丁酯(由5-溴-吖庚烷-4-酮氢溴酸盐(1∶1)与二碳酸二叔丁酯在二噁烷/碳酸氢钠水溶液中于室温下制备[Ger.Offen.(1989)，DE 3820775])制备(方案VI)与酰胺、硫代酰胺、脲或硫脲化合物在溶剂如乙醇、二噁烷或乙腈中在碱如乙醇钠或三乙胺存在下于室温至120℃的温度下反应，然后用酸，例如用氯化氢(水溶液，37％)在甲醇中于室温至80℃的温度下除去叔丁氧基羰基官能团。
方案IV 与带有两个杂原子的杂芳族6元环稠合的吖庚因IV-2可以通过如下方法由烷氧羰基吖庚酮XII，例如4-乙氧羰基-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯[Synthetic Communications 22(1992)，1249-1258]制备(方案V)与脒XIII在溶剂如乙醇、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中在碱如乙醇钠或叔丁醇钾存在下于40-110℃的温度下缩合。首先形成的化合物XIVa可以通过将羟基官能团转化为离去基团而进一步改性，例如用三氟磺酸酐和碱如三乙胺在惰性溶剂如二氯甲烷中于-40℃至60℃的温度下转化为三氟磺酰氧基官能团，从而得到化合物XIVb。然后可以将化合物XIVb中的三氟磺酰氧基官能团通过使其与肼在溶剂如乙醇中优选在回流下反应而用肼结构部分代替，得到化合物XIVc。肼基化合物XIVc可以通过氧化银在乙醇中于回流转化为化合物XIVd，如Bull.Chem.Soc.Jap.(1971)，44(1)，153-8所述的顺序。然后用酸如氯化氢(水溶液，37％)在甲醇中于室温至80℃的温度下除去化合物XIVa或XIVd中的叔丁氧基羰基官能团，得到吖庚因IV-2。
方案V 在与噻吩并结构部分连接的碳上具有或不具有羟基官能团的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-3和IV-5是已知的[J.Heterocyclic Chem.22，1011(1985)]。优选在吖庚因仲氮官能团上带有甲苯磺酰氧基保护官能团的前体酰氯XV在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或硝基苯中在路易斯酸催化剂如三氯化铝、四氯化锡或五氯化磷存在下于-40℃至80℃的温度下环化，得到保护的酮XVI。然后通过用氢溴酸在清除剂如苯酚存在下在溶剂如乙酸乙酯中于室温下裂解N-甲苯磺酰基官能团而制备酮基噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-4，而羟基噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-3可以通过用氢化双(甲氧基乙氧基)铝钠在甲苯中回流处理同时还原酮官能团和除去N-甲苯磺酰基保护官能团而得到。羟基噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-3可以用氯化亚锡在乙酸中在盐酸存在下于室温至100℃的温度下进一步还原成5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-5。
与5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-5呈异构体的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]吖庚因IV-6可以由2-噻吩-3-基乙基胺衍生物XVII[Eur.Pat.Appl.(1988)，EP 274324A1]以类似于在方案VI中对噻吩并[2，3-d]吖庚因详细描述的顺序制备。
方案VI 标记化合物，如1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈对用于表征mGluR1拮抗性能的结合分析是必需的且可以根据合成方案I-III由标记的胺如可以如方案VII所述制备的1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因XXI开始制备。1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XIX可以通过1-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XVIII[J.Heterocycl.Chem.(1971)，8(5)，779-83]与N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中在自由基引发剂如过氧化二苯甲酰或1，1’-偶氮二(环己烷甲腈)存在下优选在回流下反应而得到。使用钯或铂催化剂在溶剂甲醇、乙醇或醚如四氢呋喃中优选在碱如三乙胺存在下用氚气对1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XIX进行氢化得到1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XX，后者可以用浓盐酸水溶液在甲醇中转化为1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XXI。
方案VII 可药用盐可以根据本身已知的方法并考虑待转化成盐的化合物的性质而容易地制备。无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成式I碱性化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁等、碱性胺或碱性氨基酸的化合物适于形成式I酸性化合物的可药用盐。
式I化合物及其可药用盐如前所述是亲代谢性谷氨酸受体拮抗剂且可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍、记忆缺失和精神病。其他可治疗的适应症是由分流手术或移植引起的大脑功能受限、大脑供血不良、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停博和低血糖。进一步可治疗的适应症是亨廷顿舞蹈病、ALS、由AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、精神病、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明化合物是第I类mGluR拮抗剂且使用下列方法测试用于表征mGluR1拮抗性能的结合分析使用氚代的1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈的结合分析用大鼠mGluR1a受体瞬时转染HEK293细胞。收集细胞并用PBS洗涤3次。在-80℃下冷冻细胞颗粒。由用大鼠mGluR1a受体转染的HEK 293细胞制备膜并在再悬浮于HEPES NaOH 20mM，pH＝7.4结合缓冲液中之后以每次分析10μg蛋白用于结合试验中。以3nM的最终浓度使用1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(S.A33.4Ci/mmol)。使用可变浓度的潜在抑制剂进行的孵育在室温下进行1小时，然后将孵化物过滤到预先在PEI 0.1％中孵育1小时的GF/B玻璃纤维过滤器上，并用1ml冷结合缓冲液洗涤3次。保留在Unifilter 96上的放射性使用Topcountβ计数器计数。在校正非特异性结合后，对数据进行归一化并使用拟合成抑制曲线的4参数逻辑斯谛方程计算IC50值。
优选的化合物具有的IC50范围为0.001-50.00μM(B-IC50)。
在下表中示出了优选化合物的一些具体活性数据
式I化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。然而，给药也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经非肠道进行，例如以注射溶液形式。
式I化合物及其可药用盐可以用药物上呈惰性的无机或有机载体加工来生产药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的此类载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。助剂如醇类、多元醇类、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性盐的含水注射溶液，但通常是不必要的。栓剂的合适载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其他治疗上有用的物质。
如前所述，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗上呈惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，还有生产此类药物的方法，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及若需要，一种或多种其他治疗上有用的物质与一种或多种治疗上呈惰性的载体一起制成盖伦剂型。
剂量可以在宽范围内变化且当然在每种特定情况下应适应个体要求。通常而言，口服或非肠道给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对所有上述适应症来说优选的剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对体重70kg的成人而言日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
最后，如前所述，式I化合物及其可药用盐在生产药物，尤其是用于控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经障碍的药物中的用途也是本发明的目的。
实施例12-甲基-6-(2-甲基-4，5，7.8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮a)6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮将56.6ml(503mmol)氢溴酸溶液(48％水溶液)滴加入20.5g(101mmol)2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[Helv.(1958)，41，1806]在450ml乙酸中的溶液中并在室温下搅拌反应混合物44小时。然后在减压下蒸发，将形成的残余物倾入500ml冰/水混合物中并用500ml二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷相用100ml水洗涤并在减压下蒸发。如此得到16.3g(69.6mmol，产率69％)的6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，为浅黄色固体，其不经进一步提纯而使用。b)2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因通过下列反应顺序制备标题化合物i)用二碳酸二叔丁酯在二噁烷/碳酸氢钠水溶液中处理5-溴-吖庚烷-4-酮氢溴酸盐(1∶1)[Ger.Offen.(1989)，DE 3820775]，得到4-溴-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯；ii)用硫代乙酰胺在乙醇中在三乙胺存在下于回流下处理4-溴-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯，得到2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯；iii)通过用氯化氢(水溶液，37％)在甲醇中于室温下除去叔丁氧基羰基官能团而将2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯转化为2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因。c)2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮将0.234g(1.00mmol)6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮、0.205g(1.00mmol)2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因盐酸盐和0.304g(2.20mmol)碳酸钾在2.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在室温下搅拌60小时。然后将反应混合物倾入50ml冰/水混合物中并通过过滤收集形成的晶体。由此得到第一批2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮。然后将母液蒸发并将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用二氯甲烷和甲醇的9∶1v/v混合物作为洗脱液，得到第二批2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，总共为0.252g(0.785mmol，产率78.5％)，为浅黄色固体；熔点＞200℃；MS[M+H]+＝322。
实施例26-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因和3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮将0.120g(0.373mmol)2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1)、0.070g(0.45mmol)乙基碘和0.077g(0.56mmol)碳酸钾在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物倾入50ml冰/水混合物中并用50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯相在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。然后将所形成的残余物在硅胶上进行色谱分离，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5v/v混合物作为洗脱剂，得到第一级分的0.025g(0.072mmol，产率19％)6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因，为黄色无定形固体；MS[M+H]+＝350。
在由乙醚结晶后，第二级分以黄色固体提供0.081g(0.23mmol，产率62％)3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；熔点164.2-166.8℃；MS[M+H]+＝350。
实施例36-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似于实施例1c所述的程序，将实施例1a中制备的6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮用2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因[Ger.Offen.(1989)，DE 3820775]在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸钾存在下于110℃下处理，得到黄色固体状标题化合物；熔点＞200℃；MS[M+H]+＝323。
实施例46-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3-乙基-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似于实施例2中所述的程序，将6-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶4-酮(实施例3)用乙基碘在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸钾存在下于室温处理，得到黄色固体状标题化合物；熔点＞200℃；MS[M+H]+＝351。
实施例57-(6-羟基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇类似于实施例1c所述的程序，将6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1a)用2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇(通过用碳载钯进行催化氢化由对应的N-苄基衍生物[Bull.Chem.Soc.Jap.(1971)，44(1)，153-8]制备)在N，N-二甲基甲酰胺中在三乙胺存在下于室温下处理，得到黄色固体状标题化合物；熔点＞200℃，MS[M+H]+＝333。
实施例62-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮a)5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因按下列反应顺序制备标题化合物i)用五硫化二磷、甲酰胺和三乙胺在二噁烷中于回流下处理4-溴-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯(实施例1b)，得到4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯；ii)通过用氯化氢(水溶液，37％)在甲醇中于室温下除去叔丁氧基羰基官能团将4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯转化为5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因。b)2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮类似于实施例1c所述的程序，将6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1a)用5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸钾存在下于室温下处理，得到黄色无定形固体状2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M-H]-＝306。
实施例72-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-7-基)-嘧啶-4-酚类似于实施例1c所述的程序，将6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1a)用6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因三盐酸盐[Bull.Chem.Soc.Jap.(1971)，44(1)，153-8]在N，N-二甲基甲酰胺中在N-乙基-二异丙基胺存在下于室温下处理，得到黄色固体状标题化合物；熔点＞200℃；MS[M-H]-＝301。
实施例8[外消旋]-6-(4-羟基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似于实施例1c所述的程序，将6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1a)用[外消旋]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因-4-醇[J.Heterocycl.Chem.(1985)，22(4)，1011-16]在N，N-二甲基甲酰胺中在N-乙基-二异丙基胺存在下于室温下处理，得到浅黄色油状标题化合物；MS[M-H]-＝321。
实施例92-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氧-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮类似于实施例1c所述的程序，将6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例1a)用5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因[J.Heterocycl.Chem.(1985)，22(4)，1011-16]在N，N-二甲基甲酰胺中在N-乙基-二异丙基胺存在下于室温下处理，得到黄色固体状标题化合物；熔点＞200℃；MS[M-H]-＝305。
实施例106-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因和3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮类似于实施例2所述的程序，将2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例9)用乙基溴在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸钾存在下于室温下处理，得到浅黄色无定形固体状6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因；MS[M+H]+＝335；和黄色泡沫状3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+＝335。
结合分析所需标记化合物的制备1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈a)1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因按如下顺序得到i)1-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮[J.Heterocycl.Chem.(1971)，8(5)，779-83]与过氧化二苯甲酰和N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中在回流下反应得到1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮；
ii)使用Pd/C在甲醇中在三乙胺存在下用氚氢化1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮，得到1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮；iii)用浓盐酸水溶液在甲醇中处理1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮，得到1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因。b)E-和/或Z-2-氰基-3-甲硫基-3-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯将35mg(0.16mmol)2-氰基-3，3-双(甲硫基)丙烯酸乙酯、4.4mg(0.024mmol)1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐和10mg(0.1mmol)三乙胺在0.37ml乙醇中的溶液在回流下加热6.5小时。然后蒸发反应混合物并将残余物在6gLichroprep硅胶Si-60(25-40μm)上进行色谱分离，使用甲苯和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作为洗脱液。由此得到4.5mg(0.014mmol，产率60％)E-和/或Z-2-氰基-3-甲硫基-3-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯。c)2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈将4.4mg(0.014mmol)Z-和/或E-2-氰基-3-甲硫基-3-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯、3mg(0.032mmol)乙脒盐酸盐和6.6mg(0.044mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在100℃下搅拌2小时。然后将反应混合物分配在二氯甲烷和甲醇的50∶1v/v混合物和用约2ml0.2N盐酸酸化的冰水之间。有机相用无水硫酸钠干燥。将粗产物在5gLichroprep硅胶Si-60(25-40μm)上进行色谱分离，使用甲苯和甲醇的6∶1v/v混合物作为洗脱剂。由此得到2.2mg(0.008mmol，产率57％)的2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈。d)1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈将2.2mg(0.008mmol)2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、16mg(0.10mmol)乙基碘和4.3mg(0.031mmol)碳酸钾在0.21ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物分配在乙酸乙酯和用约1ml 0.2N盐酸酸化的冰水之间。有机相用无水硫酸钠干燥。如此得到的粗产物通过在5gLichroprep硅胶Si-60(15-25μm)上的色谱法提纯，使用二氯甲烷和甲醇的50∶1v/v混合物作为洗脱液，以无色固体得到1.8mg(0.0058mmol，产率73％)1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，MS[M(3H0)+H]+＝309(27％)，MS[M(3H1)+H]+＝311(38％)，MS[M(3H2)+H]+＝313(27％)，MS[M(3H3)+H]+＝315(8％)。
实施例A以常规方式生产具有下列组成的片剂mg/片剂活性成分 100乳糖粉末 95白色玉米淀粉 35聚乙烯基吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2片剂重量250实施例B以常规方式生产具有下列组成的片剂mg/片剂活性成分 200乳糖粉末 100白色玉米淀粉 64聚乙烯基吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片剂重量400实施例C生产具有下列组成的胶囊mg/胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量150将具有合适粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，筛分并随后与滑石和硬脂酸镁掺混。将最终的混合物填充到具有合适尺寸的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.如下通式的化合物 其中R1代表氧、羟基、低级烷氧基或2，2，2-三氟乙氧基；R2代表硝基或氰基；R3代表氢、低级烷基、氧、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或羟基-低级烷基氨基；R4代表氢、低级烷基、低级链烯基或若相邻氮原子已以-N＝或＝N-构成叁键源，则不存在，R5、R6、R9和R10各自独立地代表氢或低级烷基； 代表 或 或 或 R7、R8、R11或R12各自独立地代表氢、低级烷基或羟基；R13和R14各自独立地代表氢或低级烷基；R15和R16各自独立地代表氢或低级烷基；R17代表氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或氨基；R18代表氢或羟基；R19代表氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或氨基；V代表NH、S或O；和虚线可以为一根键，及其可药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物及其可药用盐，其中R2为NO2。
3.根据权利要求1或2的式I化合物及其可药用盐，其中R1为＝O或低级烷氧基且HET代表噻吩基。
4.根据权利要求3的式I化合物，为[外消旋]-6-(4-羟基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因，或3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
5.根据权利要求1或2的式I化合物及其可药用盐，其中R1为＝O或低级烷氧基且HET代表噻唑基。
6.根据权利要求5的式I化合物，为2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因，3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3-乙基-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，或2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
7.根据权利要求1或2的式I化合物及其可药用盐，其中R1为羟基且HET代表嘧啶基。
8.根据权利要求7的式I化合物，为7-(6-羟基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇，或2-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-7-基)-嘧啶-4-酚。
9.药物，包含根据权利要求1-8中任一项的式I化合物及其可药用盐和可药用赋形剂。
10.根据权利要求9的药物，用于控制或预防急性和/或慢性神经障碍如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍、记忆缺失、由分流手术或移植引起的大脑功能受限、大脑供血不良、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停博、低血糖、亨廷顿舞蹈病、ALS、由AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、精神病、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
11.根据权利要求1-8中任一项的式I化合物及其可药用盐，用于控制或预防疾病。
12.根据权利要求1-8中任一项的式I化合物及其可药用盐在制备用于控制或预防以下疾病的药物中的用途急性和/或慢性神经障碍如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍、记忆缺失、由分流手术或移植引起的大脑功能受限、大脑供血不良、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停博、低血糖、亨廷顿舞蹈病、ALS、由AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、精神病、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
13.一种制备根据权利要求1-8中任一项的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括a)使下式化合物 与下式化合物反应， 得到下式化合物 其中R3和R5-R12具有上述含义；b)使下式化合物反应 得到下式化合物 或得到下式化合物 其中R2、R3和R5-R12具有上述含义且R代表羟基或低级烷基，或c)使下式化合物V(Z和/或E) 与下式化合物反应 得到下式化合物 其中取代基具有上述含义，以及根据需要将式I化合物中的官能基团转化为另一官能基团，以及需要的话将式I化合物转化为可药用盐。
14.根据权利要求1-8中任一项的式I化合物，由根据权利要求13的方法制备。
15.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物及其可药用盐，其中HET和R
文档编号A61P25/06GK1441804SQ01812845
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月16日 优先权日2000年7月18日
发明者A·宾格里, H－P·梅尔奇, V·米泰尔, W·沃斯托, M·威廉 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司