专利名称：制备氧杂双哌啶的新方法
技术领域：
本发明涉及制备N-氧代烷基-N’-苯氨基烷基氧杂双哌啶(bispidine)的苯磺酸盐的新方法。
先有技术有关具有9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷(氧杂双哌啶)结构的化合物的报导非常少。因此，基本上还没有特别适合制备氧杂双哌啶化合物的现有方法。
在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公开了某些氧杂双哌啶化合物，在合成1，3-二氮杂-6-氧杂-金刚烷中作为中间体。
在J.Org.Chem.31，277(1966)、61(25)，8897(1996)、63(5)，1566(1998)和64(3)，960(1999)中公开了具有氧杂双哌啶环结构的半缩醛(及相关化合物)，它们是氧化1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇或者还原1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二酮过程中意外得到的产物。
在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公开了1，3-二甲基-3，7-二甲苯酰磺基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，它是在试图将反-1，3-二甲基-1，5-二甲苯酰磺基-1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇乙酰化中得到的产物。
上述文献没有一个公开或提出了合成其中在一个N原子上有氧代烷基取代基，而在另一个N原子上有苯氨基烷基取代基的氧杂双哌啶的方法。
国际专利申请WO 01/28992描述了各种各样的氧杂双哌啶化合物的合成方法，指出所述化合物可用于治疗心率失常。在公开的化合物中有4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)苄腈的苯磺酸盐(经分离得到其一水合物)。但是，在WO 01/28992中公开的用于制备该盐的方法中，可通过将4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯与氧杂双哌啶核偶合，随后通过阴离子交换将4-甲基苯磺酸盐换成苯磺酸盐。
现在我们意外地发现可方便地通过N-氧代烷基氧杂双哌啶与苯磺酸苯氨基烷基酯之间的反应直接制备N-氧代烷基-N’-苯氨基烷基氧杂双哌啶的苯磺酸盐。
发明概述本发明第一方面提供了一种制备式I化合物的苯磺酸盐的方法， 其中R1代表H或氰基；A代表(CH2)2-6；B代表(CH2)1-4；并且R2代表C1-6的烷基、苯基(其中后一种基团任选被选自卤基和甲氧基的一个或两个取代基取代)或苯并二噁烷基；所述方法包括使式II化合物与式III化合物的反应 其中R1和A的定义如上， 其中B和R2的定义如上，该方法在下文中称为“本发明方法”。
除非另有声明，否则本文定义的烷基可为直链，或者当具有足够的碳原子数(即最少为三个碳原子)时，可为支链和/或环状基团。此外，具有足够的碳原子数(即最少为四个碳原子)时，这种烷基也可为部分环状/无环的。这种烷基也可为饱和，或者当具有足够的碳原子数(即最少为两个碳原子)时，可为不饱和的。除非另有声明，烷基也可被一个或多个卤素原子取代，尤其是氟原子取代。
本文使用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
优选R1的含义包括氰基(例如位于-N(H)-A-基团的邻位)，特别优选H。
优选A的含义包括(CH2)2-4，特别优选正亚丙基。
优选B的含义包括(CH2)1-3，特别优选CH2。
优选R2的含义包括苯并二噁烷-6-基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基，特别优选C1-4的烷基(例如甲基，特别优选叔丁基)。
本发明的方法优选在适合的溶剂体系下进行。该溶剂体系不应引起反应物或者所形成产物的立体化学变化。
适合的溶剂包括极性有机溶剂(例如DMF，N-甲基吡咯烷酮或乙腈)，或者优选羟基溶剂，例如低级烷基醇类(例如C1-4醇类，如乙醇)和/或水。优选所述方法在乙醇作为溶剂下实施。
一旦反应完成，还优选随后将式I的化合物从溶液中沉淀出来。还优选通过加水到反应混合物中以促进发生这种沉淀。
本发明的方法优选在室温下或高于室温的温度下实施，例如在室温与所用的溶剂的回流温度之间(例如10到100℃之间，优选在15到90℃之间，特别优选在20到80℃之间)实施。例如，当所用的溶剂为乙醇时，反应可在回流温度左右的温度下实施(例如在70到80℃之间，具体为74℃)。
在本发明的方法中，式II化合物与式III化合物的化学计量比率例优选在3∶2至2∶3的范围内，尤其在5∶4至4∶5的范围(例如在11∶10至10∶11的范围)，特别优选为1∶1。
当通过本发明的方法得到式I化合物的苯磺酸盐后，可随后通过常规方法如重结晶来对产物进行纯化。适用于重结晶的溶剂包括低级烷基醇(例如C1-4的醇，如乙醇)、水及其混合物。优选的重结晶溶剂为乙醇/水。如本领域人员所知，在重结晶时使用较多体积的溶剂，虽然会导致重结晶产物的回收率较低，但是获得的产物的纯度比使用较少体积溶剂的高。因此，可根据对重结晶产物纯度的要求来选择重结晶所用的溶剂的体积。
可使用常规技术来制备式II的化合物。例如，可通过式IV的相应化合物与苯磺酰氯的反应来制备式II的化合物 其中R1和A与上文的定义相同，所述反应在如-25℃和室温之间，在适合的碱(例如叔胺，如三乙胺)、适合的溶剂(例如乙腈、甲苯或者优选CH2Cl2)以及任选在适合的催化剂(例如4-(二甲氨基)-吡啶，或者优选叔胺的酸加成盐，如三甲胺盐酸盐(见Tetrahedron 55，2183(1999)))存在下进行。
可通过使9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(式V)或其N-保护的衍生物与式VI的化合物反应来制备式III的化合物 其中L1代表适合的离去基团(例如卤素，如氯)，B和R2与前文的定义相同，所述反应可在如室温与70℃之间，在适合的碱(例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如NaHCO3)和合适的溶剂(例如低级烷基(C1-6)醇(例如乙醇)或者特别优选水)存在下进行。
式IV的化合物为本领域所熟知或者可使用已知的技术制备。例如，式IV的化合物可通过使式VII的相应化合物与式VIII的化合物反应来制备 其中L2代表适合的离去基团(例如氟)并且R1与前文定义相同，H2N-A-OH VIII其中A的定义与前文相同，所述反应可在如室温与80℃之间，在过量的式VIII的化合物(在该反应中所述化合物也可用作式VII化合物的溶剂)存在下进行。
9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(式V的化合物)及其N-保护的衍生物可通过3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷(式IX的化合物)或其N-保护的衍生物的脱氢环化来制备 其中R1的定义与前文相同。
所述环化可在例如适合的脱水剂(例如强酸(如硫酸(如浓硫酸)或者，特别是甲基磺酸(特别是无水甲烷磺酸)等)；酸酐，如乙酸酐或者三氟甲磺酸酐；在甲磺酸中的P2O5；磷基卤化剂，如P(O)Cl3、PCl3或PCl5；或者亚硫酰氯)存在下进行。所述环化也可在适合的有机溶剂体系中进行，该溶剂体系不应明显地与所述反应物或所形成的产物发生化学反应，或者明显导致它们发生立体化学变化，或者明显引起其它副反应。优选的溶剂体系包括芳族溶剂(例如，芳烃如甲苯或二甲苯，或者氯代芳烃如氯苯或二氯苯)，或者二氯乙烷，任选存在其它溶剂如乙醇和/或乙酸乙酯。当脱水剂为甲磺酸时，优选的溶剂体系包括甲苯。当所述脱水剂为硫酸时，优选的溶剂体系包括氯苯或无需存在溶剂。所述环化可在高温下进行(例如，最高可达相关溶剂体系的回流温度，或者如果使用加压体系，则可采用更高的温度)。很明显，适当的反应时间和反应温度取决于所使用的溶剂体系，这可由本领域技术人员按常规方法测定。
9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(式V的化合物)及其N-保护的衍生物还可根据已知技术或类似技术制备，例如通过使式X的化合物或其N-保护的衍生物与氨或其被保护的衍生物(例如苄胺)反应来制备 其中L3代表适合的离去基团(例如卤素，如碘)，所述反应在如Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中描述的条件下反应。
3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷(式IX的化合物)及其N-保护的衍生物可通过双(2-环氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)及其N-保护的衍生物与氨或其被保护衍生物(例如苄胺)反应来制备 所述反应例如在室温和所用的任何溶剂的回流温度(优选在回流温度或其左右的温度)下反应。可使用的适合溶剂体系包括有机溶剂体系，该溶剂体系不应明显地与所述反应物或所形成的产物发生化学反应，或者明显地导致它们发生立体化学变化，或者明显地引起其它副反应。优选的溶剂体系包括羟基化合物，例如乙醇、甲醇、丙烷-2-醇或其混合物(例如工业用甲醇变性酒精(IMS))，任选存在适当的共溶剂(例如酯(如乙酸乙酯)、芳族溶剂(如甲苯或氯苯)或水)。优选用于该反应的溶剂包括伯醇如甲醇、丙醇并且特别优选乙醇，优选的共溶剂包括甲苯和氯苯。
式X的化合物可通过已知技术制备，例如根据在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)和国际专利申请WO 01/28992中描述的方法或其类似方法来制备。
双(2-环氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)及其N-保护的衍生物可通过两当量或更多的式XII化合物与氨或其N-保护的衍生物反应来制备 其中L1的定义与前文相同，所述反应例如在室温至回流温度之间，在适合的碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸铈、氢氧化钠、氢化钠或二异丙基氨基化锂)，适当的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或其混合物)存在下以及任选存在的相转移催化剂存在下进行。优选的碱包括氢氧化钠，优选的溶剂包括水。
式VI、VII、VIII和XII的化合物及其衍生物可通过商业渠道获得，或为文献中已知或可通过与本文中所描述的类似方法制得，或者可通过常规合成方法，按照标准技术，由容易获得的原料，使用适当的反应物和反应条件来获得。
在上述方法中，本领域技术人员会理解中间体化合物的官能团可用保护基保护或必须用保护基保护。
需要保护的官能团包括羟基和氨基。适合的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。适合的氨基的保护基包括苄基、磺酰基(例如苯磺酰基或硝基苯磺酰基)、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基或苄氧基羰基。
具体地说，需要保护的基团有(i)带有适当保护基的9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(式V的化合物)的一个氨基，在与式VI的化合物反应形成式III的化合物之后，需将该保护基除掉；(ii)带有适当保护基的3，7-二羟基-1，5-二氮杂环辛烷(式IX的化合物)的一个或两个氨基(例如苄基(在一个氨基上)和苯磺酰基或硝基苯磺酰基，例如N-4-硝基苯磺酰基(在另一个氨基上))。若使用两个保护基，那么至少应该将其中的一个在形成被保护的9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(式V的化合物)之后除去(例如，如果使用苄基和苯磺酰基/硝基苯磺酰基来保护两个氨基，可在形成被保护的式V的化合物之后，及在该化合物与式VI的化合物反应之前将苯磺酰基/硝基苯磺酰基除去)；(iii)带有适当保护基(例如苯磺酰基)的式X的化合物的一个氨基，在形成式V的化合物之后，需将该保护基除去；和/或(iv)带有适当保护基(例如苯磺酰基或者硝基苯磺酰基(例如N-4-硝基苯磺酰基))的双(2-环氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)的一个氨基，在形成N-保护的式V化合物之后，需将该保护基除去。
在前文描述的任何反应步骤之前或之后都可进行官能团的保护和去保护。
可根据本领域技术人员熟知的和如下文所描述的技术来除去保护基。
在J.W.F.McOmie编辑的Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum Press(1973)和T.W.Greene & P.G.M.Wutz编辑的“Protective Group in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley-Interscience(1999)中详细描述了保护基的应用。
本发明的方法具有令人惊奇的优点式I的化合物可在简单的、“一釜法”方法中由式III的化合物获得，不需要随后进行阴离子交换(可能包括中和与溶剂交换)。这提供了另一个好处即可避免在阴离子交换过程中由所需要使用的反应物引入杂质。因此，也避免了这种方法所要求的使用非常纯的材料的需要。
此外，与根据先有技术中所描述的任何方法进行制备相比，本发明的方法具有以更高产率、更短时间、更方便以及更低成本来制备式I的化合物的优点。
通过以下实施例对本发明进行举例说明，但并不对其作出限定。
实施例通用实验方法在下面的一个设备上记录质谱配备有电喷雾器的Waters ZMD一节四极质谱仪(S/N mc350)；Perkin-Elmer SciX API 150ex光谱计；VG Quattro II三节四极质谱仪；VG Platform II一节四极质谱仪；或Micromass Platform LCZ一节四极质谱仪(后三种装置装配有气助动的电喷雾界面(LC-MS))。在Varian300、400和500光谱上进行1H NMR和13C NMR测定，1H NMR的操作频率分别为300、400和500MHz，13C NMR的操作频率分别为75.5、100.6和125.7MHz。
根据对光谱解释的难易程度，可在光谱上表示或不表示出旋转异构体。除非另有说明，否则给出的化学位移以ppm为单位，同时用溶剂作内标。
制备A苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(i)4-[(3-羟丙基)氨基]苄腈向4-氟苄腈(30.29g、247.7mmol、1.0当量)中加入3-氨基-1-丙醇(150mL、148.8g、1981.5mmol、8.0当量)。在氮气和室温(27℃)下搅拌所述混合物直至所有的固体都溶解。将所得溶液加热(油浴)至77℃，并在此温度下保持7小时，随后在室温下搅拌过夜(14小时)。加入水(365mL)，用二氯甲烷(365mL，然后用245mL)萃取所得的混浊溶液。用水洗涤(365mL)合并的有机层。通过蒸馏将产物的DCM溶液干燥除去溶剂(200mL)并且用新鲜的DCM(200mL)代替。除去更多的溶剂(250mL)，使溶剂总体积为365mL。
在一个对上述方法略作修改的方法中，作为选择可在氮气下将4-氟苄腈和3-氨基-1-丙醇的混合物在80℃下加热5小时(代替在室温下、77℃，然后再在室温下搅拌的过程)，其后可冷却并且将水加入其中。
(ii)苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯向上述步骤(i)得到的4-[(3-羟丙基)氨基]苄腈(估计43.65g、247.7mmol、1.0当量)的二氯甲烷溶液(溶液总体积为360mL)中依次一次性加入三乙胺(52mL、37.60g、371.55mmol、1.5当量)和三甲胺盐酸盐(11.89g、123.85mmol、0.5当量)。将黄色溶液冷却至-20℃(使用冷板冷却)，并且用经压力平衡滴液漏斗加入苯磺酰氯溶液(32mL、43.74g、247.7mmol、1.0当量)在二氯甲烷(220mL，氰基醇体积的5倍)中的溶液进行处理。分几次加入所述溶液，这样内温不会超过-14℃。用25分钟完成所述加入。然后在-15至-10℃间搅拌所述混合物35分钟。
加入水(365mL)，并升温至10℃。将所述混合物冷却至0℃，并且剧烈搅拌15分钟。收集有机层(体积570mL)，在大气压下蒸馏除去DCM(450mL，釜温40-42℃，蒸馏头温度38-39℃)。加入乙醇(250mL)，并且在抽真空之前使所述溶液冷至低于30℃。除去更多的溶剂(收集到40mL，压力为5.2kPa(52mbar)，釜与蒸馏头的温度为21-23℃)，所述产物逐渐在溶液中出现。此时停止蒸馏，加入更多乙醇(50mL)。将所述混合物温热(50℃热水浴)至40℃，直至所有的固体溶解为止，通过滴液漏斗缓慢加入水(90mL)。在室温下(20℃)缓慢搅拌所述溶液过夜(15小时)，期间部分产物会结晶析出。将所述混合物冷却至-5℃(冰/甲醇浴)，在此温度下搅拌20分钟，随后过滤收集淡黄色固体。用乙醇/水混合物(42mL乙醇，8mL水)洗涤固体，抽滤干燥30分钟，接着放入真空烘箱(40℃，72小时)中干燥至恒重。得到的粗产物的质量为47.42g(149.9mmol，60％)。
将乙醇(160mL，8体积)加入粗产物(20.00g、63.22mmol、1.0当量)中。在氮气下搅拌所述混合物，并且使用热水浴温热至40℃。当达到该温度后，所有的固体都会溶解，得到透明、黄色的溶液。在10分钟内滴加水(60mL，3体积)，同时保持内温在38-41℃。移开水浴，使所述溶液在40分钟内冷却至25℃，此时开始发生结晶。在10分钟内将所述混合物冷却至-5℃，然后在此温度下再保持10分钟。过滤收集淡黄色固体，抽滤干燥10分钟，然后放入真空烘箱(40℃，15小时)中干燥至恒重。得到题述产物的质量为18.51g(58.51mmol，93％(按粗产物计))。
制备B3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮(i)N，N-双(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺往苯磺酰胺(250g，1当量)中依次加入水(2.5L，10体积)和表氯醇(500 mL，4当量)。将反应物加热至40℃。加入氢氧化钠水溶液(130g，275mL的水溶液)，保持反应温度在40℃至43℃之间。这需要约2小时(为了保持温度在所述范围内，氢氧化钠的添加速率在开始添加时须比结束时慢)。添加完氢氧化钠后，将所述反应液在40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。通过真空蒸馏(约4kPa(40mbar)，内温30℃)以水共沸物的形式将过量的表氯醇除去，直到不再蒸出表氯醇为止。加入二氯甲烷(1L)，快速搅拌混合物15分钟。分离各相(这需要10分钟，如放置过夜同样可得到完全透明的相)。分离各相，并将所述二氯甲烷溶液用于接下来的步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
(ii)5-苄基-3，7-二羟表-1-苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷将IMS(2.5L，10体积)加入由上述步骤(i)得到的二氯甲烷溶液中。蒸馏所述溶液直至内温达到70℃。收集到约1250mL的溶剂。随后加入更多IMS(2.5L，10体积)，接着一次性加入苄胺(120mL，0.7当量)(没有观察到放热)，将所得反应液加热回流6小时(从第二小时的取样点后没有变化)。加入更多的苄胺(15mL)，再加热溶液2小时。将IMS蒸出(约3.25L)，加入甲苯(2.5L)。蒸出更多溶剂(约2.4L)，然后加入更多甲苯(1L)。现在蒸馏头的温度为110℃。在110℃下进一步收集到250mL溶剂。理论上，这将得到产物在大约2.4L甲苯中的溶液(在110℃)。该溶液直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))(数据来自经纯化的物质，包含1∶1的反式-(a)和顺式-二醇(b)的混合物)
(iii)3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷将从先前步骤(ii)得到的甲苯溶液冷却至50℃。加入无水甲磺酸(0.2L)。这将导致温度从50℃升至64℃。10分钟后，加入甲磺酸(1L)，并将反应液加热至110℃保持5小时。然后从反应液中蒸馏出甲苯，收集到1.23L(注意在任何阶段内温都不应超过110℃，否则会降低产率)。然后将反应冷却至50℃，真空除去剩余的甲苯。加热至110℃，在65kPa(650mbar)下将进一步除去0.53L甲苯(如果可在较低的温度和压力下除去甲苯，那么更有利)。然后使所述反应液冷却至30℃，加入去离子水(250mL)。这导致温度从30℃升至45℃。在总时间30分钟内加入更多水(2.15L)，温度降低至低于54℃。将溶液冷却至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在冷却和快速搅拌下，通过加入氢氧化钠水溶液(10M，2L)将反应混合物碱化，注意添加速率应使内温保持低于38℃。这需要80分钟。停止搅拌，并在3分钟内进行相分离。分离各层。将IMS(2L)加入二氯甲烷溶液中并开始蒸馏。蒸馏头温度达到70℃时收集到溶剂(2.44L)。理论上，得到产物在1.56L IMS中的溶液。然后，在缓慢搅拌下使所得溶液冷却至室温过夜。将沉淀的固体产物过滤，并用IMS洗涤(0.5L)以得到浅黄褐色的产物，在50℃、真空下干燥，得到50.8g(8.9％，3步的总产率)产物。将20.0g这种产物溶解在乙腈(100mL)中，回流得到浅黄色溶液。冷却至室温后，过滤收集形成的晶体，用乙腈洗涤(100mL)。在真空和40℃下干燥所述产物1小时，得到17.5g(87％)的副题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)(iv)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐将浓氢溴酸(1.2L，3相对体积)加入固态的3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(400g，见上述步骤(iii))中，并将所得混合液在氮气气氛下加热回流。在95℃下将所述固体溶解在酸中。在加热所述反应液8小时后，HPLC分析显示反应完毕。将内容物冷却至室温。加入甲苯(1.2L，3相对体积)，剧烈搅拌所得混合物15分钟。停止搅拌并分离各相。将甲苯相以及少量界面物质弃去。将酸性相重新放回初始反应釜中，一次性加入氢氧化钠(10M，1.4L，3.5相对体积)。将内温从30℃升至80℃。检查pH确保它大于14。加入甲苯(1.6L，4相对体积)，温度从80℃降至60℃。在剧烈搅拌30分钟后，发生相分层。将水相以及少量界面物质弃去。将甲苯相重新放回初始反应釜中，加入2-丙醇(4L，10相对体积)。将温度调节在40℃至45℃之间。在45分钟内加入浓盐酸(200mL)，保持温度在40℃至45℃之间，形成白色沉淀。搅拌所述混合物30分钟，然后冷却至7℃。过滤收集产物，用2-丙醇(0.8L，2相对体积)洗涤，抽滤干燥，然后在40℃的真空烘箱中进一步干燥。产率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4滴D2O)δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MSm/z＝219[C13H18N2O+H]+.
(v)3，3-二甲基-1-[9-氧杂-7-(苯基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]-2-丁酮往碳酸氢钠(114.2g，4当量)中依次加入水(500mL，5体积)和1-氯频哪酮(45.8mL，1当量)。缓慢加入3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]×2 HCl(100.0g；见上述步骤(iv))在水(300mL，3体积)中的溶液，这样可控制释放出的二氧化碳(20分钟)。在65至70℃下加热所述反应混合液4小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷(400mL，4体积)，搅拌15分钟后，分离出各相。用二氯甲烷(400mL，4体积)洗涤水相，合并有机萃取液。蒸馏所述溶液，并收集溶剂(550mL)。加入乙醇(1L)并且继续蒸馏。进一步收集溶剂(600mL)，加入乙醇(1L)并且继续蒸馏。进一步收集溶剂(500mL)(此时蒸馏头温度为77℃)。将该溶液(理论上包括1150mL乙醇)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J7.6)，7.33(1H，dd，J7.6，7.6)，7.47(2H，d，J7.6).
(vi)3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮将披钯碳(44g，相对于61％的湿催化剂为0.4重量当量，JohnsonMatthey 440L型)加入到先前步骤(v)的乙醇溶液中。将所述混合物在400kPa(4 bar)下氢化。5小时后可认为反应已经完毕。过滤除去催化剂，并用乙醇(200mL)清洗。合并的乙醇滤液可直接使用无需纯化。溶液经分析结果表明为61.8g题述产物的乙醇溶液(理论上为1.35L；测定结果是1.65L)。将一部分产物分离出来并且纯化。对纯化的产物进行分析。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J11.4，2.4)，2.93(2H，d，J10.8)，3.02(2H，d，J13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J14.1)，3.61(2H，br s).
该反应也可使用更低的催化剂与苄基化原料的重量比来进行。这可通过几种不同的方法实现，例如通过使用不同的催化剂(如与上文使用的440L型催化剂的金属吸附量不同的Pd/C，或Rh/C)和/或通过改进反应混合物的质量传递性能(本领域技术人员会理解例如通过实施比上述反应更大规模的氢化来得到提高的质量传递性能)。使用这些技术，可将催化剂与苄基化原料的重量比降低至小于4∶10(例如在4∶10至1∶20之间)。
实施例14-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐向3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮(估计34.97g(经分析证实)，154.5mmol，1.0当量；见上述制备B)的乙醇溶液(总体积为770mL，约为胺体积的20倍)中一次性加入苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(49.05g，154.52mmol，1.0当量；见上文制备A)。在74℃下加入所得的混合物6小时，然后在室温下(20℃)搅拌65小时(过周末；本领域技术人员会理解如没有在室温下延长搅拌，反应也会继续)。除去乙醇(370mL)，加入水(200mL)(这得到2∶1的乙醇∶水混合物，总体积为600mL)。当加入水后，釜温从80℃降低至61℃。将所述溶液再加热至70℃，然后使其自然冷却至室温过夜(19小时)，同时缓慢搅拌。在这个阶段可观察到出现固体物。使所述混合物冷却至0℃，在该温度下搅拌15分钟，然后过滤收集灰白色固体物。用冷的2∶1的乙醇∶水混合物(150mL)洗涤所述固体物，抽滤干燥1.25小时，然后烘干(40℃，20小时)。得到的粗产物的质量为57.91g(103.3mmol，60％)。
发现粗产物的纯度为98.47％(由HPLC分析测定)，将其重结晶(用下面详细描述的方法)，得到纯度为99.75％(回收84％)的题述化合物。重结晶的方法将乙醇(562mL)和水(281mL)加入上文得到的粗产物中(56.2g)。将溶液加热至75℃。所有的材料在55℃都溶解了。保持溶液在75℃下5分钟，随后在1.5小时内将其冷却至5℃。在35℃开始发生沉淀。将冷却的溶液过滤，用乙醇∶水(2∶1，168mL)洗涤收集得到的沉淀物。将固体物在过滤器上抽干，接着真空干燥(40℃)，得到产物(47.1g，84％)。
缩写API＝ 大气压电离(用在MS中)br ＝ 宽峰(用在NMR中)d ＝ 双重峰(用在NMR中)DCM＝ 二氯甲烷DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺
dd＝ 双双重峰(用在NMR中)Et＝ 乙基eq. ＝ 当量h ＝ 小时HCl ＝ 盐酸HPLC ＝ 高效液相色谱IMS ＝ 工业用甲醇变性酒精m ＝ 多重峰(用在NMR中)Me＝ 甲基min. ＝ 分钟m.p. ＝ 熔点MS＝ 质谱Pd/C ＝ 披钯碳q ＝ 四重峰(用在NMR中)rt＝ 室温s ＝ 单峰(用在NMR中)t ＝ 三重峰(用在NMR中)前缀n-，s-，i-，t-和tert-具有它们一般的含义正、仲、异和叔。
权利要求
1.一种制备式I化合物的苯磺酸盐的方法， 其中R1代表H或氰基；A代表(CH2)2-6；B代表(CH2)1-4；并且R2代表C1-6的烷基、苯基(其中后一种基团任选被选自卤基和甲氧基的一个或两个取代基取代)或苯并二噁烷基；所述方法包括使式II化合物与式III化合物的反应 其中R1和A的定义如上， 其中B和R2的定义如上。
2.权利要求1的方法，其中，当R1代表氰基时，它位于-N(H)-A-基团的邻位。
3.权利要求1的方法，其中R1代表H。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中A代表(CH2)2-4。
5.权利要求4的方法，其中A代表正亚丙基。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中B代表(CH2)1-3。
7.权利要求6的方法，其中B代表CH2。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中R2代表苯并二噁烷-6-基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基或C1-4烷基。
9.权利要求8的方法，其中R2代表甲基或叔丁基。
10.权利要求1的方法，其中R1代表H，A代表正亚丙基，B代表CH2并且R2代表叔丁基。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述反应在溶剂体系中实施。
12.权利要求11的方法，其中所述溶剂为乙醇。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中所述反应在10至100℃间的温度下实施。
14.权利要求13的方法，其中所述溶剂为乙醇，并且所述反应在70至80℃间的温度下实施。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中式II化合物与式III化合物的化学计量比率在3∶2至2∶3的范围内。
16.权利要求15的方法，其中所述化学计量比率在5∶4至4∶5的范围内。
17.权利要求16的方法，其中所述化学计量比率为1∶1。
18.权利要求1至17中任一项的方法，其中随后将所述式I的化合物从溶液中沉淀出来。
19.权利要求18的方法，其中所述沉淀通过往所述反应混合液中加入水来促进发生。
全文摘要
本发明提供了一种制备式(I)化合物的苯磺酸盐的方法，该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，其中在说明书中给出了R
文档编号A61P9/06GK1514836SQ02811494
公开日2004年7月21日 申请日期2002年4月12日 优先权日2001年4月12日
发明者L·奇马, D·克拉丁贝尔, ”炊, L 奇马 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司