专利名称：用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物的制作方法
用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2003/015470，国际申请日为2003年5月 16日，进入中国国家阶段的申请号为03816899. 5，名称为“使用免疫调节性化合物用于治疗和控制癌症和其它疾病的方法及组合物”的发明专利申请的分案申请。本申请要求享受分别于2002年5月17日提交的美国临时申请60/380，842和2002 年11月6日提交的美国临时申请60/4M，600的权利，这些申请的整体在此文中引入作为参考。
1.发明领域本发明涉及通过单独、或与其它治疗剂联合给予一种或多种免疫调节性化合物以治疗、预防和/或控制特定的癌症、以及其它疾病包括，但不限于那些与不希望的血管生成相关的或以其为特征的疾病的方法。特别的，本发明包括药物和其它疗法(例如放射以治疗这些特定的癌症，应包括那些对常规疗法有抗性的癌症)的特定联合、或“鸡尾酒疗法” 的应用。本发明还涉及药物组合物和给药方案。2.
背景技术：
2. 1癌症和其它疾病的病理学癌症疾病的基本特征是来源于给定正常组织的异常细胞在数量上发生增长、邻近组织被这些异常细胞侵入、恶性细胞的淋巴性或血生性扩散到局部淋巴结和远处位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示，癌症是一种多级进程的疾病，其一开始是在某些形成瘤的条件下发生微小的肿瘤前变化。肿瘤性损伤可以无性系地演化，也可以在其侵入、 生长、转移和异种性的能力上发展增强，尤其是在肿瘤细胞脱离了宿主免疫监督的情况下。 Roitt, I. , Brostoff, J 禾口 Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (3rd ed. , Mosby, St. Louis, Mo. ，1993)。在医学文献中详细记载了大量的各种癌症。癌症的例子可包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。由于总体上人口老化、新癌症产生的增加以及易患病人口(例如，感染了 AIDS和过度暴露于阳光下的人群)的增加，导致癌症的发病率持续攀升。 因此，对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在着巨大的需求。许多类型的癌症与新生血管形成，一种称之为血管生成的过程有关。某些涉及到肿瘤-诱导的血管生成的机理已经被阐明。这些机理最直接的原因是具有血管原性质的细胞因子由肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性的成纤细胞生长因子(a、 b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、以及TNF-α。另外的，肿瘤细胞还可通过产生蛋白酶然后接着储存着某些细胞因子(例如，b-FGF)的细胞外基质破裂而释放出血管生成性肽。血管生成也可通过补充炎症细胞(特别是巨噬细胞)然后它们释放出血管原细胞因子(例如，TNF-α、bFGF)的过程而直接诱导。各种其它疾病和障碍也与人们所不希望的血管生成有关、或者以之为特征。例如， 血管生成加强或不规则涉及到许多疾病和病况，这些疾病包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎性疾病、变应性疾病、以及自身免疫性疾病。这些疾病的例子和病况包括，但不限于糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶状体后纤维组织增生；以及增殖性玻璃体视网膜病变。相应的，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α )生成的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病况。2. 2治疗癌症的方法现行癌症疗法可涉及到手术、化疗、激素疗法和/或放射治疗以消灭患者中的癌细胞(参见，例如，Stockdale，1998，Medicine，vol. 3，Rubenstein 和 Federman，eds.，第 12 章，第IV节)。最近，癌症疗法也涉及了生物学疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者而言都具有显著的缺点。对手术而言，例如，由于患者的健康状况，手术可能无法施行，或者可能对患者来说是不可接受的。此外，手术可能不能完全除去肿瘤组织。放射疗法只有在肿瘤组织比正常组织具有更高的放射敏感性时才是有效的。放射疗法也经常有可能引起严重的副作用。激素疗法几乎不以单一试剂的形式给予。尽管激素疗法是有效的，但是它通常用在其它治疗已经除去了大多数癌细胞以后，用于预防或延缓癌症的复发。生物学疗法和免疫疗法在数量上受限制，并且可能会引起副作用，诸如皮疹或肿胀、流感-样症状，包括发烧、 寒战和疲劳、消化道问题或变应性反应。就化疗而言，有很多化疗试剂可用于治疗癌症。大部分的癌症化疗是通过抑制脱氧核糖核苷三磷酸酯前体的生物合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂而直接或间接抑制 DNA 合成来起作用的。GiIman 等，Goodman 和 Gilman' s :The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。尽管有大量的化疗试剂存在，化疗还是具有很多缺点。StockdaleJedicine，第3 卷，Rubenstein and Federman, eds.，第12章，第10节，1998。几乎所有的化疗试剂都是有毒的，并且化疗可导致显著的且通常是危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使给予化疗试剂的联合体，很多肿瘤细胞对于化疗试剂都具有耐药性，或者能产生耐药性。事实上，对于治疗方案中特定化疗试剂具有耐药性的细胞通常被证明对于其它药物也是具有耐药性的，即便这些试剂和特定疗法中使用的药物是通过不同机理起作用的。这种现象被称为多效药物或多药耐药性。由于耐药性的存在，很多癌症被证实对与标准化疗治疗方案具有抵抗力。其它与不希望的血管生成相关、或以之为特征的疾病也同样难以治疗。然而，某些化合物诸如鱼精蛋白、肝磷脂和留族化合物被提议可用于治疗某些特定的疾病。Taylor等， Nature 297 :307(1982) ；Folkman 等，Science 221:719(1983)；以及美国专利 5，001，116 和4，994，443。沙利度胺及其某些衍生物被提议可用于治疗这些疾病和病况。授予 D' Amato 的美国专利 5，593，990,5, 629，327,5, 712，291,6, 071，948 和 6，114，355。现在，人们对在减少或避免常规疗法的毒性和/或副作用的同时能安全和有效的治疗、预防和控制癌症和其它疾病和病况，尤其是用于对标准疗法诸如手术、放射疗法、化疗和激素疗法具有抵抗力的疾病和病况的方法具有很强烈的需求。2. 3IMIDsa人们开展了很多以提供可安全和有效用于治疗与TNF-α异常增生相关的疾病的化合物为目的的试验。参见，例如，Marriott，J. B.，等，Expert Opin. Biol.Ther. 1 (4) :1-8(2001) ；G. W. Muller,等，Journal of Medicinal Chemistry 39(17) 3238-3240(1996)；和 G. W. Muller，等，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 8 2669-2674(1998)。某些研究聚焦在根据有效抑制LPS刺激的PBMC产生TNF-α的能力而选择的一组化合物上。L. G. Corral，等，Ann. Rheum. Dis. 58 (Suppl 1) 1107-1113(1999)。这些被称作IMiDs (Celgene公司)的化合物或免疫调节性药物，不仅显示了对TNF-α有效的抑制能力，还显示了对LPS诱导的单核细胞ILlii和IL12的生产的显著的抑制能力。免疫调节性化合物还可抑制LPS诱导的IL6，虽然是部分地。同样，这些化合物是LPS诱导的 IL10.的有效的激动剂。特定的IMiDs的例子包括，但不限于，记载于授权给G.W.Muller， 等的美国专利号6，281，230和6，316，471中的取代的2-(2，6-二氧代哌唆_3_基)酞酰亚胺类化合物和取代的2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚类化合物。3.发明概述本发明包括治疗和预防某些类型癌症，包括原发性和转移性癌症、以及对常规化疗具有抵抗性或耐药性的癌症的方法。该方法包括向有此治疗或预防需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节性化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制某些癌症的方法(例如，预防或推迟癌症的复发，或者延长缓解期的时间)，该方法包括向有此控制需求的患者给予预防有效量的本发明免疫调节性化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在本发明特定的方法中，免疫调节性化合物与常用于治疗、防止或控制癌症的常规疗法相结合而给药。这些常规疗法的例子包括，但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。本发明还包括癌症以外的、与不希望的血管生成相关的、或以之为特征的疾病和病症的治疗、控制或预防方法，该方法包括向有此治疗、控制或预防需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节性化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在本发明的其它方法中，免疫调节性化合物与用于治疗、预防或控制与不希望的血管生成相关的或以之为特征的疾病或病症的常规疗法相结合给药。这些常规疗法的例子包括，但不限于，手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。本发明包括含有免疫调节性化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及第二种、或附加的活性试剂的药物组合物、单个单位剂型、给药方案和试剂盒。第二活性成分包括药物的特定联合或“鸡尾酒”。
4.


图1显示了在体外试验中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)_哌啶-2，6-二酮(Revimid )和沙利度胺在抑制多发性骨髓瘤(MM)细胞系增殖效果上的比较。测定不同MM细胞系(MM. 1 S、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)对[3H]-胸腺嘧啶核苷的摄取，以此作为衡量细胞增殖的指标。5.发明详述本发明第一个具体实施方案包括了治疗、控制或预防癌症的方法，该方法包括向有此治疗或预防需要的患者给予治疗或预防有效量的本发明免疫调节性化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在此实施方案中包含的特定的方法中，免疫调节性化合物与其它药物(“第二活性试剂”)或治疗、控制或预防癌症的方法相联合而给药。第二活性试剂包括小分子和大分子 (例如，蛋白质和抗体)，此文中将给出它们的示例，以及干细胞。可用于与免疫调节性化合物的给药相结合的方法或疗法包括，但不限于，手术、血液输注、免疫疗法、生物学疗法、放疗以及其它非-药物基础的现今用于治疗、预防或控制癌症的疗法。本发明另一个实施方案包括了治疗、控制或预防癌症以外的并以不希望的血管生成为特征的疾病和病症的方法。这些方法包括给予治疗或预防有效量的免疫调节性化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。与不希望的血管生成相关、或以之为特征的疾病和病症包括，但不限于，炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、变应性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、和潮红(角新生血管形成)。在此实施方案中所包括的特定方法中，免疫调节性化合物与第二活性试剂或治疗、控制或预防疾病或病况的方法相联合给予。第二活性试剂包括小分子和大分子(例如，蛋白质和抗体)，此文中将给出它们的示例以及干细胞。与免疫调节性化合物的给药相联合的方法或疗法包括，但不限于手术、血液输注、免疫疗法、生物学疗法、放疗以及其它的非-药物基础的当前用于治疗、预防或控制与不希望的血管生成或以之为特征的疾病和病况的疗法。本发明还包括可用于此文所公开的方法中的药物组合物(例如，单个单位剂型)。 特定的药物组合物包括本发明的免疫调节性化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、 立体异构体、包合物或前药，以及第二活性剂。5. 1免疫调节性化合物本发明中所使用的化合物包括消旋的、立体异构富含的或立体异构纯的免疫调节性化合物、及其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。本发明中优选使用的化合物是分子量低于约l，000g/mol的有机小分子，并且不是蛋白质、肽、寡核苷酸、 低聚糖或其它大分子。如此文中所使用的，如果没有另外指出，术语“免疫调节性化合物，，和 “IMiDs ” (Celgene公司)包括能显著抑制TNF-α ,LPS诱导的单核细胞ILl β和IL12，并能部分的抑制IL6的产生的有机小分子。特定的免疫调节性化合物将在下文中进行讨论。TNF-α是巨噬细胞和单核细胞在急性炎症期间产生的炎性细胞因子。TNF-α负责发生在细胞内的大量信号反应。TNF-α在癌症中可能具有病理学作用。在不被理论所束缚的情况下，本发明免疫调节性化合物所展现的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明免疫调节性化合物能增强TNF- α mRNA的降解。进而，在不被理论所束缚的情况下，本发明中所使用的免疫调节性化合物也可能是T细胞的有效辅助刺激因子，并能以剂量依赖的方式显著的增加细胞增殖。本发明免疫调节性化合物对CD8+T细胞亚群而言，比对CD4+T细胞亚群具有更高的辅助刺激功能。此外，化合物优选的具有抗炎性质，并能有效地辅助-刺激T细胞。本发明免疫调节性化合物的特定的例子包括，但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，诸如那些公开于美国专利US 5，929，117中的化合物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)异二氢吲哚和1，3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚，诸如公开于美国专利号5，874，448中的化合物；记载于美国专利号5，798，368的四取代的2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚；1-氧代和1，3- 二氧代-2- (2， 6- 二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚(例如，沙利度胺和EM-12的4-甲基衍生物)，其包括， 但不限于公开于美国专利号5，635，517中的化合物；以及公开于美国专利号5，698，579和 5，877，200中的一类非-多肽环状酰胺；沙利度胺的类似物和衍生物，包括沙利度胺的水解产物、代谢物、衍生物和前体，诸如那些公开于授权给D' Amato的美国专利5，593，990、 5，629，327和6，071，948中的化合物；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2- ，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺类化合物和取代的2- ，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚类化合物，诸如公开于美国专利号 6，281，230和6，316，471中的化合物；异吲哚_酰亚胺化合物，诸如那些于2001年10月5 日提交的美国申请专利09/972，487、于2001年12月21日提交的美国专利申请10/032，286 以及国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中的化合物。每一专利或专利申请的整体作为参考引入此文。本发明免疫调节性化合物不包括沙利度胺。
其它特定的本发明免疫调节性化合物包括，但不限于在苯环上取代了氨基的 1-氧代-和1，3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚，如美国专利5，635，517 中所记载的，其在此处引入作为参考。这些化合物具有结构式I:其中，X禾Π Y中有一个为C = 0，另一个为C = 0或CH2, R2是氢或低级烷基，特别是甲基。特定的免疫调节性化合物包括，但不限于1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_4_氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_5_氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_6_氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_7_氨基异二氢吲哚；1，3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代哌啶_3_基)_4_氨基异二氢吲哚；以及1,3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代哌啶_3_基)_5_氨基异二氢吲哚。其它特定的本发明免疫调节性化合物属于取代的2- ，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺类化合物和取代的2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚类化合物，诸如那些公开于美国专利号6，281，230 ；6, 316，471 ；6, 335，349和6，476，052以及国际专利申请号 PCT/US97/13375(国际公开号W098/03502)中的化合物，每一文献在此引入作为参考。此类
中的代表性化合物为具有以下同式的化合物
权利要求
1.化合物4-(氨基)-2-O，6-二氧代(3-(哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体在制备治疗个体多发性骨髓瘤的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述多发性骨髓瘤是新近诊断的多发性骨髓瘤、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、化疗响应性多发性骨髓瘤、顽固性骨髓瘤、复发性骨髓瘤、或复发性顽固性Dime-Salmon III期多发性骨髓瘤。
3.权利要求1所述的用途，其中所述药物与治疗有效量的第二活性试剂联合施用。
4.权利要求3所述的用途，其中所述第二活性试剂是阿霉素、长春新碱、美法仑、强的松、bortezomib、环磷酰胺、地塞米松、胞苷、他莫昔芬、或它们的组合。
5.权利要求1所述的用途，其中所述多发性骨髓瘤是顽固性或复发性骨髓瘤。
6.权利要求3所述的用途，其中所述第二活性试剂是地塞米松。
7.权利要求1所述的用途，其中所述药物与干细胞移植联合施用。
8.权利要求1所述的用途，其中所述药物包含约0.10-150mg所述化合物。
9.权利要求8所述的用途，其中所述药物包含约aiig所述化合物。
10.权利要求8所述的用途，其中所述药物包含约0.5-4mg所述化合物。
11.权利要求10所述的用途，其中所述药物包含约所述化合物。
12.权利要求10所述的用途，其中所述药物包含约0.5-2mg所述化合物。
13.权利要求10所述的用途，其中所述药物包含约0.5,1. 5、2、或^ig所述化合物。
14.权利要求1所述的用途，其中所述药物被制备成口服施用的剂型。
15.权利要求14所述的用途，其中所述剂型是片剂、囊片、或胶囊。
16.权利要求1-15任一项所述的用途，其中所述药物被循环施用。
17.权利要求16所述的用途，其中一个循环包括4-6周。
18.权利要求17所述的用途，其中一个循环包括施用所述药物21天，接着中断7天。
19.权利要求17所述的用途，其中在一个观天的循环中，从第1天至第观天，所述化合物以约2mg每天的量施用。
20.权利要求18所述的用途，其中在一个28天的循环中，所述化合物以约0.5-2mg每天的量施用21天，接着中断7天。
21.权利要求17所述的用途，其中在一个观天的循环中，所述化合物以约0.5-4mg每天的量施用21天，接着中断7天；并且，在第1、8、15和22天，以约40mg每天的量施用地塞米松。
22.权利要求17所述的用途，其中在一个观天的循环中，所述化合物以约2mg每天的量施用21天，接着中断7天；并且，每观天，在第1、8、15和22天以约40mg每天的量施用地塞米松。
23.权利要求17所述的用途，其中在一个28天的循环中，从第1天至第28天，所述化合物以约0. 5-4mg每天的量施用，并且每观天，在第1、8、15和22天以约40mg每天的量施用地塞米松。
24.权利要求17所述的用途，其中在一个观天的循环中，从第1天至第观天，所述化合物以约2mg每天的量施用，并且每观天，在第1、8、15和22天以约40mg每天的量施用地塞米松。
25.权利要求17所述的用途，其中在一个观天的循环中，从第1天至第观天，所述化合物以约0. 5-4mg每天的量施用，并且地塞米松以约40mg每周的量施用。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防和/或控制癌症以及与不希望的血管生成相关的、或以之为特征的疾病和病症的方法。特定的方法包括将免疫调节性化合物单独或与第二活性成分相联合给予。本发明进一步的涉及减轻或避免与化疗、放疗、激素疗法、生物学疗法或免疫疗法相关的副作用的方法，该方法包括给予免疫调节性化合物。本发明通式也公开了适用于本发明方法的药物组合物、单个单位剂型以及试剂盒。
文档编号A61K45/00GK102429908SQ201110257178
公开日2012年5月2日 申请日期2003年5月16日 优先权日2002年5月17日
发明者J·B·泽尔迪斯 申请人:细胞基因公司