专利名称：用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗目的的特定已知治疗化合物的组合。在根据本发明的组合中使用的物质是来自磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂类别的已知活性剂与来自HMG-CoA还原酶抑制剂类别的活性剂。
背景技术：
他汀类药物被广泛地用作降胆固醇治疗剂。它们通过3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制来降低胆固醇水平，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是调节胆固醇合成的关键酶。他汀类药物的降低胆固醇作用也是由于细胞内胆固醇消耗和低密度脂蛋白(LDL)受体增强的表达所导致的细胞对胆固醇吸收的增加。但是，他汀类药物除了其降脂作用之外还具有其它的性质。这些非降脂性质涉及对包括胆固醇前体甲羟戊酸的类异戊二烯途径的抑制，胆固醇前体甲羟戊酸是对多种蛋白质产生异戍烯化作用导致功能变化所需的前体[Drugs of Today ；2004 ；40 975-990]。举例而言，辛伐他汀通过人内皮细胞和巨噬细胞内的栊牛儿基栊牛儿基类异戊二烯途径调节趋化因子和趋化因子受体的表达[Veillard NR等人，辛伐他汀通过人内皮细胞和巨噬细胞内的栊牛儿基栊牛儿基类异戊二烯途径调节趋化因子和趋化因子受体的表达(Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression bygeranylgeranyI isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages)；Atherosclerosis ;2005 年 11 月 28 日；Epub ahead of print]。他汀类药物也具有导致炎症下调的抗氧化剂的潜在作用[Drugs of Today ；2004 ； 40:975-990]。近来的研究数据表明他汀类药物抑制由干扰素-Y (IFN-Y)对主要组织相容性(MHC)类别II表达的诱导，导致MHC II-介导的T细胞活化的抑制。而且，他汀类药物抑制单核细胞上特定表面细胞受体、粘附分子的表达以及整合素依赖的白细胞粘附[Timely Top Med Cardiovasc Dis ；2005 ；9 :E3]。在体外试验中，他汀类药物通过降低人血管平滑肌细胞(VSMC)中IL_6、IL_8和MCP-I合成而具有对炎症的额外作用[Cardiovas Res ；2003 ；59 :755-66]。辛伐他汀抑制生长因子表达并调节肺成纤维细胞中的致纤维性标记[Am J Respir Cell Mol Biol. 2005 ；32:290-300]。而且，他汀类药物增加氧化氮的生物利用度。西立伐他汀增加eNOS表达，一种人内皮细胞中的NO释放[J Physiol Pharmacol. 2002 ;53 :585-95]。在体内试验中，在如哮喘和COPD的炎症呼吸道疾病的许多模型中，他汀类药物发挥抗炎症作用。在小鼠中变应原激发后，辛伐他汀展示出抑制肺炎症细胞积聚和IL-4和IL-5到肺泡腔内的释放[JImmunol. 2004 ；172 :2903-8]。辛伐他汀抑制在大鼠肺中抽烟诱导的肺气肿和肺动脉高压[Am J Respir Crit Care Med. 2005 ; 172 :987-93]。总体上他汀类药物具有对炎症的抑制性质和对免疫系统的调节。在国际专利申请W000/48626 (华盛顿大学(University of Washington))中，描述了 HMG-CoA还原酶抑制剂的气溶胶组合物，其用于抑制与肺病(诸如哮喘、间质性肺炎、肺气肿、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)以及囊性纤维化)相关联的炎症。在EP1275388 (Takeda)中，描述了若干种他汀类药物适用于治疗TNF a关联的疾病，诸如炎症疾病，包括哮喘和COPD。在US20050119330中，描述了使用HMG-CoA还原酶抑制剂来治疗肺增殖性血管障碍，诸如，肺动脉高压和肺纤维化。迫切需要改进对如哮喘和COPD的炎症性肺病疾病的治疗。这些炎症疾病的特征在于多因子病理。涉及多种炎症介质以及各种细胞类型。因此，在对于(例如)哮喘和CCffD治疗的医疗实践中，单个介质或细胞类型的靶向不能得到令 人满意的结果。对于哮喘和C0PD，目前使用组合疗法，但在许多情形中，仅取得了有限的成功，尤其是在COPD的治疗中。环核苷酸磷酸二酯酶(I3DE)抑制剂，特别是4型抑制剂(PDE4)，适用于治疗多种变应性和炎症疾病，例如呼吸道疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性疾病。HMG-CoA还原酶抑制剂，以不同于TOE4抑制剂的途径，也适用于治疗炎症疾病。有望提供可利用TOE4抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的不同治疗途径的组合和治疗方法来更有效地治疗炎症疾病，特别是治疗哮喘和COPD。

发明内容
现发现PDE4抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合使用增强任一种组分单独的抗炎症作用。因此，根据本发明的第一方面，提供一种药用组合物，其包含一种药用制剂，该药用制剂包括一定量的roE4抑制剂或其药学上可接受的盐，一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中第一量和第二量一起构成(comprise)用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，以及至少一种药学上可接受的辅料。提供上述药用组合物用于TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的给药且因此被提供为单制剂。或者，PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐可被提供为单独制剂，其中，这些制剂中的至少一个制剂包含TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐且至少一个制剂包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。因此，还提供包含下列组分的组合产品(A) —定量的TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐；(B) 一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中该第一量和第二量一起构成用于炎症肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，且其中组分(A)和(B)中的每一个与至少一种药学上可接受的辅料混合在一起配制。一种包含下列组分的药盒(A)药用制剂，其包括一定量的TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；(B)药用制剂，包括一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；其中第一量和第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的
有效量。根据本发明的组合可用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗，炎症性肺部疾病为诸如哮喘、COPD、硬化症、肺泡炎、结节病、特发性肺纤维化以及肺动脉高压。因此，本发明的另外的方面为PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用作药剂。
PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗。如在前面的段落中所描述的药用组合物、组合产品或药盒用作药剂。如在前面的段落中所描述的药用组合物、组合产品或药盒用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗。PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的药剂，特别是用于制造根据本发明的药用组合物的用途。本发明的另一方面是TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的可序贯或单独合并给药的药剂，特别是根据本发明的组合产品或药盒的用途。本发明的又一方面是对炎症性肺部疾病进行预防性或治愈性治疗的方法，其包括向有需要的患者给予一种包含药用制剂的药用组合物，该药用制剂包括一定量的TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐，一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中第一量和第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，以及至少一种药学上可接受的辅料。本发明的再一方面是用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的方法，其包括向有需要的患者给予包含以下组分的组合产品(A) 一定量的TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐；(B) 一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中该第一量和第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量；其中该组分(A)和组分(B)中的每一个组分与至少一种药学上可接受的辅料混合在一起配制；且其中组分(A)和组分(B)被同时给药、序贯给药或单独给药。根据本发明的药用组合物可通过混合第一活性剂与第二活性剂来制备。在上述混合过程中，第一活性剂和第二活性剂可a)在第一步骤中如此混合，之后与至少一种药学上可接受的辅料一起加工，且最后，例如，被压制为片剂或囊片，或者b)在第一步骤，与至少一种药学上可接受的辅料单独地加工以得到各含有两种活性剂中的仅一种活性剂的颗粒或丸粒；丸粒或颗粒可以适当比例混合，被压制(任选地与附加的药学上可接受的辅料一起)以得到(例如)片剂或囊片，或者可以疏松的形式填充
于胶囊中。因此，在本发明的再一方面，提供一种制备药用组合物的方法，该方法包含混合第一活性剂与第二活性剂，该第一活性剂是TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐，该第二活性剂是HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的同时给药可优选地通过向需要炎症性肺部疾病治疗的患者给予一种剂型(诸如单胶囊、片剂或注射)的根据本发明的药用组合物而达成。 组合产品以及药盒的组分(A)和⑶可在炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗过程中序贯或单独给药。PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受盐的序贯或单独给药可优选地通过向需要炎症性肺部疾病治疗的患者给予(多种)单独剂型(诸如以单独的胶囊、片剂或注射剂)的根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)而达成。根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)也可同时给药，例如通过同时吞咽含有两种活性剂的两种片剂或通过使用在单独容器中含有两种活性剂但一起递送两种活性剂的吸入器系统而达成。在替代方案中，组分(A)和组分(B)中的一种组分可被配制为片剂或胶囊而另一种组分可被配制成(例如)通过注射或吸入给药。序贯给药涵盖根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)给药之间的较短时期(例如，在吞咽一个片剂之后吞咽另一个片剂所需要的时间)。单独给药涵盖根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)的给药之间的相对较短时期和相对较长时期。但是，出于本发明的目的，这种组分中的至少一种组分在另一组分对被治疗的患者仍然起作用的时候给予。在本发明的优选实施方案中，对被治疗的患者所起的作用是协同作用。PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐和HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以根据本发明的药用组合物、组合产品或药盒的形式组合给药，导致对炎症性肺部疾病的有效的预防性或治愈性治疗，且在优选实施方案中，优于任一活性化合物单独使用。而且，在特别优选实施方案中，PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐对于治疗炎症性肺部疾病展示出协同疗效。如本文所用的术语“协同”是指TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以根据本发明的药用组合物、组合产品或药盒的形式的组合，对炎症性肺部疾病预防性或治愈性治疗的疗效比它们个别作用之和所预期的疗效更强。本发明的实施方案的协同作用涵盖对炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的额外的出乎意料的优点。这样的额外的优点包括，但不限于，降低该组合的活性化合物中的一或多种化合物的需要剂量，减小该组合物的活性化合物中的一或多种化合物的副作用，或者致使活性化合物中的一或多种化合物对需要炎症性肺部疾病治疗的患者更耐受。PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合给药也可适用于降低所需单独剂量的数目，从而潜在地改善需要炎症性肺部疾病治疗的患者的依从性。可根据作为coro标志的肺功能的快速衰退来观察根据本发明的组合的治疗作用，也可根据同样作为coro特征的全身性炎症来观察作用。根据本发明的该组合的长期作用是肺功能的保留和推定更少的共病率(基于对全身性炎症的作用)。如本文所用的“活性化合物”是指适用于对疾病进行预防性或治愈性治疗的化合物。如本文所用的术语“有效量”是指用于治疗炎 症性肺部疾病的治疗上的有效量。在组合疗法的情况下，术语“有效量”是指组合的各成员的量之和，其对于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗而言是治疗上有效的。术语“患者”包括人和其它哺乳动物。在本发明的优选实施方案中，术语“患者”代表人。如本文所用的术语“TOE4抑制剂”是指能够优于磷酸二酯酶的其它同工酶减弱磷酸二酯酶的roE4同工酶的生理作用的活性化合物。可适用于根据本发明的药用组合物、组合产品和药盒中的TOE4抑制剂的非限制性实例在表I中列出。在本发明的一个实施方案中，PDE4抑制剂选自罗氟司特(CAS-No. 162401-32-3)、罗氟司特氮氧化物(CAS-No. 292135-78-5)、西洛司特(CAS-No. 153259-65-5)、AWD-12-281 (CAS-No. 257892-33-4)、妥非司特(CAS-No. 185954-27-2)、替托司特(CAS-No.145739-56-6)、利米司特(CAS-No.329306-27-6)、L-869298(CAS-No. 362718-73-8)、奥格司特(0GLEMILAST)(CAS-No. 778576-62-8)、
2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-IH-酞嗪-2-基]-哌啶-I-基}-乙酰胺(在下文中被称作化合物A ；CAS-No. 449760-58-1)以及这些化合物的药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，TOE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特的药学上可接受的盐、罗氟司特氮氧化物以及罗氟司特氮氧化物的药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是罗氟司特。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是罗氟司特氮氧化物。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是西洛司特或其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，西洛司特的优选的药学上可接受的盐是西洛司特的锂盐、钠盐、乙二胺盐和氨基丁三醇盐。西洛司特的特别优选的药学上可接受的盐是的西洛司特的钠盐。西洛司特的另一特别优选的药学上可接受的盐是西洛司特的锂盐。作为西洛司特的水合物的实例，可提到西洛司特锂盐的一水合物。在本发明的另一实施方案中，TOE4抑制剂是AWD-12-281或其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，AffD-12-281的优选的药学上可接受的盐是AffD-12-281 的钠盐。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是妥非司特或其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是替托司特或其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是利米司特或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是L-869298或其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是奥格司特或其药学上可接受的盐在本发明的另一实施方案中，奥格司特的优选的药学上可接受的盐是奥格司特的单钠盐和二钠盐。在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是是化合物A或其药学上可接受的盐。表I
权利要求
1.一种包含药用制剂的药用组合物，所述药用制剂包括一定量的roE4抑制剂或其药学上可接受的盐、一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的辅料，其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量。
2.一种组合产品，其包含以下组分(A) —定量的TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐；(B) 一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，且其中组分(A)和(B)中的每一个组分与至少一种药学上可接受的辅料混合在一起配制。
3.一种药盒，其包含以下组分(A)药用制剂，其包括一定量的TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；(B)药用制剂，其包括一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述TOE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奥格司特、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-I-氧代_4a，5，8，8a-四氢-IH-酞嗪-2-基]-哌啶-I-基}-乙酰胺以及这些化合物的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述PDE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特的药学上可接受的盐，罗氟司特氮氧化物以及罗氟司特氮氧化物的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1、2、3或5中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述TOE4抑制剂是罗氟司特。
7.根据权利要求1、2、3或5中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述PDE4抑制剂是罗氟司特氮氧化物。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、格仑伐地汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
9.根据权利要求I至7中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求5、6或7所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求5、6或7所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀半钙倍半水合物。
12.根据权利要求5、6或7所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求I至12中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述炎症性肺部疾病选自哮喘、C0PD、硬化症、肺泡炎、结节病、特发性肺纤维化以及肺动脉高压。
14.根据权利要求I至12中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述炎症性肺部疾病是COPD。
15.PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的药剂，特别是根据本发明的药用组合物的用途。
16.PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的可序贯或单独合并给药的药剂，特别是根据本发明的组合产品或药盒的用途。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述TOE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奥格司特、2- {4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-I-氧代-4a, 5，8，8a-四氢-IH-酞 嗪-2-基]-哌啶-I-基}_乙酰胺以及这些化合物的药学上可接受的盐。
18.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述TOE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特的药学上可接受的盐、罗氟司特氮氧化物以及罗氟司特氮氧化物的药学上可接受的盐。
19.根据权利要求15、16或18所述的用途，其中所述TOE4抑制剂是罗氟司特。
20.根据权利要求15、16或18所述的用途，其中所述TOE4抑制剂是罗氟司特氮氧化物。
21.根据权利要求15- 20中任一项所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、格仑伐地汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求15- 20中任一项所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
23.根据权利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀半钙倍半水合物。
25.根据权利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求15- 25中任一项所述的用途，其中所述炎症性肺部疾病选自哮喘、C0PD、硬化症、肺泡炎、结节病、特发性肺纤维化以及肺动脉高压。
27.根据权利要求15- 25中任一项所述的用途，其中所述炎症性肺部疾病是C0PD。
28.用于制备根据权利要求I和4一 14中任一项所述的药用组合物的方法，其包括混合TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的PDE4抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合使用。
文档编号A61P29/00GK102764440SQ20121024951
公开日2012年11月7日 申请日期2007年7月3日 优先权日2006年7月5日
发明者A.沃尔森, C.布劳恩, D.马克斯, S.-L.沃林 申请人:奈科明有限责任公司