专利名称：色胺酮类化合物的制备方法及其在制备ido抑制剂中的新用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及色胺酮类化合物的制备方法及其在制备IDO 抑制剂中的新用途。
背景技术：
卩引哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, ID0)是一种细胞内含有亚铁血红素的酶，是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶(MacKenzie,C. R. et. al. Current Drug Metabolism, 2007,8 :237-244.) ο自二十世纪九十年代起，吲哚胺2，3-双加氧化酶(indoleamine 2， 3-dioxygenase, ID0)及其催化色氨酸代谢的犬尿氨酸途径(Kynurenine pathway, KP)在各种疾病过程中所起的重要作用日益引起人们的关注。IDO与很多生理病理过程有关。对怀孕小鼠模型的研究发现母胎界面的合胞体滋养层细胞和抗原提呈细胞可以合成ID0，并且IDO表达的动态变化与胚胎形成一致，如果特异性阻断IDO的作用，则可导致小鼠流产，表明IDO可以使胎儿免于母体的排斥，维持母胎界面免疫偏离的形成(David, H. M. ；et al. , Science, 1998, 281 :5380.)。说明 IDO 与机体免疫系统的免疫耐受有关，是一种免疫调节酶。IDO与肿瘤细胞逃避机体免疫系统对其监视和杀伤的免疫逃逸现象有关。Uyttenhove等发现多种人实体肿瘤细胞(宫颈癌、胃癌、结肠癌、黑素瘤和胰腺癌等)高表达IDO抗原，使局部T细胞增殖受抑，从而介导肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击(Uyttenhov, C，et al. Nat Med, 2003,9 :1269-1274.)。IDO 参与调节 T 细胞的反应。T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，当色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在 G1期，IDO通过降解色氨酸可切断T细胞的活化。基于这种机制，IDO保护胎儿免受母体排斥，也介导了肿瘤免疫逃逸。色氨酸代谢的犬尿氨酸途径异常，通常伴随着IDO活性的提高和喹啉酸水平的上调，与神经系统炎症和神经退行性紊乱密切相关(Heyes, M. P.，et al.，Brain, 1992, 115:1249-1273)。直接和间接的证据都表明IDO和犬尿氨酸途径在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用(Guillemin, G. J. et al. Redox Rep 2002，7，199-20 ;Stone，T. W.， et al. , J. Alzheimers Dis. 2001, 3 :355-66)。阿尔茨海默病患者血液中的色氨酸浓度与其认知缺陷的程度成负相关(Widner B, et al. , Adv Exp Med Biol 1999,467 133-8), 血清中犬尿氨酸浓度高于正常人，而且升高的程度与认知缺陷的水平密切相关(Baran H， et al.，J. Neural Transm 1999，106 :165-81 ；Widner B，et al.，JNeural Transm 2000， 107 :343-53)。阿尔茨海默病患者大脑中IDO含量比正常人丰富ID0和喹啉酸在阿尔茨海默病患者海马体皮质层的小胶质细胞、星形细胞及神经元细胞中均有表达，在老年斑周围的小胶质细胞、星形细胞中含量最高(Guillemin, G. J. et al. , Neuropathology and AppliedNeurobiology 2005，31 :395-404)。β 淀粉样多肽 A β (1-42)能够激活原代培养的人小胶质细胞，诱导 IDO 的表达(Guillemin G. J. , et al. , NeuroReport 2003,14 2311-2315 ；ffalker D. G. , et al. , J. Leukoc. Biol. 2006, 79 :596-610)。干扰素Y可诱导IDO的表达，在高水平干扰素Y刺激的持续活化期间，IDO降低了游离血清色氨酸的利用度。因而，也降低了 5-羟色胺的产生。这些变化与诸如喹啉酸的具有神经活性的犬尿氨酸代谢物的蓄积相结合，有助于神经病学、精神病学病症的发生，而且是多种心理障碍的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的一些慢性病相关症状的诱因，所述慢性病例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、多种类型抑郁症、阿尔茨海默病和癌症(Schroecksnadel K. , et al. , Clin Exp Immunol. 2005,140(I) :41-45)。IDO活性还涉及与年龄相关的核性白内障的发生。IDO是晶状体中紫外线滤器生物合成中的第一个酶，并且是限速酶。来自色氨酸降解的紫外线滤器化合物(犬尿氨酸和 3-羟基犬尿氨酸葡萄苷)修饰存在于人晶状体中的蛋白质。这些紫外线滤器化合物的量随年龄而增加，并且已经报道了这些紫外线滤器化合物会导致被称为与年龄相关的核性白内障的晶状体逐渐浑浊(Takikawa O, et al.，Exp Eye Res. 2001，72 (3) :271_7)。IDO抑制剂可以治疗肿瘤。已有研究表明目前公认的IDO抑制剂I-甲基色氨酸(I-MT)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性，在动物模型中能延缓体内肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤起作用 (Friberg M, et al. Int J Cancer，2002，101 :151-155)。IDO 抑制剂可以治疗心理障碍以及其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括AIDS、神经退行性疾病 (阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、白内障、与年龄相关的黄化以及自身免疫性疾病。IDO与多种疾病发病机制密切相关，已被证实是癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的靶标，IDO抑制剂作为药物具有广阔的应用前景，但是迄今未有合适的IDO 抑制剂可作为药物上市，因此寻找新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。现有研究表明，IDO抑制剂1-MT(1-甲基色氨酸)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性；在动物模型中能延缓体内肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤都起作用，这给肿瘤的免疫治疗带来了新希望。D-I-MT被美国国立癌症研究所列入RAID (rapid access tointervention development)计划，并于 2007年秋进入I期临床试验。遗憾的是现有的IDO抑制剂大都抑制效力低下，I-MT作为各种体内外实验中常用的IDO抑制剂，其抑制常数Ki也仅为34 μ M。因此，发现新型高效的 IDO抑制剂具有重大应用价值。色胺酮为吲哚喹唑啉类生物碱，其化学名称为吲哚[2，l_b]喹唑啉-6，12-二酮。色胺酮是一种黄色的针状结晶，主要存在于马蓝、寥蓝、菘蓝等产蓝植物中(Honda G.et al. Planta Medica，1980，38 (3) :275-276.)。另外，也可以从微生物的发酵液中提取(Hosoe T, et al. Mycopathologia, 1999,144 (I) :9_12)。近年来，国内、夕卜学者对色胺酮的药理进行了部分研究，其作用主要表现在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗寄生虫(Oberthur C， et al. Fitoterapia,2005,76(3-4) :324-332 ;Motoki T, et al. Biol Pharm Bull,2005， 28(2) =260-266)等方面。虽然从寥蓝、马蓝、菘蓝等产蓝植物及微生物的代谢产物中可提取色胺酮，但分离过程长、提取率低，难以满足研究和临床用药的需求。只有通过探索耗时短、收率高、简便易得的人工合成途径才能为色胺酮提供更多的资源，使其进一步的开发和应用成为可能。总的来说，色胺酮是一种非常难得的药用资源，具有很好的研究与开发新药的潜力。

发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种色胺酮类化合物的新的制药用途，所述色胺酮类化合物可以作为更高效的IDO抑制剂，进而用于制备具有IDO介导的色氨酸代谢紊乱的病理学特征的疾病的药物中的应用。本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供了式A所示化合物在制备IDO抑制剂中的用途，
权利要求
1.式A所示化合物在制备IDO抑制剂中的用途，
2.根据权利要求I所述的用途，其特征在于，R1、! 2分别独立地选自氢、甲基、氟、氯、溴和哌嗪基。
3.根据权利要求I或2所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的结构如式Al或A2 所示
4.根据权利要求I至3中任一项所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的结构如下
5.式A所示化合物在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢紊乱的病理学特征的疾病的药物中的用途，
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病选自肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、 自身免疫性疾病、白内障、心理障碍、抑郁症、焦虑症、艾滋病。
7.根据权利要求5或6所述的用途，其特征在于，R1、R2分别独立地选自氢、甲基、氟、 氯、溴和哌嗪基。
8.根据权利要求5至6中任一项所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的结构如式 Al或A2所示
9.
全文摘要
本发明涉及色胺酮类化合物的制备方法及其在制备IDO抑制剂中的新用途。具体涉及一种色胺酮类化合物在制备IDO抑制剂以及在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢紊乱的病理学特征的疾病的药物中的用途，所述色胺酮类化合物的结构如式A所示其中，R1、R2分别独立地选自氢、硝基、C1-C5烷基、卤素或哌嗪基。所述色胺酮类化合物可以作为高活性的IDO抑制剂，用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心理障碍、抑郁症、焦虑症和艾滋病等重大疾病的治疗，其作为非常难得的药用资源，具有很好的研究与开发新药的潜力。
文档编号A61P25/28GK102579452SQ20121001859
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月20日 优先权日2012年1月20日
发明者关玉晶, 刘莹, 匡春香, 王勇, 王淑君, 田宁, 陈斌 申请人:辽宁思百得医药科技有限公司