专利名称：红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗真菌感染的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及红色诺卡氏菌细胞壁骨架(Nr-CWS)在制备抗真菌感染的药物中的用途，特别是涉及红色诺卡氏菌细胞壁骨架(Nr-CWS)在制备抗白色念珠菌感染的药物中的用途。
背景技术：
白色念珠菌(又称假丝酵母菌)是一种广泛存在于自然界的腐生菌，属于人体的正常寄生菌群，它是一种条件致病菌，在人体免疫功能下降或受某些因素的影响下，寄生的白色念珠菌可产生致病性而引起疾病。念珠菌是一种双向真菌，有酵母相和菌丝相，在寄生时为酵母相，一般无致病性，但在一定条件时可转变为有致病性的菌丝相。白色念珠菌几乎可以感染机体任何组织和器官，可以引起多种疾病感染口腔引起的疾病如鹅口疮、舌炎、唇炎等；感染生殖器引起念珠菌性外阴阴道炎、念珠菌性包皮龟头炎等；感染皮肤引起的念珠菌性间擦疹、念珠菌性肉芽肿、慢性皮肤黏膜念珠菌病；感染支气管、肺部引起支气管炎、肺炎、胸膜炎等；感染消化道引起各种消化道念珠菌病；此外还可以引起念珠菌败血症、念珠菌心内膜炎、念珠菌性脑膜炎等等多种疾病。由于念珠菌患者大量服用各种抗生素引起免疫能力低下和抗真菌药物耐受使念珠菌感染引起的疾病反复发作，目前临床上缺少有效理想的药物和治疗方法。
两性霉素B(amphotericin B)是常见的多烯类抗深部真菌药，它对白色念珠菌有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。但是它口服、肌内注射均难吸收，静脉滴注不良反应较多，最常见的是滴注开始或滴注后数小时可发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐。其肾毒性呈剂量依赖性，约80％患者发生氮血症，与氨基甙类、环孢素合用肾毒性增加。制霉菌素(nystatin)也属多烯抗真菌药，其体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同，口服用于防治消化道念珠菌病，局部用药对口腔、皮肤、阴道念珠菌病有效。但毒性更大，较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性小，个别阴道用药可见白带增多。
咪唑类抗真菌药(imidazoles)为合成的抗真菌药。抗菌作用与两性霉素相似，但是它有导致贫血、胃肠道反应、皮疹等的毒性。如克霉唑(clotrimazole)对大多数真菌具有抗菌作用，对深部真菌作用不及两性霉素B。口服吸收差，连续给药由于肝药酶诱导作用可使血药浓度降低。不良反应多见，目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。咪康唑(miconazole)抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。口服吸收差，生物利用度低，约25％～30％，且不易透过血脑屏障。静脉给药可致血栓静脉炎，此外，还有恶心、呕吐、过敏反应等。临床应用的具体剂量应随病原真菌而异。酮康唑(ketoconazole)是广谱抗真菌药。对念珠菌和表浅癣菌有强大抗菌力。但是伴有胃肠道反应，血清转氨酶升高，偶有严重肝毒性及过敏反应等不良反应。氟康唑(fluconazole)为广谱抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相近似，但是有轻度消化系统反应，过敏反应，头痛、头晕、失眠等不良反应。
氟胞嘧啶(flurocytosine)对隐球菌、念珠菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性，临床上用于念珠菌和隐球菌感染，但是易产生耐药性，与两性霉素合用本品进入真菌细胞增多发挥协同作用。而且有胃肠道反应，一过性转氨酶升高，碱性磷酸酶升高，白细胞、血小板减少等不良反应。
硝酸咪康唑(达克宁)是广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。在4微克/毫升以下的浓度可抑制大部分临床分离的真菌，其中新型隐球菌、念珠菌和粗孢子菌对该药物均敏感。皮炎芽生菌和组织胞浆菌对该药物高度敏感，但对曲霉菌作用较差。其对金葡菌和链球菌及革兰阳性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。用于皮肤真菌感染，如手癣、足癣、体癣、股癣。但是局部外用可引起皮疹、发红、水疱、烧灼感和其他皮肤刺激性反应。而且它耗药量大，见效慢，病情易反复。例如对体癣、股癣和足癣使用乳膏剂、洗剂，早晚各1次，需要连续用药至少4周。对皮肤念珠菌病，用乳膏剂早晚各1次。如果皮肤有糜烂面，每日2次，需要连续2周。对甲癣，用乳膏，早晚各1次，要连续半年。
因此，需要一种用量经济，见效快，使病情不反复，并且无刺激症状，无毒副作用的新型抗真菌药，特别是抗白色念珠菌的药物。

发明内容
本发明的目的在于提供红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗真菌感染的药物中的新用途。特别是红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗白色念珠菌感染的药物中的新用途。
红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)是一种非特异性的免疫调节剂，通过释放免疫调节信号，激活机体的非特异免疫调节系统，提高巨噬细胞、T细胞、NK细胞的活性，尤其是对巨噬细胞的增强作用较强，活化的吞噬细胞能够迅速消灭病原体，消除感染，并能够增强机体的免疫力。
在本发明的一个优选实施方案中，红色诺卡氏菌细胞壁骨架制备的抗真菌感染药物用于治疗口腔感染真菌引起的疾病，治疗生殖器感染真菌引起的疾病，以及皮肤感染真菌引起的疾病等。优选用于治疗霉菌性阴道炎、宫颈糜烂、口腔黏膜念珠菌感染以及皮肤念珠菌感染。还优选用于治疗鹅口疮、舌炎、唇炎、念珠菌性外阴炎、阴道炎、念珠菌性包皮龟头炎、珠菌性间擦疹、念珠菌性肉芽肿、慢性皮肤黏膜念珠菌病等。
本发明的红色诺卡氏菌细胞壁骨架制备的抗真菌感染药物可以为局部用药，如搽剂和栓剂，优选作为搽剂使用。具体而言，本发明的红色诺卡氏菌细胞壁骨架可以加入药物载体制成本领域常用的剂型，如粉剂、洗剂、酊剂、搽剂、油剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、溶液剂、面膜剂、硬膏剂、凝胶剂、气雾剂等、贴剂等。
当所述药物为洗剂、酊剂、搽剂、油剂、糊剂、气雾剂时，所述药物是每1毫升含有0.001-1毫克所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
优选的是，本发明的红色诺卡氏菌细胞壁骨架产物可以制成冻干粉剂，例如使用红色诺卡氏菌细胞壁骨架产物同药学上可接受的赋形剂，优选为右旋糖酐制成冻干粉剂。这种冻干粉经生理盐水稀释后，每1毫升含有0.001-1毫克所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
另外，当所述药物为贴剂、粉剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、凝胶剂、面膜剂时，所述药物是每克药物含有0.001-1毫克所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
如何制备本发明所披露的药物剂型是本领域技术人员公知的。可以参见本发明的红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂的制备方法以及所得有关的制剂的见中国专利No.02109258.3。
具体实施例方式
为了验证红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)的免疫调节能力设计以下两项试验一是“红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对小鼠的免疫力试验”，经红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)免疫的小鼠，取其腹腔巨噬细胞与白色念珠菌共同培养，测定吞噬百分率和吞噬指数来判定红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对巨噬细胞的激活能力；二是“红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对霉菌性阴道炎动物模型的治疗作用”，霉菌性阴道炎主要是由白色念珠菌引起的，通过建立白色念珠菌感染的霉菌性阴道炎动物模型，用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)进行治疗，以判定其抗白色念珠菌感染的能力。
在“红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对小鼠的免疫力试验”中试验组的平均吞噬百分率(74.5％)远高于对照组(22.4％)，平均吞噬指数(1.261)也明显高于对照组(0.293)，说明红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)能够有效地激活巨噬细胞，提高其吞噬白色念珠菌的能力；在“红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对霉菌性阴道炎动物模型的治疗作用”实验中用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)治疗的日本大耳白兔在上药6d后基本痊愈，可见红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)能够有效地抵抗白色念珠菌感染。通过以上两项试验可以证明红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)能够有效地激活巨噬细胞，增强其吞噬白色念珠菌的能力，提高机体抵抗白色念珠菌感染的功能，强化机体的免疫力，对白色念珠菌感染有很好的免疫治疗作用。
实施例1红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对小鼠的免疫力试验一、试验目的本试验通过被红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)免疫过的小鼠腹腔巨噬细胞对白色念珠球菌的吞噬，证明红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)能够活化机体的巨噬细胞，并能增强机体的免疫力。
二、试验材料1.试验用药 红色诺卡氏菌细胞壁骨架冻干粉剂(Nr-CWS)，60μg/2毫升，批号20040701，沈阳胜宝康生物制药有限公司。
2.试验菌种 白色念珠球菌Y01.109-001，中科院皮肤病研究所。
3.试验动物 BALB/C小鼠，SPF级，18-20g，中国药品生物制品检定所，生产许可证SCXK(京)2000-0010。
三、试验方法1.试验方法来源 参照《吞噬细胞的吞噬和杀菌功能测定方法的改进》(中华微生物学和免疫学杂志)以及《红色奴卡放线菌细胞壁骨架制剂(奴卡制剂)免疫学试验》(中国医科大学科技开发公司)制定本试验方法。
2.试验方法介绍2.1采用免疫学方法，每批样品用小鼠5只，腹腔注射本发明所述的红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂20μg/0.2ml/只/次(注射器需无菌)间隔5天免疫第二次。末次免疫后第四天，颈椎脱位杀死小鼠，腹腔注射1/10小鼠体重的Hank’s，轻揉腹部2～3分钟后，吸取腹腔液(1.0～1.5ml)于小试管中，加4.0～5.0ml Hank’s液，混匀，离心1500rpm 10min，倾出上清液加1640营养液1.0ml，充分混匀，调细胞数至2×106/ml。
2.2对照组除用无菌生理盐水代替Nr-CWS外，其它步骤同3.12.3取白色念珠菌24小时培养物，用1640营养液配成1×107/ml菌悬液。
革兰氏染色后，用血球计数板计数白色念珠菌为卵圆形，革兰氏染色阴性，但染色常不均匀，约3-5um，较葡萄球菌大数倍，常产生长芽而不脱落的芽胞，以致形似菌丝而实非菌丝的假菌丝。
2.4细胞悬液与念珠菌悬液各1.0ml混合，37℃温箱静置培养60min，离心1000rpm 5min，弃上液，余约0.3ml液体，用毛细管充分吸打混匀。
2.5取培养物和冰冷0.02％美兰液各1滴于载玻片上混合，加盖盖玻片，置5min后，油镜检查，按下列公式计数。
(基数＝不加细胞的念珠菌培养物的自然死亡率)2.6试验指标标准吞噬率≥40％吞噬指数≥0.50
3.试验结果表1油镜下观察结果 从以上结果可知试验组的平均吞噬百分率(74.5％)远高于对照组(22.4％)，平均吞噬指数(1.261)也明显高于对照组(0.293)，经过红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)免疫过的小鼠其腹腔巨噬细胞的吞噬能力明显提高。并且在显微镜视野中试验组中巨噬细胞和膨大的巨噬细胞数目明显多于对照组。
实施例2红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对霉菌性阴道炎动物模型的治疗作用一、试验目的建立霉菌性阴道炎动物模型以验证红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(Nr-CWS)对霉菌性阴道炎动物的治疗疗效。
二、试验材料1.试验用药 红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，60μg/瓶，批号20040701，沈阳胜宝康生物制药有限公司。
2.阳性对照药 达克宁栓剂，200mg/粒，批号041024753，西安杨森制药有限公司。
3.试验动物 日本大耳百家兔，普通级，雌性，2-2.5kg。
4.试验菌种 白色念珠球菌Y01109-005中科院皮肤病研究所。
三、方法1.试验方法来源 参照《氟康唑凝胶对动物霉菌性阴道炎模型的治疗作用》(山东医药工业》2000年第19卷第4期)以及《实验动物和动物实验技术》(苗明三主编，中国中医药出版社)制定本试验方法2.实验方法介绍 用乙醚通过吸入法麻醉家兔，固定于兔子固定板上。扩张阴道，于阴道2-4cm处先用接种针再用接种环分别接种白色念珠球菌，连续两天，于第二次接种后的第三天做阴道涂片检查，呈阳性，证明造模成功。按如下方法给药1号阳性对照组20mg/只达克宁，2号对照组用生理盐水灌洗，3号模型对照组不治疗，4号试验组60μg红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂/只，5号试验组20μg红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂/只，6号试验组6μg红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂/只。试验组连续上药6天，达克宁组连续给药7天，每两天做一次阴道涂片检查。给药剂量根据孙敬方主编的《动物实验方法学》相关公式换算。
3.动物饲养环境 普通实验室，平均室温10℃，饲料为普通颗粒饲料。
4.疗效判定标准 参考《新药(西药)临床及临床前研究指导原则汇编》第5页3.3.2.7制定。
痊愈症状、体征实验室检查及病原学检查四项均恢复正常；显效病情明显好转，但上述四项中有一项为完全恢复正常进步用药后病情有所好转，但不够明显无效用药72小时后病情无明显进步或有加重者。
四、试验结果表1肉眼观察病变情况 注-痊愈，+轻度充血，少量分泌物，++中度充血、水肿、分泌物较多，+++重度充血、水肿大量分泌物。
表2 阴道涂片检查念珠菌情况 通过以上两表可见达克宁组和三个试验组在用药4天后病情有了明显好转，第6天已经基本恢复正常。到第8天也未见有念珠菌复发的迹象，生理盐水组有所进步，模型对照组无变化。
接种后镜检发现炎细胞存在，在上药后炎细胞明显增多，并观察到吞噬病原菌的现象，表明红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂能够有较强的调动和激活吞噬细胞的能力。
通过上表可以看出红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂的3个剂量组的疗效基本相同，说明不同剂量在激活吞噬细胞的能力上基本相同，并无剂量依赖的现象。
以下是对红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂抗白色念珠菌感染的免疫治疗临床观察。
申请人根据红色诺卡氏菌制剂临床治疗宫颈糜烂的经验，以及其独特的免疫治疗的药效机理，并参照动物模型实验结果，选择了一些白色念珠菌感染病例进行红色诺卡氏菌制剂治疗临床观察。试验中前后共选择了九个患有不同白色念珠菌感染的病例，采用红色诺卡制剂(60μg/2毫升)治疗均取得了100％理想疗效。从而说明红色诺卡氏菌制剂抗白色念珠菌感染的免疫治疗作用，不但从规范的药效试验可证实，而且可以从科学的动物模型试验上可证实，最终在多例人体临床治疗观察上也得到证实。形成相互印证。
实施例3红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂治疗口腔黏膜念珠菌感染病例138岁，女，舌下有散在的小块白色溃疡面、有烧灼感。
经临床诊断后，确诊为口腔黏膜念珠菌感染。用生理盐水稀释红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，并浸透棉球，贴附口腔患处。
每次贴附40-60分钟，早晚各上药一次，每次一支搽剂(10μg/2毫升)。
用药2次后疼痛减轻；用药4次痊愈。
病例269岁，男，放化疗病人，口腔左颊部有散在的白色溃疡面两小块、有烧灼感、口干。
经临床诊断后，确诊为口腔黏膜念珠菌感染。用生理盐水稀释红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，并浸透棉球，贴附口腔患处。
每次贴附40-60分钟，早晚各上药一次，每次一支(1μg/2毫升)。
用药3次后，患处疼痛消除；用药6次后痊愈。
病例365岁，女，放化疗病人，口腔右颊部溃疡处有白色斑点，有烧灼痛、口干。
经临床诊断后，确诊为口腔黏膜念珠菌感染。用生理盐水稀释红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，并浸透棉球，贴附口腔患处。
每次贴附40-60分钟后取出，使用含有红色诺卡氏菌细胞壁骨架产物的气雾剂早晚各上药一次，每次一支(600μg/2毫升)。
用药3次后疼痛减轻；用药5次后痊愈。
实施例4红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂治疗皮肤念珠菌感染病例467岁，女，放化疗以后，因体弱长期卧床，导致背部皮肤红斑溃疡状。经临床诊断后，确诊为皮肤念珠菌感染。
用药前用生理盐水擦净患处，并用生理盐水稀释红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，再浸透棉纱布，贴附在患处24小时后取下。
隔一天，再用同样方法涂覆红色诺卡氏菌细胞壁骨架膏剂，每次一支(1mg/每克)。
3次后皮肤病状明显好转；继用2次药后完全治愈恢复原状。
病例573岁，男，放化疗后，尿道外口红肿溃疡。
经临床诊断后，确诊为皮肤念珠菌感染。使用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂搽剂创面上药，将浸药棉球撕成片状贴附患处，并用纱布临时包附30分钟后取下，促其创曲吸收药液。
早晚各治疗一次，每次使用1微克/毫升的本发明红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，治疗6次后痊愈。
实施例5红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂治疗霉菌性阴道炎病例623岁，女，未育，病症阴道分泌物量大，白色豆腐渣样，并有宫颈糜烂。经临床诊断后，确诊为霉菌性阴道炎。
治疗用药前先用生理盐水清洗阴道和宫颈，使用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂搽剂，2天上一次药，每次上药两支，即宫颈用浸药带尾棉球贴附，阴道放置浸药棉条。24小时后病人自行取出。
治疗中要求病人严禁性生活。
用药2次开始好转；用药6次后，霉菌转阴，宫颈糜烂明显好转；再用药3次，只在宫颈涂覆50微克/毫升的红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，直至宫颈糜烂痊愈。
病例722岁，女，未育，病症阴道分泌物量大，白色豆腐渣状，并有宫颈糜烂。经临床诊断后，确诊为霉菌性阴道炎。
治疗用药前先用生理盐水清洗阴道和宫颈，使用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂2天上一次，每次上2支。即宫颈用浸药带尾棉球贴附，阴道放置浸药棉条。24小时后病人自行取出。
治疗中要求病人严禁性生活。
治疗过程中阴道分泌物量减少，白色转色黄、味减轻。
用药6次后，经检查，霉菌转阴，宫颈糜烂基本好转。
建议单用宫颈上药3次，每次一支红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(100微克/毫升)。宫颈糜烂治愈。
病例828岁，女，未育，病症阴道分泌物异常，白色豆腐渣样。经临床诊断后，确诊为霉菌性阴道炎。
治疗用药前先用生理盐水清洗阴道，使用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂搽剂，2天上药一次，每次上1支。阴道放置浸药棉条。24小时后病人自行取出。
用药3支后，症状好转；用药6支后，分泌物转正常。
检查霉菌转阴。
病例926岁，女，未育，病症阴道分泌物异常，白色豆腐渣状。经临床诊断后，确诊为霉菌性阴道炎。
治疗用药前用生理盐水清洗阴道，用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂治疗，2天上药一次，每次上1支红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂(500微克/毫升)。用浸药棉条放置阴道，24小时后病人自行取出。
用药4支后开始好转；用药8支后，分泌物转正常。
检查霉菌转阴。
以上充分证明，红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂具有良好的抗白色念珠菌感染免疫治疗作用，只要对症治疗，坚持规范用药，均可获得100％疗效，而且无刺激症状，无毒副作用。红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂已成为一个新的抗真菌的生物药。为治疗白色念珠菌感染提供了全新的免疫治疗新方法。
尽管已经描述了本发明的一些优选实施方案，本领域技术人员应该理解这些实施方案不是限制性的，本发明并不局限于任何特定的实施方案，因为可能还会有好的改进，而且毫无疑问地，熟知本发明所涉领域的人可以想到本发明所述原理的其他实施方案。因此，本发明的范围以权利要求中的实质意图、精神和范围来涵盖。
权利要求
1.红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抵抗真菌感染引起的疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述真菌为白色念珠菌。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的疾病包括口腔感染真菌引起的疾病，生殖器感染真菌引起的疾病，以及皮肤感染真菌引起的疾病。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的疾病为霉菌性阴道炎、口腔黏膜念珠菌感染引起的疾病以及皮肤念珠菌感染引起的疾病。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述的疾病为鹅口疮、舌炎、唇炎、念珠菌性外阴炎、阴道炎、念珠菌性包皮龟头炎、珠菌性间擦疹、念珠菌性肉芽肿、慢性皮肤黏膜念珠菌病。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物为局部用药物。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述药物为贴剂、粉剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、凝胶剂、面膜剂。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述药物还包括洗剂、酊剂、搽剂、油剂、糊剂、气雾剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物是每1毫升含有0.001-1毫克所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物是每克药物含有0.001-1毫克所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
全文摘要
本发明涉及红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抵抗真菌感染引起的疾病的药物中的用途。特别是红色诺卡氏菌细胞壁骨架(Nr－CWS)在制备抗白色念珠菌感染的药物中的用途。本发明所得的药物可以局部用药，优选作为搽剂使用。
文档编号A61P31/10GK1879661SQ20051007740
公开日2006年12月20日 申请日期2005年6月16日 优先权日2005年6月16日
发明者张策, 张轶, 洪晓明, 张国英 申请人:沈阳胜宝康生物制药有限公司