专利名称：一种生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种女性用宫内给药系统，更具体地说，是涉及一种生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。
背景技术：
目前，市场上含孕酮宫内给药系统主要是曼月乐(Mirena)，但其为支架结构，对妇女的子宫造成一定损伤。用于治疗妇科疾病的宫内给药系统也通常是以宫内节育器的形式出现。宫内节育器(Intrauterine Device, IUD)是放置在女性子宫腔内的避孕器具,是一种安全、有效、简便、经济，并且可逆的节育方法。2002年世界卫生组织统计数据显示，全世界有超过I. 56亿妇女使用IUD，且其使用率呈上升趋势，我国使用IUD的女性超过I亿，约占全世界总使用人数的2/3。国内广泛使用的含药宫内给药系统中的药物主要是吲哚美辛、甾体激素，如以市场畅销的曼月乐为代表的IUD其含药为甾体激素。曼月乐为T型支架，横臂材料为聚乙烯，释药系统为左炔诺孕酮(LNG)与硅橡胶共混物储库。支架结构的宫内节育器，放置技术要求高，与子宫形态不吻合时可导致节育器的脱落、疼痛、意外妊娠以及不正常或严重的子宫出血副反应，给育龄妇女身心健康造成伤害，同时使用曼月乐的妇女的闭经发生率较高。2001 年，比利时研制一种无支架的 IUS : (FibroPlant levonorgestrel intrauterinesystem)，释药的基体材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，药物为LNG，用于治疗月经过多与避孕，通过有效的抑制内膜而有效的减少出血量，并达到避孕的效果。这种宫内节育器有两种规格，分别释放LNG 141!8/(1或2(^8/(1，使用期限均为5年。同为比利时研制的Femilis含药宫内节育器，结构与曼月乐相近，同为T型IUD，具有柔性臂，释药系统的基体材料为EVA，释放LNG 20ii g/d，使用期限为5年，另一种比Femilis尺寸小一些的Femilisslim适用于已绝经妇女,其释放LNG 20 y g/d, 3年使用期。Femilis系列宫内节育器与曼月乐相比，简化了放置技术的要求。另一类宫内给药系统是通过铜与药物协同作用，起到避孕或治疗妇科疾病的作用。含铜宫内给药系统在宫腔的宫底部释放大量铜离子，能改变子宫内膜碱性磷酸酶的活性，影响子宫内膜与孕卵的同步发育，同时具有杀精子和细胞毒性作用，可靠地增加了抗生育效果，但对于含铜宫内给药系统，铜离子存在“爆释”现象，即含铜宫内给药系统在置入子宫的初期存在的铜离子释放速率远远高于初期以后的平均释放速率的现象。这种“爆释”现象导致宫腔液中的铜离子浓度比正常时候高出数倍甚至数十倍，过高的铜离子浓度不但不再增强含铜宫内给药系统的避孕效果，反而会加重子宫内膜的炎症和组织损伤，使子宫内膜局部纤溶活性增加，最终成为导致宫内给药系统置入初期出血量增大、出血时间延长、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之一。综上，目前研究的含孕酮的宫内给药系统或者为支架结构，会对妇女的子宫造成一定损伤；或者为含铜宫内给药系统，其中铜的副作用也对妇女造成了一定的伤害。个别宫内给药系统的研究已进展至临床前期，但距实际应用还有较大距离，而且存在给药系统形态不合理的问题。

发明内容
本发明就是针对上述问题，提供了一种长度小、重量轻、高效、可逆的生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，包括缓控释管材、药芯和尾丝，缓控释管材包裹在药芯外部，尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间；所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的缓控释管材由生物降解聚合物制成。药芯中，孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物的质量比为0. I 30 100。尾丝材料是聚乙烯或聚丙烯。所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环己酮(PD0)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物。所述的线型聚合物为均聚物或共聚物。交联型聚合物的制备采用一步聚合成型法或辐照法。一步聚合成型法于80 160°C下在模具内进行，单体混合摩尔比为100 : 0 0 100，交联剂与单体混合物的摩尔比为0. 01 IOmol %。交联剂为双环均可发生开环聚合反应的双环环酯，为2，4，8，10-杂螺[5，5]十一烧_3，9_ 二丽(结构式I)、5，5'-氧基二亚甲基二(5_乙基-I，3_ 二氧杂环己烧~2~丽)(结构式2)、4，4' - 二氧杂环庚烷_7，7' -二酮(结构式3)或5，5' _(丙烷-二基)二氧杂环庚烷-2-酮(结构式4)中的一种或一种以上。
〇
o 丫。o 丫。
° °
O结构式I结构式权利要求
1.一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，包括缓控释管材、药芯和尾丝，缓控释管材包裹在药芯外部，尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间；所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的缓控释管材由生物降解聚合物制成。
2.根据权利要求I所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，药芯中，孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物的质量比为0. r30 :100。
3.根据权利要求I所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物，所述的线型聚合物为均聚物或共聚物。
4.根据权利要求3所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，交联型聚合物的制备采用一步聚合成型法或辐照法。
5.根据权利要求4所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，一步聚合成型法中的交联剂为双环均可发生开环聚合反应的双环环酯。
6.根据权利要求5所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，所述的交联剂为2，4，8，10-杂螺[5，5] i^一烷-3，9-二酮、5，5’-氧基二亚甲基二(5-乙基_1，3- 二氧杂环己烧~2~酮)、4，4’ - 二氧杂环庚烧-7，7’ - 二酮或5，5’ -(丙烧-二基)二氧杂环庚烷-2-酮中的一种或一种以上。
7.根据权利要求4所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，一步聚合成型法于8(T16(TC下在模具内进行，单体混合摩尔比为100:(T0:100，交联剂与单体混合物的摩尔比为0. Of 10mol%。
8.根据权利要求4所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，辐照法为将基体材料为线型聚合物或星型聚合物的缓控释管材和药芯在X射线、静电加速器或电子直线加速器上进行f IOM剂量的照射。
9.根据权利要求I所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，所述的缓控释管材中还添加了粒径为5 150 的氯化钠或泊洛沙姆，加入量占缓控释管材总重量的0. 5 10%。
10.根据权利要求I所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，缓控释管材的外径为I. 2 3. 0 mm,壁厚0. 2 0. 5mm,宫内缓控释给药系统的长度为20 40 mm,释放量为2 40 yg/d。
11.根据权利要求I所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统，其特征在于，宫内缓控释给药系统的两端均设置了固定结，分别为固定结一和固定结二。
12.—种权利要求I所述的生物降解材料宫内缓控释给药系统的制备方法，其特征在于， 当生物降解聚合物为线型聚合物或星型聚合物时，制备步骤为， (1)缓控释管材的制备采用螺杆挤出机法或模压法，缓控释管材的外径为I.2 3. 0mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)药芯的制备将质量比为0.r30 100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物和生物降解聚合物混合均匀后，采用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成药芯；(3)利用滴加法或压合法对缓控释管材进行封堵； 当生物降解聚合物为交联型聚合物时，制备步骤为， (1)缓控释管材的制备采用一步聚合成型法或辐照法进行交联，缓控释管材的外径为I.2 3. O mm,壁厚 0. 2 0. 5mm ； (2)药芯的制备将质量比为0.r30 100的孕酮或可用于宫内的缓控释药物与线型聚合物或星型聚合物混合均匀，使用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成药芯后采用辐照法进行交联； (3)利用溶胀法或滴加法对缓控释管材进行封堵。
13.根据权利要求12所述的生物降解材料宫内缓控释给药系统的制备方法，其特征在于，缓控释管材的制备过程中还添加了粒径为5 150i!m的氯化钠或泊洛沙姆，加入量占缓控释管材总重量的0. 5 10%。
14.根据权利要求12所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统的制备方法，其特征在于，所述的生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环已酮(PDO)、丙交酯(LA)、己内酯(CL)、乙交酯(GA)的线型聚合物、星型聚合物或交联型聚合物，所述的线型聚合物为均聚物或共聚物。
15.根据权利要求12所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统的制备方法，其特征在于，滴加法的具体步骤为，将药芯以及尾丝装入缓控释管材中，然后将生物降解材料熔化，滴加到缓控释管材的两端，冷却后实现缓控释管材的两端的封端；或者先将药芯以及尾丝装入缓控释管材中，然后将生物降解材料溶于有机溶剂中形成粘稠液体，再滴加到缓控释管材的两端，待溶剂挥发后实现缓控释管材的两端的封端； 压合法具体步骤为，将药芯以及尾丝装入缓控释管材中，然后将缓控释管材的两端分别在加热设备上加热并同时施加压力成型，冷却后实现缓控释管材的两端的封端；或者先将药芯以及尾丝装入缓控释管材中，然后将缓控释管材的两端置于有机溶剂中，取出后施加压力成型，待溶剂挥发后实现缓控释管材的两端的封端； 溶胀法的具体步骤为，将缓控释管材的两端浸入有机溶剂中使之溶胀，然后将制得的药芯以及尾丝装入两端已经溶胀的缓控释管材中，最后塞入交联型聚合物，待溶剂挥发完全后即可实现封堵。
16.根据权利要求15所述的一种生物降解材料宫内缓控释给药系统的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基酰胺、二甲基亚砜中的一种以上。
全文摘要
本发明涉及一种女性用宫内给药系统，更具体地说，是涉及一种生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。本发明提供了一种长度小、重量轻、高效、可逆的生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法。包括缓控释管材、药芯和尾丝，缓控释管材包裹在药芯外部，尾丝位于缓控释管材与药芯之间或包含于药芯中间；所述的药芯是孕酮或可用于宫内的缓控释药物与生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的缓控释管材由生物降解聚合物制成。本发明无支架，不含铜离子、安全、实用，放置技术简单。
文档编号A61J3/00GK102743328SQ20121012606
公开日2012年10月24日 申请日期2012年4月26日 优先权日2012年4月26日
发明者关艳敏, 李建新, 杨丹, 杨立群 申请人:辽宁省计划生育科学研究院