专利名称：氨甲基己酸衍生物和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗的氨甲基己酸衍生物特别是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，以及其用途。
背景技术：
(S)-3-(氨甲基)-5_甲基己酸,通用名为普雷巴林(pregabalin),亦常称为普瑞巴林，其分子式为C8H17NO2,分子量为159.23。其与加巴喷丁一样,普雷巴林是一种Y-氨基丁酸(GABA)的3位取代类似物，它们的化学结构式如下:
权利要求
1.一种组合物，其包含以下式I化合物:
2.根据权利要求1的组合物，其中式I化合物含量是式II化合物含量的100倍以上，例如该组合物中式I化合物含量是式II化合物含量的100 20000倍、例如为150 15000倍、例如为200 10000倍、例如为250 10000倍、例如为500 10000倍。
3.根据权利要求1至2的组合物，其中还任选地包含可由HPLC法A确定的RRT1.94杂质；进一步地，其在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于8的高效液相色谱法色谱条件下，该组合物所得HPLC图谱中，所述式I化合物与RRT1.94杂质的峰面积比大于100，例如该峰面积比为100 20000、例如为100 15000、例如为100 10000、例如为150 10000、例如为200 10000。
4.根据权利要求1至3的组合物，其中还任选地包含可由HPLC法A确定的选自下列的一种或多种的其它杂质=RRTl.45杂质、RRT1.73杂质、RRT1.94杂质、RRT2.15杂质；进一步地，其在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于8的高效液相色谱法色谱条件下，该组合物所得HPLC图谱中: 所述式I化合物与RRT1.45杂质的峰面积比大于100，例如该峰面积比为100 20000、例如为100 15000、例如为100 10000、例如为150 10000、例如为200 10000。； 所述式I化合物与RRT1.73杂质的峰面积比大于100，例如该峰面积比为100 20000、例如为100 15000、例如为100 10000、例如为150 10000、例如为200 10000 ； 所述式I化合物与RRT1.94杂质的峰面积比大于100，例如该峰面积比为100 20000、例如为100 15000、例如为100 10000、例如为150 10000、例如为200 10000 ;和/或 所述式I化合物与RRT2.15杂质的峰面积比大于100，例如该峰面积比为100 20000、例如为100 15000、例如为100 10000、例如为150 10000、例如为200 10000。
5.根据权利要求1至4的组合物，其中所述的HPLC法A的方法包括以下步骤: 步骤1、采用中国药典2010年版二部附录VD所述的高效液相色谱法进行测定； 步骤2、色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水-甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液四者体积比550:350:100:1的混合液为流动相，检测波长为210nm，理论板数按普雷巴林峰计算不低于1800，普雷巴林与内酰胺杂质峰的分离度应大于8 (其中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为:取磷酸二氢钾3.5g和磷酸氢二钠十二水合物14.62g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸或氢氧化钾溶液调节pH值至7.0，即得)； 步骤3、供试品溶液制备:取约相当于普雷巴林50mg的待测试样，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，搅拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液； 步骤4、对照品溶液制备:取普雷巴林对照品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，搅拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液； 步骤5、1%。对照溶液的制备:精密量取上述供试品溶液5ml，置250ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀；精密量取该稀释液5ml，置IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为I %。对照溶液； 步骤6、内酰胺杂质溶液的制备:取式II内酰胺杂质对照品约10mg，精密称定，置.250ml量瓶中，加流动相溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀；再精密量该溶液5ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为内酰胺杂质对照品溶液； 步骤7、测定 法: 步骤71、精密量取1%。对照溶液50 μ I注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10% ； 步骤72、精密量取1%。对照溶液50 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的8倍，该色谱图记为色谱图Α，读取该色谱图A中的主成分峰的保留时间和峰面积； 步骤73、精密量取内酰胺杂质对照品溶液50 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图至内酰胺杂质峰保留时间的3倍，该色谱图记为色谱图B，读取该色谱图B中的内酰胺杂质峰的保留时间和峰面积； 步骤74、精密量取步骤4配制的对照品溶液50 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的3倍，该色谱图记为色谱图C，读取该色谱图C中的主成分峰的保留时间和峰面积； 步骤75、精密量取供试品溶液50 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的8倍，该色谱图记为色谱图D，该色谱图D中溶剂峰和任选的药用辅料峰忽略不计，以主成分色谱峰的相对保留时间为1，分别读取该色谱图D中相对保留时间约为1.35 .1.55的杂质(在本发明中，该杂质称为RRT1.45杂质)、相对保留时间约为1.63 1.83的杂质(在本发明中，该杂质称为RRT1.73杂质)、相对保留时间约为1.84 2.04的杂质(在本发明中，该杂质称为RRT1.94杂质)、相对保留时间约为2.05 2.25的杂质(在本发明中，该杂质称为RRT2.15杂质)的保留时间和峰面积，以及该色谱图D中与色谱图B中内酰胺杂质保留时间相应的杂质峰(其为内酰胺杂质峰)的峰面积； 步骤8、计算: 所测试的样品中， 式I化合物的含量:使用色谱图C和色谱图D中的主成分峰峰面积以及步骤3和步骤.4中配液的称样量，按外标法以峰面积计算待测试样中式I化合物的含量， 式II化合物的含量:使用色谱图B和色谱图D中的内酰胺杂质峰的峰面积以及步骤3和步骤6中配液的称样量，按外标法以峰面积计算待测试样中式II化合物的含量， 式I化合物与式II化合物、RRT1.45杂质、RRT1.73杂质、RRT1.94杂质、RRT2.15杂质、或其它杂质之间的峰各积比，分别如按下公式计算:
6.根据权利要求1至5的组合物，其包含以下式I化合物:
7.—种药物制剂，其中包含权利要求1-6任一项所述组合物，以及药学可接受的辅料。
8.根据权利要求7的药物制剂，其特征如说明书第二方面任一实施方案所述。
9.制备权利要求1-6任一项组合物的方法，其包括如下步骤:将普雷巴林加至异丙醇和乙腈的混合溶液中，加热使溶解，向混合溶液中加入0.5-5%(v/v)的乳酸，搅拌均匀，缓缓冷却至约5° C以析出沉淀，滤出沉淀，用异丙醇洗涤，40° C真空干燥，即得。
10.权利要求1-6任一项组合物或者权利要求7-8任一项药物制剂在制备用于治疗或预防广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛例如带状疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了氨甲基己酸衍生物和用途，具体地说，本发明公开了一种组合物，其包含以下式I化合物，以及作为杂质的以下式II化合物。本发明还公开了包含所述组合物制备成的药物制剂以及它们的制药用途。本发明组合物具有良好的药学性质。
文档编号A61P25/04GK103159636SQ20131011553
公开日2013年6月19日 申请日期2013年4月5日 优先权日2013年4月5日
发明者李兴惠 申请人:李兴惠