专利名称：一种含13种维生素的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种含13种维生素的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
13种复合维生素注射剂为胃肠外营养静脉注射制剂，本品为含有水溶性维生素和脂溶性维生素的复合维生素制剂，可供成人和11岁以上儿童补充维生素，适用于经胃肠道营养摄取不足(如营养不良或胃肠道吸收障碍等)，或经胃肠营养禁忌者。可用于连续发生的严重营养状态改变下机体新陈代谢的应急反应和组织营养缺乏的情况。本品可以提供必需维生素的摄入量以维持机体正常反应和修复。现有技术对13种复合维生素注射剂的研究主要集中在对其各组分实现互溶方面，即主要通过研究不同的增溶剂和助溶剂来增加脂溶性成分的溶解，实现与水溶性维生素互相溶解，制造出含有全部13种组分的注射剂；也有将水溶性维生素和脂溶性维生素分开装的办法，在临床使用时临时配制，不仅操作不便而且容易染菌。由于各种维生素成分对光、热、PH敏感，特别是对金属离子催化作用敏感，因此在制备过程中要克服金属离子的作用；因维生素为细菌生长所必需的物质，极易细菌繁殖，又不宜高温灭菌，所以对生产有严格的要求，否则产品将因无菌检查不合格而无法出厂使用。此外13种复合维生素制剂中大部分组分很容易被氧化，如消旋α-生育酚(维生素E)、维生素C等，长时间放置后，消旋 α -生育酚、维生素C的含量显著下降。为克服上述缺陷，现有技术中采用螯合剂、抗氧剂、 防腐剂来解决易氧化和易染菌问题，如依地酸二钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚、二叔丁对苯甲酚、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯钠类等.然而这些成分有的只能用在水溶性成分上，有的只能单用在脂溶性的成分中；并且这些成分毒性较大，对人体有较大的毒副作用，特别是这些成分直接通过静脉注射进入血液，对人体的危害就更大，因此各国药监部门对其用量都作出了严格的限制，有的甚至禁止在药品上作为附加剂使用.因此需要寻找对人体无害的以及能同时对水溶性和脂溶性成分起抗氧和防腐作用的抗氧剂和防腐剂， 以提高含13种复合维生素注射制剂的质量和安全性，这是目前生产质量稳定的13种复合维生素注射制剂的必须要解决的难题，但至今为止并没有得到解决。

发明内容
针对现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种含13种维生素的药物组合物，该组合物中不含对人体有害的抗氧剂和防腐剂成分，同时对水溶性和脂溶性成分有抗氧和防腐作用的，因而使产品质量也更加稳定，临床应用更安全。本发明的目的是提供一种含13种维生素的药物组合物，该组合物采用一种不含有害成分的抗氧剂和防腐剂，同时能对水溶性和脂溶性成分都具有抗氧和防腐作用，可以使制剂中的活性成分含量更加稳定，所述的注射制剂包括注射液和冻干粉针剂。本发明的另一目的是提供一种含13种维生素的药物组合物的制备方法.
本发明的目的是通过以下技术方案实现的.ー种含13种维生素的药物组合物，其特征在于是由下列组分的活性成分和辅料
制成的注射制剂
维生素A棕榈酸酷 264-396万IU 四水合辅羧酶5.4-7.2g
核黄素磷酸钠 2.88-4.32g 维生素B124.0-6.0mg
维生素D3 16-24万IU 维生素K1140-160 mg
维生素 B6 5.4-7.2g 维生素 C160-240g
烟酰胺 32.0-48.0g 叶酸480-720mg
消旋a-生育酚 0.8-1.2万IU 生物素48-72mg
右泛醇 12.0-18.0g 甘氨胆酸112-168 g
大豆磷脂 90-135 g 盐酸半胱氨酸1.0-5.0 g
柠檬酸 1.0-10.0g 赋型剂250-300 g
氢氧化钠 适量 注射用水适量pH5. 0-7. 0，制成 1000 瓶;所述注射制剂是冻干粉针剂、注射液中的ー种，制备注射液时不加赋型剂；所述赋型剂是甘氨酸和甘露醇中的ー种.ー种含13种维生素的药物组合物，是由下列组分的活性成分和辅料制成的注射
制剂维生素A棕榈酸酯330 万 IU四水合辅羧酶6.0g核黄素磷酸钠3.6g维生素B125mg维生素D320 万 IU维生素I150mg维生素B66.0g维生素C200g烟酰胺40g叶酸600mg消旋α -生育酚1万IU生物素60mg右泛醇15g大豆磷脂112.5 g甘氨胆酸140g柠檬酸5g盐酸半胱氨酸1.5 g甘氨酸250 g氢氧化钠适量注射用水适量pH6. 0，制成冻干粉针剂1000瓶，制备注射液时不加甘氨酸.一种含13种维生素的药物组合物的制备方法，其特征为包括以下步骤(1)注射液制备a.注射用水水浴中加热，将柠檬酸、盐酸半胱氨酸加入溶解后备用；b.取大豆磷脂，甘氨胆酸，在充氮环境下加入适量含柠檬酸、盐酸半胱氨酸溶液溶解，再加入维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α -生育酚、维生素Kl，混合使溶解，得脂溶性维生素溶液，备用c.配制氢氧化钠溶液，取叶酸、生物素，加适量氢氧化钠溶液溶解，备用；d.在充氮环境下其余维生素用含柠檬酸、盐酸半胱氨酸的溶液溶解，与上述备用液合并，调节PH为5. 0-7. 0，加入活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，无菌滤过， 灌装，每支5ml，封口即得；(2)冻干粉针剂制备a.注射用水水浴中加热，将柠檬酸、盐酸半胱氨酸加入溶解后备用；b.取大豆磷脂，甘氨胆酸，在充氮环境下加入适量含柠檬酸、盐酸半胱氨酸溶液溶解，再加入维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α -生育酚、维生素Kl，混合使溶解，得脂溶性维生素溶液，备用c.配制氢氧化钠溶液，取叶酸、生物素，加适量氢氧化钠溶液溶解，备用；d.在充氮环境下用含柠檬酸、盐酸半胱氨酸的溶液溶解其余维生素及赋型剂，与上述备用液合并，调节PH为5. 0-7.0，加入活性炭，搅拌，粗滤，加注射用水至全量，精滤，无菌滤过，分装于西林瓶中，每瓶2. 5ml，用常规冻干方法冻干即得。申请人:在研究中发现现有技术所采用常规的抗氧化剂虽然对于制剂整体稳定性有提高，但制剂长时间放置后，特别是稳定性比较差的消旋α-生育酚(维生素E)和维生CN 102526089 A
素C含量随时间放置下降明显；因为本品大部份组份对热敏感，故生产中不能采用高温灭菌而现有技术所采用常规的抗氧化剂有的只对脂溶性维生素起作用，有的只对水溶性维生素起作用，难以适用于同时含有脂溶性维生素和水溶性维生素成分的制剂；同时现有技术中所用的抗氧剂对机体均具有一定毒性，而现有技术中所用的防腐剂同样对机体具有毒性，但制备13种维生素制剂又必需要使用这二种辅助剂，否则就无法保证制剂的质量稳定和产品的安全性.申请人:通过大量研究，发现当使用柠檬酸和盐酸半胱氨酸的组合时，制剂的各组分长期储藏，不被氧化，活性成分含量稳定性有预料不到的提高，同时又具有防腐剂作用， 产品染菌率为0 ；对水溶性和脂溶性维生素成分可以同时起抗氧和防腐作用的，这是我们意料之外的发现；最优选柠檬酸为5. 0g，盐酸半胱氨酸为1. 5g。进一步研究发现，在优选柠檬酸为5. 0g，盐酸半胱氨酸为1. 5g条件下，制剂的不溶性微粒更加稳定，这又是我们意料之外的发现；由于上述制剂经常在静脉注射中使用，这种使制剂中不溶性微粒更加稳定的作用对于保证制剂的临床使用安全具有重要意义。抗氧化剂实验结果为比较不同抗氧剂对制剂抗氧化效果的影响，我们按以下处方制备含13种维生素的药物组合物注射液，并以注射液为基础对抗氧化剂进行比较。
维生素A棕榈酸酯核黄素磷酸钠维生素D3 维生素B6 烟酰胺
消旋α -生育酚
右泛醇甘氨胆酸盐酸半胱氨酸
330 万 IU 3.6g
20 万 IU 6.0g 40g 1万IU
15g 140 g 1.5 g
四水合辅羧酶维生素B12
维生素I 维生素C 叶酸生物素
大豆磷脂柠檬酸氢氧化钠
6.0g 5mg 150mg 200g 600mg 60mg
112.5 g 5g
适量注射用水加至5000ml，pH6. 0，制成注射液1000支；其中使用的不同对比抗氧化剂实验组别分别为对比制剂1 在上述制剂处方中，去掉柠檬酸，盐酸半胱氨酸，加入亚硫酸氢钠 IOg ；对比制剂2:在上述制剂处方中，去掉柠檬酸，盐酸半胱氨酸，加入焦亚硫酸钠 IOg ；对比制剂3:在上述制剂处方中，去掉柠檬酸，盐酸半胱氨酸，加入依地酸二钠IOg;对比制剂4 在上述制剂处方中，去掉盐酸半胱氨酸，只加柠檬酸5g ；对比制剂5 在上述制剂处方中，去掉柠檬酸，只加盐酸半胱氨酸至IOg ；本申请实验组抗氧化剂组合分别为实验组1 在上述制剂处方中，调整柠檬酸为lg，盐酸半胱氨酸为Ig ；实验组2 在上述制剂处方中，调整柠檬酸为10g，盐酸半胱氨酸为5g ；实验组3 在上述制剂处方中，调整柠檬酸为10g，盐酸半胱氨酸为Ig ；实验组4 在上述制剂处方中，调整柠檬酸为Ig和盐酸半胱氨酸为5g ；实验组5 为上述制剂处方中，即柠檬酸为5g和盐酸半胱氨酸1. 5g。由于维生素E(消旋α-生育酚)和维生素C(抗坏血酸)是其中的最不稳定性成分，因此实验中以维生素E和维生素C的含量变化进行考察各抗氧化剂的效果。由于制剂长时间放置(二年)，时间越长对含量影响越大，为更好比较，申请人将上述组分的制剂各100支在温度为25 士 2°C，相对湿度为60% 士 10%条件下放置M个月， 并以0月含量为100%计算M个月后测试的消旋α -生育酚和维生素C的含量，结果见表 1.表1 M个月后消旋α -生育酚含量结果
权利要求
1. 一种含13种维生素的药物组合物，其特征在于是由下列组分的活性成分和辅料制成的注射制剂维生素A棕榈酸酯264-396 万 IU四水合辅羧酶5.4-7.2g核黄素磷酸钠2.88-4.32g维生素B124.0-6.0mg维生素D316-24 万 IU维生素K1140-160 mg维生素B65.4-7.2g维生素C160-240g烟酰胺32.0-48.0g叶酸480-720mg消旋α -生育酚0.8-1.2 万 IU生物素48-72mg右泛醇12.0-18.0g甘氨胆酸112-168 g大豆磷脂90-135 g盐酸半胱氨酸1.0-5.0 g柠檬酸l.O-lO.Og赋型剂250-300 g氢氧化钠适量注射用水适量ρΗ5· 0-7. 0，制成 1000 瓶;所述注射制剂是冻干粉针剂、注射液中的一种，制备注射液时不加赋型剂； 所述赋型剂是甘氨酸和甘露醇中的一种。
2.根据权利要求1的一种含13种维生素的药物组合物，是由下列组分的活性成分和辅料制成的注射制剂 维生素A棕榈酸酯330 万 IU四水合辅羧酶6.0g核黄素磷酸钠3.6g维生素B125mg维生素D320 万 IU维生素K1150mg维生素B66.0g维生素C200g烟酰胺40g叶酸600mg消旋α-生育酚右泛醇1万IU 15g生物素大豆磷脂60mgH2.5 g甘氨胆酸140』柠檬酸5g盐酸半胱氨酸1.5 g甘氨酸250 g氢氧化钠适量注射用水适量PH6. 0，制成冻干粉针剂1000瓶，制备注射液时不加甘氨酸。
3.根据权利要求1-2任一项的一种含13种维生素的药物组合物的制备方法，其特征为包括以下步骤(1)注射液制备a.注射用水水浴中加热，将柠檬酸、盐酸半胱氨酸加入溶解后备用；b.取大豆磷脂，甘氨胆酸，在充氮环境下加入适量含柠檬酸、盐酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α -生育酚、维生素Κ1，混合使溶解，得脂溶性维生素溶液，备用c.配制氢氧化钠溶液，取叶酸、生物素，加适量氢氧化钠溶液溶解，备用；d.在充氮环境下其余维生素用含柠檬酸、盐酸半胱氨酸的溶液溶解，与上述备用液合并，调节PH为5. 0-7. 0，加入活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，无菌滤过，灌装， 每支5ml，封口即得；(2)冻干粉针剂制备a.注射用水水浴中加热，将柠檬酸、盐酸半胱氨酸加入溶解后备用；b.取大豆磷脂，甘氨胆酸，在充氮环境下加入适量含柠檬酸、盐酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α -生育酚、维生素Κ1，混合使溶解，得脂溶性维生素溶液，备用c.配制氢氧化钠溶液，取叶酸、生物素，加适量氢氧化钠溶液溶解，备用；d.在充氮环境下用含柠檬酸、盐酸半胱氨酸的溶液溶解其余维生素及赋型剂，与上述备用液合并，调节PH为5. 0-7.0，加入活性炭，搅拌，粗滤，加注射用水至全量，精滤，无菌滤过，分装于西林瓶中，每瓶2. 5ml，用常规冻干方法冻干即得。
全文摘要
本发明公开了一种含13种维生素药物组合物，其特征在于它是由维生素A棕榈酸酯、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B12、维生素D3、维生素K1、维生素B6、维生素C、烟酰胺、叶酸、消旋α-生育酚、生物素、右泛醇、大豆磷脂、甘氨胆酸、柠檬酸、盐酸半胱氨酸及赋型剂制成的注射制剂，该药物组合物克服了现有技术的不足，试验结果表明，制备得到的注射制剂质量长期稳定，临床使用更安全。
文档编号A61K31/355GK102526089SQ201110448570
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者郑飞雄 申请人:郑飞雄