专利名称：环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途的制作方法
环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾
病的用途本发明涉及新的稠合的嘧啶和三嗪，涉及其制备方法，涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其用于制备治疗和/或预防疾病(特别用于治疗和/或预防心血管疾病)的药剂的用途。在哺乳动物细胞中最重要的细胞传输体系之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP体系，所述NO从内皮释放并且传输激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化从三磷酸鸟苷(GTP)的cGMP的生物合成。迄今公开的这类家族的代表可根据结构特征以及根据配体的类型分成两组:可被钠肽(natriuretic peptide)刺激的颗粒性鸟苷酸环化酶，以及可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成并且极可能每个异质二聚体含有一个血红素，其是调节位点的一部分。血红素对激活机制是至关重要的。NO能够与血红素的铁原子结合并因此显著地增加酶的活性。相比之下，不含血红素的制品不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够与血红素的中心铁原子连接，但是受CO的刺激明显地小于受NO的刺激。贯穿cGMP的产生以及由其导致的对磷酸二酯酶、离子通路以及蛋白激酶的调节中，鸟苷酸环化酶在不同的生理过程中一更特别在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中以及在神经信号传递中以及由上文提及的过程的损害所导致的障碍中一发挥关键的作用。在病理生理学条件下，NO/cGMP体系可被抑制，其可导致例如高血压、血小板活化、细胞增殖增加、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。

由于期望的高效力和较少的副作用，治疗此类障碍的可能方式——其不依赖于NO并且旨在影响生物体中的cGMP信号通路——是一种有希望的方法。迄今，化合物(例如有机硝酸盐)一其效果基于NO—必须特定地用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激。NO由生物转化产生并通过连接至血红素的中心铁原子而激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的形成是这种治疗模式的重要缺点之一。在过去数年中，已描述了许多直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶一即未预先释放NO——的物质，例如3- (5’ -羟甲基_2’ -呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1; Wu etal.，Blood84 (1994)，4226 ;Miilsch et al., Brit.J.Pharmacol.120 (1997), 681],脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]、二苯基碘鎗六氟磷酸盐[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116 (1985)，307]、异甘草素[Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]，以及各种取代的吡唑衍生物(W098/16223)。W000/06569和W003/095451分别公开了稠合的吡唑衍生物以及氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶，作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物。W02010/065275公开了作为sGC活化剂的取代的吡咯并-和二氢吡啶并嘧啶。本发明的一个目的是提供新型物质，其充当可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并且与现有技术已知的化合物相比具有相当的或改善的治疗性质，例如关于体内特性和/或其药物代谢动力学行为。
本发明的一个目的是提供通式(I)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐，以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，
权利要求
1.(I)化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，
2.利要求1的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中 A代表氮或CR3， 其中R3代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基或环丙基，L代表基团*-CR4AR4B- (CR5aR5b)p-#， 其中 *代表与羰基的连接位点， #代表与嘧啶或三嗪环的连接位点， P代表数字O或1， R4a代表氢、氟、甲基、乙基或羟基， R4b代表氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基氨基或苯基， 其中甲基和乙基可被I或2个彼此独立的选自以下的取代基取代:氟、三氟甲基和羟基， 或 R4i^P R4b与它们连接的碳原子一起形成环丙环、环丁环、环戊环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、四氢呋喃环、哌啶环或四氢吡喃环， 其中所述环丙环、环丁环、环戊环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、四氢呋喃环、哌啶环或四氢吡喃环可被I或2个彼此独立的选自以下的取代基取代:氟和甲基， R5a代表氢、氟、甲基、乙基或羟基， R5b代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基， R1代表氢或氟， R2代表节基， 其中苄基被I至3个氟取代基取代。
3.利要求1或2的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物，以及所述盐的溶剂合物，其中 A代表CR3, 其中 R3代表氢，L 代表基团 *-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-#， 其中 *代表与羰基的连接位点， #代表与嘧啶环的连接位点， P代表数字O， R4a代表氢、氟、甲基或羟基， R4b代表氢、氟、甲基或三氟甲基， 或 R4a和R4b与它们连接的碳原子一起形成环丙环或环丁环， 其中所述环丙环和环丁环可被I个或2个彼此独立的选自以下的取代基取代:氟和甲基， R1代表氢或氟， R2代表节基， 其中苄基被I或2个氟取代基取代。
4.利要求1或2的式(I)化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其中A代表氮，L 代表基团 *-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-#， 其中 *代表与羰基的连接位点， #代表与三嗪环的连接位点， P代表数字O， R4a代表氢、氟或甲基， R4b代表氢、氟、甲基或三氟甲基， 或 R4a和R4b与它们连接的碳原子一起形成环丙环或环丁环， 其中所述环丙环和环丁环可被I个或2个彼此独立的选自以下的取代基取代:氟和甲基， R1代表氢或氟， R2代表节基， 其中苄基被I或2个氟取代基取代。
5.于制备如权利要求1至4中所定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于将式(II)的化合物
6.(XV)的化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物
7.(XIII)化合物，及其盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，
8.权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
9.权利要求6所定义的式(XV)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
10.权利要求7所定义的式(XIII)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
11.权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化的药剂的用途。
12.权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化的方法中。
13.剂，包含如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及惰性的、非毒性的、药学上合适的助剂。
14.剂，包含如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及其他选自以下的活性化合物:有机硝酸盐、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、具有抗血栓形成活性的试剂、降低血压的试剂及改变脂质代谢的试剂。
15.利要求13或14的药剂用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化。
16.于使用有效剂量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求13至15中任一项所定义的药剂治疗和/或预防人和动物中的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓栓塞性病症、纤维化病症和动脉硬化的方法。
全文摘要
本发明涉及新的环稠合的嘧啶和三嗪，涉及其生产方法，涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其用于生产治疗和/或预防疾病(特别是用于治疗和/或预防心血管疾病)的药剂的用途。
文档编号A61K31/519GK103097387SQ201180043624
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月5日 优先权日2010年7月9日
发明者M·福尔曼, 约翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, J·埃克斯达夫, N·格里布诺, A·诺尔, F·旺德, 李民坚, W·克罗, L·巴弗艾克尔 申请人:拜耳知识产权有限责任公司