专利名称：8-苯基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮及其作为药物的用途的制作方法
8-苯基-7, 8- 二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作为药
物的用途本申请是申请号为200680018226. 8的中国专利申请(国际申请日2006年3月24日，国际申请号PCT/US2006/010855，发明名称8_苯基-7，8-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作为药物的用途)的分案申请。发明概述本发明涉及新的化合物及它们作为药物用于治疗某些疾病和病症的用途，特别地，作为P38激酶抑制剂。发明背景 胞内信号转导是细胞对胞外刺激作出反应的手段。无论细胞表面受体(例如蛋白酪氨酸激酶或七-横跨膜偶联的G蛋白)的性质如何，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信号进一步在细胞内传导的基本的手段[Marshall，J. C. Cell, 80，179-278 (1995)]。可以将蛋白激酶分为五类，两个主要类别是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，这取决于酶是否在特定酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸残基上使其底物磷酸化[Hunter, T.，Methodsin Enzymology(Protein Kinase Classification)p. 3, Hunter, T. ；Sefton, B. M. ；eds.vol.200,Academic Press ;San Diego, 1991]。三个主要的相关胞内路径，丝裂原-活化的激酶或MAPKs，现在理解其从许多胞外刺激例如环境应激、传染物、细胞因子和生长因子传导信号。MAPKs调节许多细胞功能的活性，例如控制效应分子例如细胞因子、C0X-2、iNOS的转录的转录因子的转位和活化；影响mRNAs转译的下游激酶的活性；以及通过酶的转录或修饰的细胞周期路径。三个主要路径中的一个是P38MAPK路径，其在大部分细胞类型中指的是被普遍表达的同工型p38a。在许多功能中p38的作用，尤其是与炎症响应有关的作用，已经在许多体外和体内试验中利用选择性P38抑制剂进行了说明。已经广泛地评述了这些功能，并且在NatureReviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]中可以找到概要。胞外刺激，例如上述那些，可以在许多慢性疾病中产生，现在理解这种慢性疾病具有共同的基础病理生理学所称的炎症。环境危害或局部细胞损坏使细胞响应路径活化，包括但不局限于P38;然后局部细胞产生细胞因子和趋化因子，进一步也募集淋巴细胞，例如嗜中性白细胞及其它粒细胞。在次级应答中，结果包括其它淋巴细胞例如其它吞噬细胞或细胞毒性T细胞的募集，最后，通过T细胞的活化，启动适应性的免疫反应。目前还没有完全理解急性炎症响应如何变成引起疾病例如类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎症性肠病(IBD)等的慢性响应。然而，人们认识到，炎症特性可以促使许多慢性疾病，并且接受路径例如P38路径可以促成炎症性疾病的开始。例如，动脉粥样硬化被认为是慢性炎性疾病，其响应于血管壁的损伤而形成，并且特征为综合形成闭塞性和促血栓形成性粉瘤。这病变的发病机理通常包括内皮功能紊乱(降低的生物可利用的NO)，粘附分子表达，白细胞的粘附和渗透，细胞因子和生长因子产生，泡沫细胞的积聚，胞外脂质和基质的扩充，基质金属蛋白酶(MMPs)的活化和血管平滑肌细胞的增殖。
p38 (起始称为CSBP，现在称为p38 ;同工型p38 a和p38 ^是所描述化合物的靶标)的发现，提供了一类其中SK&F86002是典型例子的抗炎症化合物的作用机理。这些化合物以很低的uM范围的浓度抑制IL-I和TNF在人单核细胞中的合成[Lee，等人
I. Immunopharmac. 10 (7)，835 (1988)]并且在对于环加氧酶抑制剂难治疗的动物模型中显不了活性 IXee ;等人 Annals N. Y. Acad. Sci. , 696, 149 (1993)]。应激反应信号(包括细菌和病毒感染，促炎性细胞因子，氧化剂，UV光和渗透性应激反应)活化p38的机理是利用源于P 38的激酶上游的活化，随后使苏氨酸180和酪氨酸182磷酸化，导致p38活化。已经将MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3确定为CSBP/p38的下游底物，其进一步将热休克蛋白Hsp27及其它底物磷酸化。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnkl/2，MSK1/2和PRAK)和转录因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。尽管应激刺激的转导所需要的许多信号路径是未知的，但越来越清楚的是，包括上面列出的 P38 的许多底物。[Cohen, P. Trends Cell Biol. . 353-361 (1997)和 Lee, J. C.等人，Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397，1999]。还有新证据表明，p38 通过组蛋白磷酸化或乙酰化的作用、或通过NF-kB复合物的转录能力的降低而与NF-kB信号路径的活性调节有关 rSaccini. S. Na.ture Tmmuno1. . 3:69-75. (2002) ；Carter, AB et al I BiolChem274:30858-63 (1999)] o最后，描述了 p38通过被I型IFN受体活化而对于IFNs产生响应的作用「Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003) I。通过与这些基因中的促进剂成分结合的特定转录因子的修饰，P38的活化与IFN敏感基因的转录调节有关。没有确实地显示STATs被p38直接磷酸化。除了在响应炎症性刺激中抑制IL-I和TNF上调之外，p38激酶抑制剂(例如，SK&F86002和SB-203580)在许多不同的细胞类型中用于降低多种促炎性蛋白质的合成是有效的，促炎性蛋白质包括IL-6、IL-8、GM-CSF、RANTES和C0X-2。p38激酶的抑制剂也显示可以抑制内皮细胞上的TNF引起的VCAM-I的表达、TNF-引起的磷酸化和胞液PLA2的活化和IL-I刺激的胶原酶和溶基质素的合成。这些和补充资料显示，p38不但在应激反应中与细胞因子合成有关、而且与随之发生的细胞因子信号传导有关[CSBP/P38kinase reviewedin Cohen,P. Trends Cell Biol.,353-361 (1997)I 白介素-I (IL-I)和肿瘤坏死因子(TNF)是通过各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞引起的重要的炎症性细胞因子。已经证明，IL-I可以介导各种生物学活动，人们认为这种活动在免疫调节及其它生理学病症例如炎症中是很重要的[参见例如Dinarello等人Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) ]。IL-1的种种已知的生物学活动，包括T辅助细胞的活化、引起发烧、刺激前列腺素或胶原酶产生、嗜中性白细胞趋化作用、急性期蛋白的诱导作用和抑制血浆中铁含量。有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-I产生涉及加重和/或导致疾病。这些包括类风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性的或慢性的炎性病症例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反应；肺结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，牛皮癣关节炎，赖特氏综合征，类风湿性关节炎，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎，和急性滑膜炎。对于糖尿病和胰腺P细胞，证明也与IL-I活性有关[IL-IDinarello引起的生物学活性的综述，J. Clinical Immunology, 5 (5)，287-297 (1985)]。过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，所述疾病包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节炎病症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性阻塞性肺病，硅肺，肺结节病，骨吸收疾病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种异体移植排斥，感染导致的发烧和肌痛，例如流行性感冒，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质，AIDS, ARC (AIDS相关的综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或胃灼热(pyresis)。IL-6和C活性蛋白(CRP)(这两者都对p38抑制剂的抑制作用敏感)提高，也标志炎症性疾病。在人的血管内皮细胞中，IL-6刺激的CRP产物是由p38抑制剂直接抑制的，CRP是在对于IL-6的响应中由肝细胞产生的。人们认为CRP是心血管疾病的主要危险因素[Circulation 2003. 107 :363-369]，并且可能是慢性阻塞性肺病的显著的独立危险因素[Circulation 2003. 107:1514-1519] IL-6也在子宫内膜异位中被向上 调节[Bedaiwy 等人 2002，Human Reproductionl7:426-431 ；ffitz, 2000, Fertility andSterility73:212-214]。白介素-8(IL_8)和RANTES是由若干细胞类型产生的趋化因子，若干细胞类型包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、嗜中性白细胞和T细胞。趋化因子产生是由促炎性刺激引起的，例如IL-UTNF或脂多糖(LPS)、或病毒感染。IL-8体外刺激许多功能。已经显示其对于嗜中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性白细胞具有趋化引诱物特性。此外，其引起从嗜碱性白细胞(源于正常和特应性个体两者)中释放组胺、以及从嗜中性白细胞中释放溶酶体酶和呼吸爆发。显示IL-8在没有新生蛋白(de novo protein)合成的情况下，也可以提高Mac-1 (CDllb/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，这可以促进嗜中性白细胞对于血管内皮细胞的粘附性提高。许多疾病的特点在于大量的嗜中性白细胞渗透。与IL-8产生增加相关的病症例如慢性阻塞性肺病，将会得益于抑制IL-8产生的化合物。在对于感染或细胞因子刺激作用的响应中，RANTES是由细胞例如上皮细胞和呼吸道平滑肌产生的。
其主要的化学吸引是对于T细胞亚型和血液带有的单核细胞的。IL-UTNF及其它细胞因子影响多种细胞和组织，并且这些细胞因子以及其它白细胞衍生的细胞因子作为多种病症和病症的决定性炎性介质是很重要的。这些细胞因子的抑制作用有益于控制、降低和减轻许多这些病症。除了p38 信号转导包含在 IL-I、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF, C0X-2、胶原酶和溶基质素的产生中之外，对于这些相同的促炎性蛋白质加上许多其它蛋白质的部分效应子功能，需要通过CSBP/p38的信号转导。例如，生长因子例如VEGF、PDGF,NGF信号通过表面受体，其随后将包括p38MAPK的细胞信号路径活化
。在炎症性响应支配下的关键分子TGF x，也由于TGFJ_受体的啮合而将p38活化。包含在多重应激反应-诱导信号转导路径中的CSBP/p38，对于CSBP/p38在治疗由过量和破坏免疫系统活化、或慢性炎症引起的疾病中的潜在效用，提供了其它的基本原理。这种期望通过所描述的CSBP/p38激酶抑制剂的有效性和各种活性而得到了支持[Badger,等人 J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3) : 1453-1461. (1996)；Griswold,等人，Pharmacol. Comm. 7，323-229 (1996) ； Jackson,等人 J. Pharmacol. Exp.Ther. 284, 687-692 (1998) ；Underwood,等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000)；Badger,等人 Arthritis Rheum. 43，175-183 (2000)]。慢性炎症也以感染组织的进行性改型和修复为特征，有时引起过度纤维化组织。P38MAPK在纤维化中的作用，通过发现这种酶在标志物和纤维化蛋白质上介导转化生长因子3 (TGF-P)的信号而得到支持。例如，已经表明，TGF-P可以通过TGF-P活化的激酶TAK-I 来提高 p38MAPK 的激酶活性(Hanafusa 等人 1999，J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。此外，p38抑制剂SB-242235抑制TGF-P引引起的纤连蛋白和血小板反应蛋白的提高(Laping 等人 2002，Molec. Pharmacol. 62:58-64)。这些结果表明，p38MAPK 是影响细胞外基质组分和纤维化标志物上的促纤维化细胞因子TGF-P的关键信号中间体。在对于不同刺激的响应中，P38也在细胞的直接存活和细胞凋亡中起一定作用。根据刺激和细胞类型，p38可以调节存活和细胞程序死亡[Morin and Huot, CancerResearch. 64:1893-1898 (2004)]。例如，在鼠肝细胞中，TGF-0可以通过活化gadd45b (在细胞周期控制中牵涉的蛋白)、在p38介导的过程中刺激细胞程序死亡[Yoo等人,J. Biol.Chem. 278:43001-43007, (2003)]。在不同的响应路径中，UV-应激反应可以活化p38，并引 发损伤细胞的细胞程序死亡。在对于应激反应的响应中，也显示P38可以促进淋巴细胞的存活，包括嗜中性白细胞和⑶8+T细胞。在该领域，还需要治疗化合物，其应该是细胞因子抑制性抗炎症药物，即能够抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。本发明涉及这种新的化合物，即p38激酶的抑制剂。发明概述本发明涉及式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的新化合物以及它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物；以及包含(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi), (VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物及其它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。本发明涉及一种在需要的哺乳动物中治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、⑶和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制细胞因子和治疗细胞因子介导的疾病的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、⑶和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-I产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-6产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式⑴和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。因此，本发明提供式(I)和(Ia)的化合物，其具有下面的结构
或
其中G1和G2独立地是氮；G3 是 CH2 ；G4 是 CH ;R1 是 C(Z)N(R10,) (CR10R20)vRb> C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10, )C(Z) (CR10R20)vRb、N(R10,)C (Z) N (R10,) (CR10R20) vRb 或 N (R10,) OC (Z) (CR10R20) vRb ；R1,在每次出现时独立地选自卤素、CV4烷基、卤代-CV4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)V，NRdRd,、(CR10R20) ； C (0) R12、SR5、S (0) R5、S (0) 2R5 或(CR10R20) ； OR13 ；Rb是氢、C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，其中各部分，除氢外，是全部可以被任选取代的；X 是 R2、OR2，、S (O)mR2’、(CH2) n’N (R10，)S (0) mR2’、(CH2) n’N (R10 , ) C (O)R2’、(CH2)n，NR4R14、(CH2) n，N(R2，)(R2")或 N (R10, ) RhNH-C (=N-CN) NRqR；；X1 是 N (R11)、O、S (0) m 或 CR10R20 ；Rh 选自任选取代的 C1,烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N (R1CI’)CH2-CH2'-CH2-N (R10>) C (0) CH2-、-CH2-CH (OR10, ) _CH2_、-CH2-C (0) O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C (0) -CH2-；Rq和Rq，在每次出现时独立地选自氣、C1,烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基C1,烧基、c5_7环烯基、C5_7环烯基-C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq,与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；R2是氢、C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烧基、杂环基或杂环基C1,烧基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氧外，可以是任选被取代的；或
R2 是部分(CR10R20) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)或(CR10R20) ； C (A1) (A2) (A3)；R；是氢、C1^烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；R2〃是氢、C^ici烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烧基、杂环基或杂环基C1,烧基部分，以及其中这些部分，除氧外，可以是任选的；或其中R2"是部分(CR10R20) ,X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)；A1是任选取代的C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；
A2是任选取代的C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；A3是氢或任选取代的C1,烷基； R3是C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；R4和R14在每次出现时每个独立地选自氣、Cp4烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烧基、芳基、芳基-Cy烷基、杂环基、杂环基CV4烷基、杂芳基或杂芳基Cy烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；R4,和R14.在每次出现时每个独立地选自氢或Cy烷基，或R4,和R14,与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9，的其它杂原子；R5在每次出现时独立地选自氢、C1^4烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基或NR4.R14.，除部分SR5 是 SNR4, R14,、S (0) 2R5 是 SO2H 和 S (0) R5 是 SOH 外；R9.在每次出现时独立地选自氢或Cp4烷基；R10和R2tl在每次出现时独立地选自氢或Cu烷基；R10,在每次出现时独立地选自氢或CV4烷基；R11在每次出现时独立地选自氢或Cu烷基；R12在每次出现时独立地选自氢、CV4烷基、卤代Ch烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基Cu烷基、杂环基或杂环基CV4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；R13在每次出现时独立地选自氢、CV4烷基、卤代Ch烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基Cu烷基、杂环基或杂环基CV4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；Rd和Rd，每个独立地选自氣、C^4烧基、C3_6环烧基、C3_6环烧基Cu烧基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或&和Rd,与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9，的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；n’在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；m在每次出现时独立地选自0或I或2的整数；q是0或1-10的整数；q’是0或1-6的整数；t是0或2-6的整数； V是0或I或2的整数；V’在每次出现时独立地选自0或I或2的整数；Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和 它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。发明的详细说明本发明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的新化合物以及它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物，正如可以容易地知道，式(I)和(Ia)的化合物的差别在于环系的不饱和度。式(I)和(Ia)的化合物以及式(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的化合物等的差别在于R1取代基的芳基或杂芳基部分上的环取代，以及如果合适的话，吡啶基或嘧啶部分的氮的环位置。各个RpRyRxJ和R3等术语在通式本身中是相同的，例如在式⑴和(Ia)中是相同的，并且除其它的g5/g6/g7/g8术语外，适合于本文中所有的通式。对于本文来说，除非另有说明，适用于式(I)的任何事情同样适用于式(Ia)，以及除非另有说明，并且同样适用于其余式(II)的化合物和(IIa)等。应该意识到，式⑴和(Ia)的化合物其中G3和G4两个都是碳，以及G1和G2两个都是氮，所述的核环体系被考虑为2，4，8-三取代的-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。式(I)和(Ia)的化合物还通过下面的结构表示
I —#, |j J~(R1^g
R3(I)或 R3(Ia)其中G1和G2独立地是氮；G3 是 CH2 ；G4 是 CH;R1 是 C(Z)N(R10,) (CR10R20)vRb> C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10, )C(Z) (CR10R20)vRb、N(R10,)C (Z) N (R10,) (CR10R20) vRb 或 N (R10,) OC (Z) (CR10R20) vRb ；
Rr在每次出现时独立地选自卤素、CV4烷基、卤代-CV4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)V，NRdRd,、(CR10R20) ； C (0) R12、SR5、S (0) R5、S (0) 2R5 或(CR10R20) ； OR13 ；X 是 R2、OR2， 、S (O)mR2’、(CH2) n’N (R10，)S (0) mR2’、(CH2)n'N (R10 , ) C (O)R2'、(CH2)n’NR4R14' (CH2)n'N 0V) (R2")或 N (R10, ) RhNH-C (=N-CN) NRqR；；X1 是 N (R11)、O、S (0) m 或 CR10R20 ；Rh 选自任选取代的 Chq 烷基、-CH2-C (0) -CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C (0)N (R1CI’)CH2-CH2'-CH2-N (R10>) C (0) CH2-、-CH2-CH (OR10, ) _CH2_、-CH2-C (0) O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C (0) -CH2-；Rtl和Rf在每次出现时独立地选自氣、Cp1。烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cw。烧基、c5_7环烯基、C5_7环烯基-C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq,与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；A1是任选取代的C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；A2是任选取代的C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基；A3是氢或任选取代的C1,烷基；R2是氢、C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烧基、杂环基或杂环基C1,烧基部分，和其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1,烷基、卤代C1,烷基、C2_1(l链烯基、C2,炔基、C3-7环烧基、C3_7环烧基烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基C1,烧基、齒素、_c(o)、氛基、硝基、芳基、芳基C1^烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基、杂环基C1^烷基、(CRltlR2tl)nORp(CR10R20)nSH' (CR10R20)nS(O)fflR7, (CR10R20) nN (R10O S (0) 2R7> (CR10R20)nNReRe,、(CR10R20)nNReH4烷基 NReRe,、(CR10R20) nCN、(CR10R20) nS (0) 2NReRe,、(CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R20) n0C (Z) R6, (CR10R20)nC (Z) OR6, (CR10R20) nC (Z) NReRe-, (CR10R20) nN (R10-) C (Z) R6, (CR10R20) nN (R10, ) C (=N (R10, )) NReRe-、(CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe ,、(CR10R20) nN (R10 , ) C ⑵ NReRe,或(CR10R20)nN (R10-) C (Z) OR7 ;或其中 R2 是部分(CRltlR20) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)或(CRltlR20) ； C (A1)(A2) (A3)；R；是氢、C1^烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，和其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代
1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1,烷基、卤代C1,烷基、C2_1(l链烯基、C2_1Q块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基C1,烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基C1,烧基、齒素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS (O)mR7、(CR10R20)nN (R10O S (0)2R7> (CR10R20)nNReRe ,、(CR10R20) JReH4 烷基 NReRe,、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe-、(CR10R20)nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC (Z) 0R6、(CR10R20) nC (Z) NReRe,、(CR10R20)nN (R10O C (Z) R6, (CR10R20)nN (R10,)C (=N (R10O) NReRe- (CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe ,、(CR10R20) nN (R10-) C (Z)NReRe,或(CR10R20)nN(Rltr)C(Z)OR7 ；R2〃是氢、C1^烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，和其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1,烷基、卤代C1,烷基、C2_1(l链烯基、C2,炔基、 C3-7环烧基、C3_7环烧基烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基C1,烧基、齒素、_c(o)、氛基、硝基、芳基、芳基C1^烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1^烷基、(CRltlR2tl)nORp(CR10R20)nSH' (CR10R20)nS(O)fflR7, (CR10R20) nN (R10O S (0) 2R7> (CR10R20)nNReRe,、(CR10R20)nNReH4烷基 NReRe,、(CR10R20) nCN、(CR10R20) nS (0) 2NReRe,、(CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R20) n0C (Z) R6, (CR10R20)nC (Z) OR6, (CR10R20) nC (Z) NReRe-, (CR10R20) nN (R10-) C (Z) R6, (CR10R20) nN (R10, ) C (=N (R10, )) NReRe-、(CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe ,、(CR10R20) nN (R10 , ) C ⑵ NReRe,或(CR10R20)nN (R10O C (Z) OR7 ;或其中R2"是部分(CR10R20) ,X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)；R3是C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，和其中这些部分全部是任选被取代一次或多次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自氢*、齒素、硝基、C1,烧基、齒代C1,烧基、C2_10链稀基、C2_10块基、C3_7环烧基、C3_7环烷基。卜10 烷基、C5_7 环烯基、C5_7 环烯基 C1.烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS (0)mR7、(CR10R20)nN (R10, ) S (O)2R7- (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC (Z) R6、(CR10R20)nC (Z) 0R6、(CR10R20)nC (Z) NR16R26、(CR10R20)nN (R10O C (Z) R6,(CR10R20)nN (R10, ) C (=N (R10, )) NR16R26, (CRltlR2tl)nOC (Z) NR16R26、(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) NR16R26 或(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) OR7 ；R4和R14在每次出现时每个独立地选自氣、C1,烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烷基、芳基、芳基-Cy烷基、杂环基、杂环基Cy烷基、杂芳基或杂芳基CV4烷基部分；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；其中所述的Ch烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基Ch烷基、芳基、芳基-Ch烷基、杂芳基和杂芳基Cy烷基部分，以及所述的R4和R14环化环是任选被下面的基团取代1-4次的，所述的基团在每次出现时独立地选自齒素；轻基；轻基取代的C1,烧基烧氧基；齒代C1,烷氧基烷基適代 Chq 烷基；SR5 ；S (O)R5 ；S (O)2R5 ；C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (0) NR4-R14,；(CR10R20)nN(R10-)C(Z)OR7 ； (CR10R20)nN(R10-)C(Z)NRdRd, ；NR4, C(0)C1,烷基；NR4, C(O)芳基；NR4-R14-;氰基；硝基；C3_7环烷基；C3_7环烷基C1,烷基；未取代的或取代的芳基或芳基Cy烷基；未取代的或取代的杂环基或杂环基CV4烧基；未取代的或取代的杂芳基或杂(V4烧基，以及其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基部分任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素；CV4烧基；轻基；轻基取代的Cu烧基；(V4烧氧基；S (O)m烷基；氨基；单& 二-Cy烷基取代的氨基或CF3 ；R4,和R14.在每次出现时每个独立地选自氢或Ch烷基，或R4,和R14,与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫、NR9,的其它杂原子；R4〃和R14〃在每次出现时每个独立地选自氢或CV4烷基，或者R4, ’和R14, ’与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其任选含有选自氧、硫或NR9，的其它杂原子；R5在每次出现时独立地选自氢、Ch烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基或NR4.R14.，除部分SR5 是 SNR4, R14,、S (0) 2R5 是 SO2H 和 S (0) R5 是 SOH 外；R6在每次出现时独立地选自氣、Cu。烧基、C3_7环烧基、杂环基、杂环基Cu。烧基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基或杂芳基C1,烷基，其中这些部分中的每一个，除氢外是任选取代的；R7在每次出现时独立地选自Cu烷基、芳基、芳基CV6烷基、杂环基、杂环基Cu烷 基、杂芳基或杂芳基Cu烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以任选取代的；R8在每次出现时独立地选自氢、Cp4烷基、卤代CV4烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基Cu烷基、杂环基或杂环基CV4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以任选取代的；R9在每次出现时独立地选自氢、C (Z) R6、任选取代的C1,烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-Cy烷基；R9,在每次出现时独立地选自氢或Cy烷基；R10和R2tl在每次出现时独立地选自氢或Cy烷基；R10,在每次出现时独立地选自氢或CV4烷基；R11在每次出现时独立地选自氢或C^4烷基；R12在每次出现时独立地选自氢、CV4烷基、卤代Ch烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基Cu烷基、杂环基或杂环基CV4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；R13在每次出现时独立地选自氢、Ch烷基、卤代Ch烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基Cu烷基、杂环基或杂环基CV4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；R15和R25在每次出现时每个独立地选自氣、CV4烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cp4烧基、芳基或芳基-Cy烷基、杂环基、杂环基CV4烷基杂芳基或杂芳基Cy烷基部分，以及其中这些部分，除氢外可以任选取代的；或R5和R25与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；和其中这些部分，除氢外，是任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次的齒素；轻基；轻基取代的C^10烧基;Cho烧氧基;齒代C1^0烧氧基;。卜4烧基；齒代。卜4烧基；SR5 ；S (O)R5 ；S (O)2R5 ；C(O)Rj ；C(O)ORj ；C(0)NR4-R14- ;NR4，C(0) C1,烷基；NR4, C(O)芳基；NR4-R14,;氰基；硝基;Cho烧基;C3-7环烧基;C3_7环烧基C1^0烧基；齒代C^10烧基；芳基；芳基CV4烧基；杂环基；杂环基CV4烧基；杂芳基；杂C^4烧基，以及其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基部分任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素;。卜4烧基；轻基；轻基取代的。卜4烧基;Cho烧氧基;S (O)diCh烧基;氣基;单&二 -Cy烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3 ；R16和R26在每次出现时每个独立地选自氢或Cu烷基；或R16和R26与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9，的其它杂原子；R21 ’和R31.在每次出现时每个独立地选自氢或Ch烷基，或R21,和R31,与它们相连的氮一起环化形成5-7元环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9,的其它杂原子；Rb是氢、C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分；其中各部分可以全部任选被下面的取代基取代1-4次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素；轻基；轻基取代的C1,烧基烧基烧氧基；齒代 C1,烷氧基；0R8、SR5, S(O)R5, S(O)2R5 ；C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (O)NR15R25 ;氰基；硝基；NR15R25「Z’ -(CRiciRJ s-Z’ -、C3_7环烷基；C3_7环烷基C1,烷基；卤代C1,烷基；任选取代的芳基或芳烷基、任选取代的杂芳基和杂芳基C1,烷基和任选取代的杂环基和杂环基C1,烷基，以及其中这些含有芳基、杂芳基或杂环基部分还可以是被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素、羟基、羟基取代的烷基、C1,烷氧基、S(O)mC^4烷基、氨基、单& 二 -C^4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3 ；Rd和Rd，每个独立地选自氣、Cp4烧基、C3_6环烧基、C3_6环烧基Cp4烧基部分；或Rd和Rd，与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9-的其它杂原子；和其中所述的Rd和Rd，部分其是Cu烧基、C3_6环烧基、C3_6环烧基Cu烧基，以及所述的&和Rd，环化环被下面基团取代1-4次，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、卤代Cy烷基、羟基、羟基取代的Cy烷基、CV4烷氧基、齒代CV4烷氧基、S (O)mRf、C (O)Rj、C(O)ORj、C (0) NR4, R14,、NR4, C (0) C1^4 烷基、S (0) 2NR4，R14, C1^4 烷基、NR4，R14, S (0) 2。卜4 烷基或 NR4, R14,；Re和Re，在每次出现时每个独立地选自氣、C^4烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基CV4烷基、芳基、芳基-Cy烷基、杂芳基或杂芳基CV4烷基部分；或Re和Re，与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或N的其它杂原子；和其中这些部分中的每一个，除氢外，可以被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素；轻基；轻基取代的C1,烧基K1,烧氧基；齒代C1,烧氧基；氣基、单& 二 -CV4 烷基取代的氨基、S(O)mRf, ；C(O)Rj ；C(0) ORj ； (CR10R20)nN(R10-) C(Z) OR7 ； (CR10R20)nN(R10, )C(Z)NRdRd, ；C(O)NR4-R14- AR4T(O)Chq 烷基；NR4，C(0)芳基；氰基；硝基；Chq 烷基；C3-7环烧基;C3_7环烧基C1,烧基；齒代C1,烧基；芳基、芳基Cp4烧基、杂环基、杂环基Cp4烷基、杂芳基或杂(V4烷基，以及其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基部分可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、(V4烷基、羟基、羟基取代的Cy烷基、C1,烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单& 二 -C^4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3 ；Rf在每次出现时独立地选自C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中这些部分可以是任选被取代的；Rj在每次出现时独立地选自氢、CV4烷基、芳基、芳基CV4烷基、杂芳基、杂芳基CV4烷基、杂环基或杂环基Cy烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的；g是0或1、2、3或4的整数；n在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
n’在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；m在每次出现时独立地选自0或I或2的整数；q是0或1-10的整数；q’是0或1-6的整数；V是0或I或2的整数；v’在每次出现时独立地选自0或I或2的整数；s在每次出现时独立地选自1、2或3 ;t是2-6的整数； Z在每次出现时独立地选自氧或硫；Z’在每次出现时独立地选自氧、氮或硫；它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。合适地，对于式⑴和(Ia)的化合物，在此所述的其余式中，R1是C(Z)N(Rltf)(CR10R20)vRb' C(Z)O(CR10R20)vRb' N (R10 , )C(Z) (CR10R20)vRb^ N (R10,) C ⑵ N (R10,) (CR10R20)vRb 或N (R10,) OC (Z) (CR10R20)vRbt5在本发明的一种实施方案中，&是((200^) (CR10R20)v Rb或N(R10,)C(Z) (CR10R20)vRb。在本发明的另一种实施方案中，R1是C(Z)N(Rltf) (CR10R20)v Rb。合适地，Rr在每次出现时独立地选自卤素、Cy烷基、卤代-Cy烷基、氰基、硝基、(CR10R20): NRdRd,、(CR10R20) ； C (0) R12、SR5、S (0) R5、S (0) 2R5 或(CR10R20): OR130在一种实施方案中，R1.在每次出现时独立地选自卤素、CV4烷基或卤代-Cy烷基。在另一种实施方案中，Rr在每次出现时独立地选自氟、氯、甲基或CF3。合适地，g是0或1、2、3或4的整数。在本发明的一种实施方案中，g是0、1或2。对于式(I)和(Ia)的化合物，当R1.在苯环上的邻位被取代以及第二个R1,部分也在该环上被取代时，那么优选所述的第二个取代不是位于另一个邻位。合适地，所述的苯环在2-位被取代并且如果存在第二个取代基，那么取代基位于3-位，其中R1部分在5-位。或者，R1,部分可以在另一个邻位2-位，以及R1部分在3-位，其将改变环的位置标号。合适地，Rt^PRd.在每次出现时每个独立地选自氢、Cy烷基、C3_5环烷基、C3_5环烷基CV4烷基，或Rd和Rd,与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9,的其它杂原子，以及其中所述的Rd和Rd，部分，其是CV4烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基CV4烷基，以及所述的Rd和Rd，环化的环是任选在每次出现时独立地被下面基团取代I_4次1 素；齒代(^_4烧基；轻基；轻基取代的Cu烧基；CV4烧氧基；Ci_4烧基；卤代 CV4 烷氧基；S (0)mRf ；C (0) Rj ；C (0) ORj ；C(0) NR4R14,、NR4，C (0) C1^4 烷基；S (0) 2NR4，R14，C1^4烧基;NR4, R14, S (O)2C1^ 烷基或 NR4R14,。合适地，R9-在每次出现时独立地选自氢或Cy烷基。合适地，Z在每次出现时独立地选自氧或硫。合适地，V是0或1-2的整数。合适地，V’是0或者是I或2的整数。合适地，R10和R2tl在每次出现时独立地选自氢或CV4烷基。合适地，R10-在每次出现时独立地选自氢或Cy烷基。合适地，R12在每次出现时独立地选自氢、C1^4烷基、卤代CV4烷基、C2_4链烯基、C2_4块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cu烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基Cu烧基、杂环基或杂环基CV4烧基，以及其中这些部分，除氧外，可以任选取代的。合适地，R13在每次出现时独立地选自氢、C1^4烷基、卤代CV4烷基、C2_4链烯基、C2_4块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cu烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基CV4烷基、杂环基或杂环基CV4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次卤素；卤代CV4烷基；cv4烷基；轻基；羟基取代的Cy烷基；(^_4烷氧基浪代Cy烷氧基A(O)mC1I烷基；-c(o) ；C(0)Cj-4 烧基；或 NR21，R31,合适地，R2r和R31.在每次出现时每个独立地选自氢或Cp4烷基，或R21,和R31,与它们相连的氮一起环化形成任选取代的杂环基5-7元环，其中该环任选含有选自0/N/S的其它杂原子。
合适地Rb是氢、C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，其中各部分，除氢外全部任选取代的。所述的Rb部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1,烷基；C1-J0烧氧基，如甲氧基或乙氧基；齒代C1,烧氧基；0R8,如甲氧基、乙氧基或苯氧基；SR5、S(O)R5, S (O)2R5，如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (O)NR4, ’ R14〃 ；氰基；硝基;NR15R25 ;-Z’ - (CR10R20) s-Z’ - ;Ch0烷基;C3_7环烷基或C3_7环烷基C1,烷基，如环丙基或环丙基甲基或环丙基乙基等；卤代C1,烷基，如CF2CF2H、CH2CF3或CF3 ;任选取代的芳基，如苯基，或任选取代的芳基C1,烷基，如苄基或苯乙基；任选取代的杂环基或杂环基C1,烷基，或任选取代的杂芳基或杂芳基C1,烷基，以及其中这些含芳基、杂芳基和杂环基部分还可以被取代一次或两次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1,烷氧基、S (O)m烷基、氨基、单& 二 -CV4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3。所述的部分-Z’_(CRiciR2tl)S-Z'形成环状的环，例如二氧杂环戊环。合适地，Z’在每次出现时独立地是选自氧或硫。合适地，s在每次出现时独立地选自1、2或3的整数。合适地，R5在每次出现时独立地选自氢、Ch烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基或NR4.R14，，除所述的部分 SR5 是 SNR4, R14,，S (0) 2R5 是 SO2H 和 S (0) R5 是 SOH 外。合适地，R4.和R14.在每次出现时每个独立地选自氢或Cy烷基，或R4,和R14.可以与它们相连的氮一起环化形成任选取代的5-7元环，其中该5-7元环任选含有选自氧、硫或NR9.的其它杂原子。合适地，当R4,和R14,环化形成任选取代的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉(包括氧化所述的硫)。合适地，R4〃和R14〃在每次出现时每个独立地选选自氢或C1,烷基，或R4〃和R14〃可以与它们相连的氮一起环化形成任选取代的5-7元环，其中该5-7元环任选含有选自氧、硫或NR9.的其它杂原子。合适地，当R4〃和R14〃环化形成任选取代的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉(包括氧化所述的硫)。合适地，Rf在每次出现时独立地选自氢、C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的。合适地，Rj在每次出现时独立地选自C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以是任选被取代的。合适地，当Rb是任选取代的C1,烷基时，所述的部分包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、1，2- 二甲丙基、2，2- 二甲丙基、庚基、2-甲基丙基、卤代烷基，例如2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰甲基、氛乙基；烧氧基、硫基或轻基取代的烧基，例如2_甲氧基-乙基、2_轻基丙基或丝氣醇,或乙硫基乙基。在一种可供选择的实施方案中，当Rb是任选取代的C1,烷基时，所述的部分是甲 基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或2，2- 二甲丙基或2-羟基丙基。合适地，当Rb是任选取代的杂芳基或杂芳基烷基时，含有杂芳基的部分包括但不局限于，呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、喝唑基、噻唑基、异喝唑基、异噻唑基、咪唑基、批唑基、》恶二唑基、喝噻二唑基(oxathiadiazolyl)、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、尿嘧啶、吲哚基、异吲哚基、喷唑基、中氮茚基、吖吲哚基、苯并嚅唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基和酞嗪基。在一种实施方案中，当Rb是任选取代的杂芳基时，它是1，3-噻唑-2-基或5-甲基-1，3-噻唑-2-基，异喹啉基，噻吩，例如3-噻吩，吲哚-5-基，吡啶基，例如吡啶3-基或吡啶-4-基，吲唑基，苯并噻唑基，2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，IH-咪唑-4-基或IH-咪唑-4-基乙基。正如在此所述，杂芳基环是任选取代的噻唑基、吡啶基或噻吩环。优选地，Rb是任选取代的1，3-噻唑-2-基。合适地，当Rb是任选取代的杂环基或杂环基烷基时，所述的含有杂环基的部分包括但不局限于四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化型)，氮杂革、二氮杂革、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-I-吡咯烷基、3-氧代-I-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化型)。在一种实施方案中，所述的杂环基、杂环基烷基是吡唑-3-基、4-吗啉代、未取代的和取代的2-呋喃基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基、2-噻吩基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、四氢-2-呋喃基或四氢-2-呋喃基甲基。合适地，当Rb是任选取代的芳基或芳烷基部分时，所述的含芳基部分是未取代的或在每次出现时独立地被卤素、烷基、氰基、OR8, SR5, S(O)2R5, C(O)Rj, C(O)OR」、Z’ (CR10R20)s-Z’、卤素取代的C1,烷基或任选取代的芳基取代一次或多次。在一种实施方案中，Rb是苯基或萘、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3- 二氟苯基、2，4- 二氣苯基、3，4- 二氣苯基、3，5- 二氣苯基、3_氣苯基、4-氣苯基、3-氣-4-氣苯基、
2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、6-甲基苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、3，4-二甲基苯基、4_甲基-3-氣苯基、4_二氣苯基、4_乙氧基苯基、4_甲氧基苯基、3_氛基苯基、4_氛基苯基、4-硫甲基苯基、4-乙酰基苯基、4- 二甲氨基苯基、苄基、苯乙基、苯基丙基、2，3- 二氣-节基、3，5- 二氣-节基、联苯基、4’ -氣联苯基、4_横酸胺基-2-甲基苯基或3_苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(I-哌啶基磺酰基)_苯基或3-(氨基羰基)苯基。在另一种实施方案中，Rb是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4_ 二氟苯基、3, 4- 二氣苯基、3，5- 二氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_氣-4-氣苯基、4-甲基-3-氣苯基、4_ 二氣苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、4_乙氧基苯基、4_甲氧基苯基、3-氛基苯基、4-氛基苯基、4-硫甲基苯基、4-乙酰基苯基、4- 二甲氨基苯基、联苯基、4’ -氟联苯基、4-磺酰胺基-2-甲基苯基、3-苯氧基苯基、苄基或苯乙基。Rb进一步优选是4-氟苯基。合适地，当 Rb是任选取代的环烷基或环烷基烷基部分时，所述的部分是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或环戊基甲基。在另一种实施方案中，Rb是环丙基或环丙基甲基。在另一种实施方案中，Rb是C1,烷基、杂芳基或芳基，所有是任选取代的。在另一种实施方案中，Rb是氢或任选取代的烷基。在本发明的一种实施方案中，Rb是烷基，例如丙基或异丙基；杂芳基，例如噻唑基；芳基，例如苯基，或4-氟苯基；芳烷基，或环烷基烷基部分，所有是任选取代的。在另一种实施方案中，Rb是烷基、杂芳基或芳基，所有是任选取代的。在另一种实施方案中，Rb是C1,烷基、杂芳基或芳基，所有是任选取代的。合适地，m在每次出现时独立地选自0或I或2的整数。如果合适的话，对于每一个整数变量，例如，n、n’、m、q’、s、t或V’等，它们在每次出现时是独立选择的。合适地，R8在每次出现时独立地选自氢、C1^4烷基、卤代Q_4烷基、C2_4链烯基、C2_4块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cu烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基Cu烧基、芳基、芳基Cu烧基、杂芳基、杂芳基Cu烷基、杂环基或杂环基CV4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被下面的基团取代1_4次齒素；齒素取代的CV4烧基；(V4烧基；C3_5环烧基；C3_5环烧基Cu烧基；齒素取代的(V4烧基；轻基；轻基取代的(V4烧基；(^_4烧氧基；齒素取代的Cy烷氧基；S (O)mCy烷基；-C(O) ;C (O)CV4烷基；NR21, R31,;或者是芳基或芳烷基，以及其中这些含芳基部分还可以在每次出现时独立地被下面的基团取代一次或两次卤素、羟基、羟基取代的烷基、Cy烷氧基、S (O)mCy烷基、氨基、单& 二 -Cm烷基取代的氨基、Cm烷基或CF3。 合适地，R15和R2S在每次出现时每个独立地选自氣、Cj_4烧基、C3_7环烧基、C3_7环烷基CV4烷基、芳基或芳基-CV4烷基、杂芳基或杂芳基Cu烷基部分，以及其中这些部分，除氢外可以是任选被取代的；或R15和R25与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；以及其中这些部分任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次卤素；羟基；羟基取代的C1,烷基K1,烷氧基；卤代C1,烷氧基；C^4 烷基；SR5、S (O)R5、S (O)2R5 ;C (O)Rj K(O)ORj ;C (O)NR4, R14, ；NR4, C (0) C1,烷基;NR4-C(O)芳基；NR4, R14-;氰基；硝基K1,烷基;C3_7环烷基；C3_7环烷基C1,烷基；卤代C1,烷基；芳基，芳基Cy烷基，杂环基和杂环基CV4烷基，杂芳基或杂芳基Cy烷基，以及其中这些含芳基、杂环基和杂芳基部分还可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素、Cu烧基、轻基、轻基取代的Cu烧基、C1,烧氧基、S (O)m烷基、氨基、单& 二 -C^4烷基取代的氨基、C1^4烷基或CF3。
合适地，R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、任选取代的C1,烷基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的c3_7环烷基CV4烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-CV4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基(V4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基Cu烷基，或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子。所述的R4和R14部分，除氣外，其中的C1,烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基Cu烧基、芳基、芳基-Cy烷基、杂芳基、杂芳基Cy烷基、杂环基或杂环基Cy烷基部分，以及所述的R4和R14环化环，全部是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1,烷基K1,烷氧基，如甲氧基或乙氧基K1,烷基，卤代C1,烷氧基；SR5 ；S (O)R5 ;S (O)2R5，如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基;C (O)Rj ；C (O)ORj ；C (O)NR4, R14, ； (CR10R20)nN(R10-) C (Z) OR7 ； (CR10R20)nN(R10,) C (Z)NRdRd, ;NR4, C(O)CHtl^SARfC(O)芳基;NR4,R14,;氛基；硝基；C1,烧基,如甲基、乙基、正丙基、叔丁基等；03_7环烧基和C3_7环烧基C1,烧基,如环丙基、环丙基甲基或环丙基乙基等；卤代C1,烷基，如CF2CF2HXH2CF3或CF3 ;被任选取代的芳基取代一次或多次的C1,烷基；任 选取代的芳基，如苯基，或任选取代的芳基Cy烷基，如苄基或苯乙基；未取代的或取代的杂芳基，或杂Cy烷基，未取代的或取代的杂环基或杂环基Cy烷基，以及其中这些含芳基、杂芳基和杂环基部分还可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素、Cp4烧基、轻基、轻基取代的Cu烧基、Cu氧基、S (O)m烧基、氣基、单& 二 -Cm烷基取代的氨基或CF3。合适地，当R4和R14与氮一起环化形成一个任选取代的如如上所述的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉(包括硫的氧化形式)。合适地，R6在每次出现时独立地选自氢、C1,烷基、C3_7环烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基或杂芳基C1,烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代一次或多次，合适地取代1-2次卤素；羟基；羟基；羟基取代的C1,烷基K1,烷氧基；卤代C1,烷氧基；S (O)m烷基；C(0) ；NR4, R14,
烧基;C3_7环烧基;C3_7环烧基C1,烧基；齒代C1,烧基；未取代的芳基或芳基CV4烧基，未取代的或取代的杂芳基或杂芳基Cp4烷基或未取代的或取代的杂环基或杂环基Cy烷基；其中这些含芳基、杂环基或杂芳基部分可以被取代1-2次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1,烷氧基、s (O)m烷基、氨基、单& 二 -CV4烷基取代的氣基、Cj_4烧基或CF3。合适地，R9在每次出现时独立地选自氢、C (Z) R6、任选取代的C1,烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-Cy烷基。这些烷基、芳基和芳烷基部分可以是任选被取代I或2次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1,烷基K1,烷氧基適代C1,烷氧基；S(0)m烷基；-C(0) ；NR4-R14- 烷基、C3_7环烷基；C3_7环烷基C1,烷基；卤代C1,烷基；芳基或芳基Q_4烷基，以及其中这些含有芳基部分还可以是被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素、羟基、羟基取代的烷基、C1,烷氧基、S (O)mCV4烷基、氨基、单& 二 -(V4烷基取代的氨基、C1^4烷基或CF3。合适地，R3是C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，其中各部分可以是任选被取代一次或多次的，合适地被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自氢、齒素、硝基、C1-J0烧基、齒代C1,烧基、C2_10链稀基、C2_10块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基C1,烧基、C5_7环烯基、C5_7 环烯基 Ch。烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CRltlR2tl)nS (O)mR7、(CR10R20)nN(R10,)S(0)2R7、(CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (O)2NR16R26、(CR10R20) nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)0R6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10OC(Z)R6, (CR10R20)nN(R10,)C (=N(R10, )) NR16R26, (CR10R20)n0C (Z) NR16R26, (CR10R20)nN(R10, ) C (Z) NR16R26 或(CR10R20)nN(R10,)C(Z) OR7。在一种实施方案中，所述的R3部分任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次1 素、硝基、Cu烧基、齒代Cu烧基、C2_4链稀基、C2_4块基、C3_6环烧基、C3_6环烧基Cu烧基、C5_6 环烯基、C5_6 环烯基 CV4 烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CRltlR2tl)nS (O)mR7、(CR10R20)nNHS (O)2R7, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)n0C(Z)R6、(CRltlR2tl)nC (Z) OR6、(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) R6 或(CR10R20)nC(Z)NR16R260在一种实施方案中，所述的R3部分任选独立地被取代一次或多次，合适地被取 代1-4次，术语R3任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1,烷基、(CRltlR2tl)n0R6、(CR10R20)nNR16R26 或卤代 C1.烷基。在另一种实施方案中，该任选的取代基在每次出现时独立地选自齒素、C1,烧基、轻基、C1,烧氧基、氛基、硝基、氣基或齒代C1,烧基。在另一种实施方案中，所述的R3取代基独立地选自齒素，例如氟、氯、溴或碘，或C1,烷基，例如甲基。在一种实施方案中，所述的R3部分选自任选取代的C1,烷基、任选取代的C3_7环烧基、任选取代的C3_7环烧基烧基或任选取代的芳基。在另一种实施方案中，所述的R3部分选自任选取代的C1,烷基或任选取代的芳基。在另一种实施方案中，R3是任选取代的苯基。正如这种实施方案所述，R3是在每次出现时独立地被氟、氯、羟基、甲氧基、氨基、甲基或三氟甲基取代一次或多次的苯环。优选地，R3是2，6- 二氟苯基。合适地，在一种实施方案中，当R3是芳基部分时，它是苯环。该苯环是在每次出现时独立地被卤素、CV4烷基或卤代-CV4烷基任选取代的，合适地被取代1-4次。该苯环可以合适地在2、4或6-位取代，或在2，4-位或2，6-位二 -取代，例如2-氟、4-氟、2，4- 二氟、2，6-二氟或2-甲基-4-氟；或在2,4, 6-位三-取代，例如2,4, 6-三氟。合适地，R7在每次出现时独立地选自CV6烷基、芳基、芳基Cm烷基、杂环基、杂环基(V6烷基、杂芳基或杂芳基Cu烷基；以及其中这些部分中的每一个可以是任选被取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1,烷基K1,烧氧基;齒代(^_1(|烧氧基;S(0)m烧基；C(0) ;NR4’R14, ;Cho烧基;C3_7环烧基;C3_7环烧基C1,烷基；卤代C1,烷基；芳基或芳基Cy烷基部分，以及其中这些含有芳基部分还可以是被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1,烷氧基、S (O)m烷基、氨基、单& 二 -CV4烷基取代的氨基、CV4烷基或CF3。合适地，R16和R26在每次出现时每个独立地选自氢或Ch烷基；或R16和R2f^它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9，的其它杂原子。合适地，n是0或1-10的整数。合适地，X是 R2、OR2，、S (0) mR2’、(CE2)n' N (R10, ) S (0) mR2’、(CH2) n，N (R10,) C (0) R2,、(CH2)n' NR4R14, (CH2)n'N OV ) (R2")或 N (R10, ) RhNH-C (=N-CN) NRqR；。在本发明的一种实施方案中，X是NO^ORhNH-CgN-CmNRjV。合适地，X1是N (R11)、O、S (0) m或CRiciR2tl。在本发明的一种实施方案中，X1是N (R11)或O。合适地，Rh选自任选取代的C1,烷基、-CH2-C (0)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C (O)N (R10 , ) CH2-CH2-'-CH2-N (R10,)C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10, ) _CH2_、-CH2-C (0) O-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-O-C (0) CH2- 合适地，Rq和R;在每次出现时独立地选自氢、C1,烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基C1,烷基、C5_7环烯基、C5_7环烯基-C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中所有所述的部分，除氢外，是任选取代的，或Rq 和Rt/与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子。合适地，R11在每次出现时独立地选自氢或Ch烷基。合适地，R2独立地选自氢、任选取代的C1,烷基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的c3_7环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1,烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1,烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1,烷基部分；或R2是所述的部分(CRiciR2ci)JX1(CR10R2ci)tlC(A1) (A2) (A3)或(CR10R20VC(A1) (A2) (A3)。合适地，q’是0或1-6的整数。所述的R2部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1,烷基、卤代C1,烷基、C2_1(l链烯基、C2,炔基、C3-7环烧基、C3_7环烧基烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基C1,烧基、齒素、_c(o)、氛基、硝基、(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS (O)mR7、(CR10R20)nN(R10’)S (0)2R7、(CR10R20)nNReRe,、(CR10R20) JReH4 烷基 NReRe,、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe-、(CR10R20)nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC (Z) 0R6、(CR10R20) nC (Z) NReRe,、(CR10R20)nN (R10O C (Z) R6, (CR10R20)nN (R10,)C (=N (R10, )) NReRe,、(CR10R20)nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe,、(CR10R20)nN (R10, )C(Z)NReRe,或(CR10R20)nN (R10,) C (Z) OR7。合适地，Re和Re，在每次出现时每个独立地选自氢、C^4烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基Cy烷基、芳基、芳基-Cy烷基、杂芳基或杂芳基Cy烷基部分，其中各部分，除氢外可以是任选被取代的；或如和与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；以及其中这些部分中的每一个，包括所述的环化环，以及除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次卤素；羟基；羟基取代的C1,烷基烷氧基滷代C1,烷氧基K1,烷基滷代CV4烷基；S (O)mRf, ；C (O)Rj ；C (0) ORj ； (CR10R20) nN (R10, ) C (Z) OR7 ； (CR10R20) nN (R10’) C (Z) NRdRd, ；C(0) NR4, R14, ;NR4’ C (0) C1.烷基；nr4, C(O)芳基；氰基；硝基；nr4，r14，烷基;C3_7环烷基;C3_7环烷基C1,烷基；卤代C1,烷基；芳基，芳基CV4烷基，杂环基，杂环基Ci_4烷基，杂芳基或杂Cy烷基，以及其中这些含有芳基、杂环基或杂芳基部分可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自齒素、Cu烧基、轻基、轻基取代的Cu烧基、C1,烧氧基、S (O)m烷基、氨基、单& 二 -C^4烷基取代的氨基、C1^4烷基或CF3。合适地，Rf,在每次出现时独立地选自氢、C1,烷基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的。当X是R2并且R2是任选取代的杂环基或杂环基烷基时，所述的含有杂环基的部分合适地选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)，氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代- I-吡咯烷基、3-氧代- I-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。在一种实施方案中，R2是任选取代的哌啶基或哌嗪基环。在另一种实施方案中，当R2是任选取代的杂环基或杂环基烷基环时，该环是独立地被任选取代的杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、烷基、(CRltlR2tl)nNR6R6 .或(CRltlR2tl)nN(Rltl，)C(Z)0R7取代一次或多次的。第二杂环合适地选自任选取代的四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-I-吡咯烷基、3-氧代-I-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂革、吗啉代或硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。合适地，第二杂环选自吗啉代、哌啶或吡咯烷基。在一种实施方案中,R2是4_氨基-I-哌卩定基、I, I- 二甲基乙基)氧基]-擬基}氨基)-I-哌啶基、4-甲基-I-哌嗪基、4-乙基-I-哌嗪基、4-丙基-I-哌嗪基、4- 丁基-I-哌嗪基、4-(甲基氨基)-1_哌啶基、1，I- 二甲基乙基-4-哌啶基}甲基氨基甲酸酯、4-苯基-I-哌嗪基、1，4’ -联哌啶-I’ -基、4-(1-吡咯烷基)-1_哌啶基、4-甲基-1，4’ -联哌啶-I’ -基、4- (4-吗啉基)-I-哌啶基、4- (二苯甲基)-I-哌嗪基或4-甲基六氢-1H-1，4- 二氣杂攀-I-基。合适地，R2’在每次出现时独立地选自氣、Cu。烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基烧基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中这 些部分中的每一个，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次=C1,烷基、齒代C1,烧基、C2_10链稀基、C2_10块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基C1,烧基、C5_7环稀基、C5_7环烯基C1,烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基、杂环基 C1,烷基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CRltlR2tl)nS (O)mR7、(CR10R20)nN(R10,)S(O)2R7' (CR10R20)nNReRe,、(CR10R20)nNReH4 烷基 NReRe,、(CRlclR2(l)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe-、(CR10R20) C (Z) R6、(CR10R20) n0C (Z) R6, (CR10R20) nC (Z) OR6, (CR10R20) nC (Z) NReRe,、(CR10R20) nN (R10.)C(Z)R6, (CR10R20)nN (R10 丨)C (=N (R10 丨))NReRe 丨、(CR10R20) nC (=NOR6) NReRe,、(CR10R20)nOC(Z)NReRe,、(CR10R20)nN (R10, ) C ⑵ NReRe,或(CR10R20)nN (R10,) C (Z) OR7。在一种实施方案中，当X是(CH2)nN (R2O (R2")时，R2’或R2"之一是氢或甲基。在一种实施方案中，当R2’是任选取代的杂环基或杂环基C1,烷基时，所述的含杂环基部分独立地被 C1,烷基、芳基、杂环基、(CRltlR2tl) nNReRe,、(CR10R20) nN (R10-) C (Z) OR7或(CRltlR2tl)nC(Z)OR6取代一次或多次。更具体地说，甲基、乙基、NHC(0)0-CCH3、N(CH3C(O)O-CCH3、氨基、甲基氨基、二甲氨基、苯基、哌啶、吡咯烷、I-乙基丙基、4-甲基-1，4’ -联哌啶-I’ -基、1，4’ -联哌啶-I’ -基、吗啉代。在一种实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2〃)时，R2’是任选取代的C1,烷基、环烧基、杂环基、杂环基CV1。烧基、杂芳基烧基。合适地，当R/是任选取代的环烧基时，它是环己基环。在一种实施方案中，所述的环己基环任选被(CRltlR2tl)nNReRe.取代一次或多次。合适地，当R2’是任选取代的杂环基或杂环基C1,烷基时，所述的环选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2_氧代-1-批略烧基、3-氧代_1-批略烧基、I, 3-苯并二氧杂环戍稀-5-基、咪唑琳基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂萃、六氢-IH-氮杂革、吗啉代或硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。优选地，所述的环是哌啶、哌嗪、吡咯烷基、2-氧代-I-吡咯烷基、吗啉代、六氢-IH-氮杂革环。在一种实施方案中，所述的环被取代一次或多次，合适地被取代1-4次，独立地被C1,烷基、芳基、芳烷基、(CRltlR2tl)nNR6R6.或(CR10R20)nN(Rltr) C (Z) OR7。在一种实施方案中，(CH2)nN(IV) (R2")是1_(苯基甲基)-4_哌啶胺、2-[4_(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺、2-(1-哌啶基)乙胺、2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺、1-[(苯基甲基)_3_批咯烧基]胺、3_[ (I-批咯烧基)丙基]胺、3_[(六氢-IH-氮杂革' -I-基)丙基]胺、(I-甲基-4-哌啶基)胺、3-[(4_吗啉基)丙基]胺、3-[ (2-氧代-I-吡咯烷基) 丙基]-胺、2-[(4_吗啉基)乙基]胺、2-[ (I-吡咯烷基)乙基]-胺或[(I-乙基-2-吡咯烧基)甲基]氣基。在一种实施方案中，当X是(CH2)nNOV ) ( ")，以及R2'是任选取代的。卜10烷基时，所述的烷基独立地被(CRltlR2tl)nNR6R6.或(CRltlR2tl)nNR6R6, Q_4烷基NR6R6.取代一次或多次。在一种实施方案中，Re和Re,独立地是任选取代的CV4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。优选地，(CH2)nN(R2’)(R2〃 )是3_( 二甲氨基)丙基(甲基)胺、3_( 二乙氨基)丙胺、丙胺、(2，2-二甲丙基)胺、(2-羟丙基)氨基、2-( 二甲氨基)乙胺、2-( 二甲氨基)乙基(甲基)胺、3-( 二甲氨基)丙胺、2-( 二甲氨基)乙基(甲基)胺、3-( 二乙氨基)丙胺、2_(甲基氨基)乙胺、[(I-甲基乙基)氨基]乙胺、3_( 二乙氨基)丙胺、3_( 二丁基氨基)丙胺、3-[(1_甲基乙基)氨基]丙胺、3_(1，I-二甲基乙基)氨基丙基胺、3_( 二甲氨基)-2，2- 二甲基丙基胺、4-( 二乙氨基)-I-甲基丁基胺或3_[ [3_( 二甲氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。合适地，R2-选自氣、C1^0烧基、C3_7环烧基、C3_7环烧基烧基、芳基、芳基C1,烧基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基或杂环基C1,烷基部分，以及其中所述的部分，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次=C1,烷基、卤代C1,烷基、C2_1Q链稀基、C2_10块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基C1,烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基C1,烧基、齒素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS (O)mR7、(CR10R20) nN (R10O S (0) 2R7> (CR10R20)nNReRe.,(CR10R20)nNReRe, Ch 烷基 NRA，、(CRiciR2tl) nCN、(CRltlR2tl)nS (0) 2NReRe，、(CRltlR2tl)nC (Z) R6、(CR10R20)n0C(Z)R6、(CR10R20)nC(Z) 0R6、(CR10R20)nC(Z)NReRe,、(CR10R20)nN(R10, ) C(Z) R6, (CR10R20)nN(R10,)C (=N (R10O) NReRe- (CR10R20)nC (=NOR6) NReRe ,、(CR10R20) n0C (Z) NReRe,、(CR10R20) nN (R10-) C (Z)NReRe,或(CR10R20)nN(R10, )C(Z)OR7 ;或者其中 R2〃是所述的部分(CR10R20)tX1 (CR10R20)qC(A1)(A2) (A3)。合适地，t是2-6的整数。合适地，q是0或1-10的整数。合适地,A1是任选取代的C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基。合适地，A2是任选取代的C1,烷基、杂环基、杂环基C1,烷基、杂芳基、杂芳基C1,烷基、芳基或芳基C1,烷基。合适地，A3是氢或任选取代的C1,烷基。所述的A:、A2和A3C1,烷基部分可以任选在每次出现时独立地被下面的基团取代一次或多次，优选被取代1-4次卤素，例如氯、氟、溴或碘；卤代C1,烷基，如CF3*CHF2CF3 ；C2-I0链稀基、C2_1(l块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基C1,烧基、C5_7环稀基、C5_7环稀基C1,烧基、(CR10R20)nOR6' (CR10R20)nSH' (CR10R20)nS(O)fflR7, (CR10R20)nN (R10, ) S (0)2R7> (CR10R20)nNR4R14,(CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20) nC (Z) R6、(CR10R20) n0C (Z) R6、(CR10R20)nC (Z) OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nN (R10, ) C (Z) R6、(CR10R20)nN (R10O C (=N (R10, )) NR4R14' (CR10R20)n0C (Z) NR4R14, (CR10R20) nN (R10,) C (Z) NR4R14 或(CR10R20)nN (R10, ) C (Z) OR70 在本发明的另一种实施方案中，X是R2,以及R2是(CRltlR2tl)t; X1 (CR10R20)qC(A1) (A2)(A3)或(CRltlR2ci)t; C(A1) (A2) (A3)。在另一种实施方案中，q’ 是 O。在另一种实施方案中，当R2是所述的部分(CRiciR2tl) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)时，q’是0, X1是氮，q是0或I, A1是任选取代的杂环基或杂环基烧基，以及A2是任选取代的芳基。更具体地说，R2是2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基或I-苯基-2-(1-吡咯烷
基)乙基]氣基。在本发明的一种实施方案中為為和A3部分中的一个或多个是被(CRltlR2tl) 01 6取代的。在本发明的另一种实施方案中，(CRltlR2tl)nOR6中的R6取代基是氢。在本发明的还有另一种实施方案中，X是R2,以及R2是(CRltlR2tl)t; C(A1) (A2) (A3)，例如 CH (CH20H) 2 或 C (CH3) (CH2OH) 2 ;或其中 R2 是(CRltlR2tl) ； X1 (CR10R20) qC (A1) (A2) (A3)以及 q’是 0，以及所述的部分是 X1 (CR10R20) qCH (CH2OH) 2 或 X1 (CR10R20) qC (CH3) (CH2OH)2 ;在另一种实施方案中，X1是氧或氮。在本发明的一种实施方案中，X是 R2、OR；、(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R； ) (R2")。
在另一种实施方案中，X 是 S (0)mR；、(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R； ) (R2")。在还有另一种实施方案中，X是(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R2’) (R2")。在还有另一种实施方案中，X是(CH2)nNR4R14。在还有另一种实施方案中，X是(CH2)nNOV ) (V )。在本发明的一种实施方案中，X是 R2、OR2,、(CH2)nNR4R14 或(CH2)nN(R2') (R2")。合适地，当X是(CH2)nNR4R14时，那么R4和R14是C1,烷基、芳基、芳基_<卜4烷基、杂环基、杂环基Cu烧基、杂芳基或杂芳基Cu烧基。合适地，所述的Cu烧基可以在每次出现时独立地被下面基团取代一次或多次NR4，R14，；卤素、羟基、烷氧基、C (O)NR4.R14,或NR4, C (0) C1,烷基。优选地，所述的Q_4烷基被NR4. R14,取代。在一种实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中的至少一个可以是氢。在另一种实施方案中，R4和Rw两个都不是氢。在一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14之一是氢，以及另一个是任选取代的杂芳基Cy烷基。合适地，所述的任选取代的杂芳基烷基是咪唑基烷基，例如IH-咪唑-2-基-甲基。在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是杂芳基C^4烷基部分时，所述的杂芳基环选自任选取代的噻吩基、吡咯基、喝唑基、噻唑基、异*i唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并胃恶唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。合适地，所述的杂芳基Ch烷基选自任选取代的吡咯基、噗唑基、噻唑基、异疇唑基、咪唑基、苯并*恶唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是杂环基C^4烷基部分时，那么所述的任选取代的杂环选自任选取代的四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。合适地，所述的杂环基CV4烷基部分选自任选取代的吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14与氮一起环化形成任选取代的例如如上所述的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂革和吗啉。在一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，所述的R4和R14取代基环化形成杂环基5或6元环，其中该环如在此定义是任选取代的。当所述的R4和R14取代基环化形成4-7元环 时，所述的任选取代基合适地选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、(CR10R20)nN(R10-) C(Z) 0R7、NR4，R14，或C1,烷基，被任选取代的芳基取代一次或多次。更具体地说，这些取代基包括苯基、吡咯烷基、吗啉代、哌嗪基、4-甲基-I-哌嗪基、哌啶基、2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并咪唑-I-基、5-氯-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并咪唑-I-基、二苯甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、氨基、甲基氨基和二甲氨基。在一种实施方案中，所述的X取代基是1，4’ -联哌唳-I-基环，其可以是任选被取代的，例如4-甲基-1，4’-联哌啶-I-基；4-哌啶基氨基、4-氨基-I-哌啶基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-甲基-I-哌嗪基、(4-吗啉基)-1_哌啶基、(4-甲基-I-哌嗪基)-I-哌啶基、4-乙基-I-哌嗪基、(2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并咪唑-I-基)-I-哌啶基、5-氯-(2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并咪唑-I-基)-I-哌啶基、4- (I-吡咯烷基)-I-哌啶基、4-( 二苯甲基)-I-哌嗪基、4-甲基六氢-1H-1，4- 二氮杂革-I-基、4-丙基-I-哌嗪基或4- 丁基-I-哌嗪基。在另一种实施方案中，所述的X取代基是任选取代的1，4’ -联哌啶-I’ -基环，4-氨基-I-哌啶基或2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基。在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNOV ) ( ")时，R2'是任选取代的C1,烷基部分，以及所述的烷基被(CRltlR2tl)nNReR6，取代，以及Re和R6,是氢或任选取代的C1,烷基。合适地，X部分是3-( 二乙氨基)丙基氨基、3-( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2_ ( 二甲氨基)乙基氨基、I-(甲基乙基)氨基-丙基氨基、(I, I-二甲基乙基)氨基丙基氨基、(I-甲基乙基)氨基乙基氨基、2_(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-( 二甲氨基)乙基(甲基)氨基。在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNOV ) ( ")，以及R2’部分是任选取代的杂芳基C1,烷基时，所述的杂芳基部分合适地是任选取代的咪唑。在本发明的一种实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中的至少一个可以是氢。在一种实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Rr在每次出现时独立地选自氢、氟或甲基成是 I 或2 ;以及R1选自 C(Z)N(Rltf) (CR10R20) vRb、C (Z) O(CR10R20)vRb 或 N (R10，)C (Z) (CR10R20)vRb。优选地，R1选自C(Z)N(Rltf) (CRiciR2tl)vRb。在另一种实施方案中，所述的Rb部分选自噻唑基、C1,烷基或任选取代的芳基。在另一种实施方案中，所述的Rb部分是丙基或4-氟苯基。在另一种实施方案中，所述的Rb部分是噻唑基。在另一种实施方案中，X合适地选自(1H-咪唑-2-基甲基)氨基或4-甲基-1，4’ -联哌啶-I’ -基、2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-氨基-I-哌啶基、3-( 二乙氨基)丙基氨基、3_( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-( 二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2_( 二甲氨基)乙基氨基、I-甲基乙基)氨基_丙基氨基、(I, I- 二甲基乙基)氨基丙基氨基、(I-甲基乙基)氨基乙基氨基、2-(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2_( 二甲氨基)乙基(甲基)氨基。在一种实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Rr在每次出现时独立地选自氢、氟或甲基；g是I或2 ;以及R1选自C(Z)N(R10O (CR10R20)vRb, Rb部分是C1.烷基或任选取代的芳基，优选丙基或4-氟苯基，或任选取代的杂芳基，优选噻唑基；X是(CH2)nNOV ) ( ")，以及n是O。在另一种实施方案中，X是(CH2)nN(IV) (R2" ), "是氢，n是0，以及R2’是被(CR10R20)nNReRe,取代的烷基。在另一种实施方案中，Re和Re,独立地选自任选取代的C^4烷 基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，优选乙基。本发明的另一种实施方案是式(Ic)化合物，式(I)和(Ia)化合物的子集，其中R1是C(Z)N(Rltf) (CR10R20)vRb^以及Rb是任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1,烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基C1,烷基。其余基团与上面式(I)和(Ia)所列举的相同。在式(Ic)化合物的另一种实施方案中，R1是C (Z)N(V ) (CR10R20)vRb^以及Rb是任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1,烷基。合适地，所述的杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分如上式(I)和(Ia)所定义。优选的杂芳基环是任选取代的噻唑基环、吡啶基或噻吩环。在本发明的一种实施方案中，对于式(I)、(Ia)和(Ic)以及本文其余通式的化合物，Rr独立地选自氢、卤素、Ch烷基或卤代-CV4烷基。在另一种实施方案中，R1.独立地选自氢、氟、氯、甲基或CF3。在一种实施方案中，当R1.在苯环上的邻位被取代以及第二个R1,部分也在该环上被取代时，那么优选所述的第二个取代不是位于另一个邻位。在本发明的一种实施方案中，g是I或2。合适地，在一种实施方案中，当R3是芳基部分时，它是苯环，并且所述的苯环是任选独立地被如下的基团取代一次或多次的，合适地被取代1-4次，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、CV4烷基或卤代-CV4烷基。该苯环可以合适地在2、4或6-位取代，或在2，4-位或二 -取代，例如2-氟、4-氟、2，4- 二氟、2，6- 二氟、6- 二氟或2-甲基-4-氟；或在2，4，6-位三-取代，例如2，4，6-三氟。优选地，R3是2，6- 二氟苯基。
在一种实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Rr在每次出现时独立地选自氢、氟或甲基；g是I或2。在本发明的另一种实施方案中，式⑴和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、(B)和(BI)的化合物还可以包括X术语B-Non-Ar-cyc部分，其如在美国6，809，199中公开的，该专利在此引入作为参考。如US6，809, 199中所表示的，Non-Ar-Cyc合适地选自；
权利要求
1.化合物，其为3-{8-(2，6_二氟苯基)-2-[(lH-咪唑-2-基甲基)氨基]_7_氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺，或其盐。
2.药物组合物，其包含权利要求I的化合物以及与之混合的一种或多种可药用载体或赋形剂。
3.权利要求2的药物组合物，其适用于静脉内、肌内、皮下、鼻内、口腔吸入、直肠内、阴道内或腹膜内给药。
4.权利要求2的药物组合物，其适用于口服或鼻吸入给药。
5.权利要求2的药物组合物，其适用于局部给药。
6.权利要求2至5中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。
7.权利要求I的化合物在制备用于治疗，包括预防，需要的哺乳动物中的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣关节炎、赖特尔综合征、痛风、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/闭合性头部外伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏和脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血栓形成、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经变性疾病、肌肉变性、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
9.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是革兰氏阴性脓毒症。
10.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是炎性肠病。
11.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎。
全文摘要
新的含取代的2,4,8-三取代的8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的化合物和组合物，它们作为CSBP/RK/p38激酶抑制剂在治疗中的用途。
文档编号A61P37/06GK102746300SQ201210245829
公开日2012年10月24日 申请日期2006年3月24日 优先权日2005年3月25日
发明者万泽红, 安东尼.W.J.库珀, 尼萨.内文斯, 斯蒂法诺.利维娅, 杰弗里.C.贝姆, 詹姆斯.F.卡拉汉, 贝丝.A.诺顿 申请人:葛兰素集团有限公司