专利名称：用作抗炎剂的二氢苯并呋喃和相关化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及非类固醇抗炎剂，具体地涉及取代的二氢苯并呋喃和相关化合物。
背景技术：
现已发现，某些二氢苯并呋喃化合物及与其结构相关的其它化合物具有重要的改变疾病的活性。这些化合物、其制备方法和用途公开于下列文献中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美国专利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Mattews和Miller的美国专利NO 4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的专利公开于，1978年1月1日的日本专利出版物No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Maclntyre的“作为白三烯生物合成抗氧化剂型抑制剂的2,3-二氢-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols asAntioxidant-based Inhibitors ofLeukotriene Biosynthesis)，《医学化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,“在氧化药物代谢中细胞色素P-450的自杀性破坏”(Suicidal Destruction ofCytochrome P-450 During Oxidative Drug Metabolism),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,“作为潜在抗炎剂的5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮类化合物”(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones asPotential Anti-inflammatory Agents)，《医学化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本发明的一个目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化剂活性的化合物。
本发明的另一目的是提供不良副作用较少的这类化合物。
本发明的又一目的是提供用这些化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
发明概述本发明化合物的结构如下

式中，(a)n为1-3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者二个Y相互结合在一起形成3-7个碳原子的烷烃环(alkanyl ring)；(d)Z是氢，或3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；(e)W是O或S；以及(f)Het是含一个或多个环的杂芳基，每个环含有约5-6个非氢原子，其中该基团含有至少一个选自O、N或S的杂原子。
发明详述如本文所用，除非另外注明，“烃基”或“烷烃基(alkanyl)”指饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链或环状烃链。较佳地，烃基为C1-C10；较佳地是C1-C8；最佳地是C1-C2。优选的烃基是直链。优选的支链烃基有一个或两个分支，更佳地有一个分支。优选的环烃基是单环的。优选的烃基是饱和的。优选的烃基是未取代的。优选的取代烃基是单取代、二取代、或三取代的，更佳地是单取代的。优选的烃基取代基包括卤原子、羟基、氧代、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巯基、烷基硫代，酰基硫代、芳基硫代(如苯基硫代、氯苯基硫代、烷基苯基硫代、烷氧基苯基硫代、苄基硫代、烷氧基羰基苯基硫代)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、卤代苯基)、杂环基(如，哌啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吖庚因基、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)、三唑烷基、四唑烷基)、杂芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烃基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基)、C1-C3烷烃基酰氨基、氨基甲酰基、脲基、N＇-烷基脲基、N＇,N＇-二烷基脲基、N＇,N＇,N-三烷基脲基、胍基、N＇-烷基胍基、N＇、N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基。
如本文所用，“芳基”指具有6-大约10个碳原子的未取代或取代的芳族环的部分。优选的芳基是苯基和萘基；最优选的芳基是苯基。优选的芳基是未取代的。优选的取代芳基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的芳基取代基包括羟基、巯基、卤原子、甲基、乙基和丙基。
如本文所用，“杂芳基”指有一个或多个环的部分，每个环有5或6个环原子，其中包括1-6个碳原子，至少一个环含有1-4个选自O、S和N的杂原子。优选的杂芳基在环中有1或2个杂原子，更佳地在环中有1个杂原子。具体的优选杂环包括2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、未取代或在氮上被烷基取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、未取代或在氮上被烷基取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、或未取代或在氮上被烷基取代的3-、4-或5-吡唑基、2-或5-噁二唑基、2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并噻唑啉基(imidazothiazolinyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基。杂芳基可以是未取代的或取代的，较佳地是未取代的。优选的取代杂芳基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的杂芳基的取代基包括烷基、卤原子、羟基、烷氧基、硫代、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基、硫代脲基。
如本文所用，“卤原子”指氟、氯、溴、碘。优选的卤原子是氟、氯、溴，较佳地是氯和碘，更佳地是氯。
化合物本发明包括有下列结构的化合物

其中(a)n为1至大约3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y分别是氢，或有1至约4个碳原子的直链、支链烃基或环烃基；或者二个Y连接在一起形成有3至约7个碳原子的烷烃环；(d)Z是氢，或有3至约10个非氢原子的直链、支链烃基或环烃基；(e)W是O或S；和(f)Het是含有一个或多个环的杂芳基基团，每个环中含有约5至6个原子，其中该基团含有至少一个选自O、N或S的杂原子。
在上述结构中，每个Y分别选自氢、有1至约4个碳原子的直链或支链烃基、和有约3个碳原子的环烷基，环丙基，或者二个Y连接在一起形成一个环中有3至约7个碳原子的未取代的烷烃环。每个Y宜为氢、甲基、乙基或环丙基；氢或甲基更佳；甲基最佳。最好两个Y是相同的。当二个Y键接在一起形成环时，环宜为环丙基、环丁基或环戊基，更佳的是环丙基。
在上述结构中，Z选自支链烷烃基或环烷烃基，未取代或烷烃基取代的苯，基或苄基，Z有3至约10个非氢原子。Z最好是饱和的。Z宜为有约3至8个碳原子的支链烷烃基，烷烃基有约4至6个碳原子更佳。Z宜为有2个或多个支链的支链烷烃基，有2个支链更佳。较佳的支链烷烃基Z包括叔丁基、新戊基、异丙基；最佳的是叔丁基。较佳的环烷基Z包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。同样优选的环烷烃基Z包括带有终端环丙基、环丁基或环戊基的甲基或乙基，特别优选的是环丙基甲基或环丙基乙基。同样佳的Z是未取代的苯基或苄基。
在上述结构中，Het选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、氮原子上未取代或烷基取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-或5-噁唑基、氮原子上未取代或烷基取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噁唑基，3-、4-或5-异噻唑基，氮原子上未取代或烷基取代的3-、4-或5-吡唑基，2-或5-噁二唑基，2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑基。
本发明中较佳的化合物包括在下列表中

化合物序号 Het12-呋喃基25-甲基-2-呋喃基33-呋喃基42-噻吩基55-硝基-2-噻吩基63-噻吩基7N-甲基-2-吡咯基82-噻唑基92-吡啶基为了测定和评价药理学活性，用各种该领域技术人员已知的测定方法来测试本发明化合物在动物体内的活性。采用设计用来测试本发明化合物拮抗局部水肿(炎症反应的一个特征)的测定方法，就可方便地证明本发明化合物的抗炎活性。这种已知的测试例子包括大鼠角叉菜胶致肿试验、噁唑酮诱导的小鼠耳炎症试验和二十碳四烯酸(arachadonic acid)诱导的小鼠耳炎症试验。镇痛活性可在该领域已知的模型中测得，如苯基苯并喹啉引起的小鼠扭体试验和大鼠Randall & Selitto试验。该领域中已知的另一有用的测试方法是大鼠佐剂性关节炎试验，它是在慢性模型而非急性模型中评价抗炎活性、抗关节炎和抗吸收活性的一种有用的模型。
药理学活性的这些及其它合适的试验方法公开于和/或引用于美国专利No.4,130,666(Morre,1978年12月19日授予)；美国专利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美国专利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本专利申请85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公开)；欧洲专利申请号No.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公开)；Opas,E.V.,R.J.Bonney & J.L.Humes在《皮肤病学研究杂志》84卷第4期253-256页的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”("Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by ArachadonicAcid",The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell & G.G.I.Moore在《抗炎和抗风湿病药物》第Ⅲ卷第4章105-126页中的“抗氧化剂的抗炎活性”("Anti-inflammatory Activity ofAntioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl在《加拿大生物化学和生理学杂志》第33卷332-339页中的“胰蛋白酶在正常和肾上腺切除的大鼠上的消炎作用”("Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry& Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英国医学杂志》第2卷1129-1135页中的“关于肾上腺皮质参与关节炎发病机理的进一步研究”("FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis",British MedicalJournal,Vol.2(1949),pp.1129-1135)；和Winter,C.A.,E.A.Risley & G.W.Nuss在《实验生物学和医学会会志》第111卷544-547页的“角叉菜胶引起大鼠后是水肿的抗炎药物测定方法”("Carrageenan-Induced Edema inHind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs",Proceedings ofSociety of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,& M.L.Bliyen在《非类固醇类抗炎药物》第3章111-252页中的“测试非固醇类抗炎药物的实验室方法”("Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley & Sons,Inc.(1985),pp.111-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano & J.M.Beiler在《国际药效学文献》第169卷第2期384-393页的“刺激物在三种实验性疼痛模型上的镇痛作用”("Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain",Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.& T.M.Twomey在《试剂及作用》第10卷第1/2期31-37页上的“吡罗昔康对动物体的镇痛性能及其与实验测得的血浆浓度的相互关系”("The Analgesic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.& J.J.Selitto在《国际药效学文献》第111卷第4期409-419页上的“对炎症组织镇痛活性的测定方法”(A Methodfbr Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.& L.Faltaker在《药理学和实验治疗学杂志》第148卷第3期373-379页的“受致炎剂和各种抗伤害感受药物非肠道给药影响的伤害感受阈值”("Nociceptive Thresholds as Affected by ParenteralAdministration of and of isvitants Various Antinociceptive Drugs",J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965)，pp.373-379)，所有这些文献的公开内容均结合入本文作参考。
许多抗炎药物，特别是非类固醇抗炎药(NSAID)会引起不希望的胃肠副作用，尤其在口服时；这种副作用可包括溃疡和糜烂。这些通常无症状的副作用会变得严重到需要住院，甚至可致命。与其它NSAID相比，本发明的化合物通常较少引起这种胃肠副作用。本发明的一些化合物甚至有胃保护作用，它可防止胃肠溃疡和糜烂，特别是那些由乙醇或其它NSAID引起的溃疡和糜烂。
某些NSAID在全身给药时，会引起某些肝脏酶在全身中水平不合需要的增加。本发明的化合物通常极少引起或没有肝脏酶副作用。
用于本发明的化合物可用以下总反应方案来制备

杂环酮类可通过与Lawesson试剂反应而转化为相应的硫代酮类。

2,3-二氢-3,3-二甲基苯并呋喃/噻吩杂环酮可在涉及使所示5-锂衍生物与杂环醛反应，然后用过钌酸四丙基铵(tetrapropylammonium perruthenate)和4-甲基吗啉-N-氧化物氧化的两个步骤中制备。
合成实施例下面的非限制性实施例提供了有关主题化合物合成的进一步的资料。
实施例17-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(2-糠酰基)苯并[b]呋喃在-78℃下将将叔丁基锂(5.5毫升，9.4毫摩尔，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩尔)在16毫升无水THF的溶液中；将所得的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，加入2-糠醛(0.50毫升，6.0毫摩尔)。让反应混合物温热到0℃，搅拌30分钟，用水淬灭，用乙醚萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩得到1.55克油状残留物，将它溶于25毫升二氯甲烷，与4-甲基吗啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(0.16克0.46毫摩尔)反应2小时。反应混合物经硅胶短柱过滤，浓缩得到1.57克粗制品。经硅胶上的快速柱色谱纯化(2.5％→4％乙酸乙酯-己烷)得到约1.0克(84％)无色固体的标题化合物熔点103-104℃。
实施例22,3-二氢-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-(5-甲基-2-糠酰基)苯并[b]呋喃向烘干的三颈100毫升圆底烧瓶中加入2,3-二氢-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-溴苯并呋喃(1.2克；4.24毫摩尔)和无水THF(17毫升)。在干冰/丙酮浴中将溶液冷却到-78℃。搅拌时在该温度下滴加入正丁基锂，2.5M在己烷中的溶液(1.7毫升；4.24毫摩尔)。加入后，将澄清黄色溶液搅拌10分钟。加入5-甲基糠醛(0.34毫升；3.4毫摩尔)。让反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，反应进程用TLC分析检测。TLC表明反应完全时，反应混合物用10毫升蒸馏水淬灭。混合物用乙酸乙酯(3×50毫升)和盐水(50毫升)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状物。油状物与无水二氯甲烷(27毫升)在室温下搅拌。搅拌时加入过钌(Ⅶ)酸四丙基铵(0.17克；0.50毫摩尔)和4-甲基吗啉-N-氧化物(0.95克；8.16毫摩尔)。形成深褐色沉淀。混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物经硅胶床过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩得到约1.37克褐色油。该褐色油经硅胶柱层析(30克SiO2)纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)(900毫升)和己烷/乙酸乙酯(3∶1)(600毫升)洗脱进行纯化。收集、合并所需的组份，减压浓缩得到橙色粉末。但是，分析数据表明化合物的纯度约为95％，故化合物用相同量的硅胶和溶剂再纯化，得到淡橙色粉末，在P2O5存在下高真空干燥48小时得到315.4毫克(45.5％)所需的产品。用正相板的TLC分析产品，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)流动相用UV光检测，用硫酸/乙醇(5∶95)喷洒，显示出Rf为0.5，熔点101-104℃。
实施例37-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(3-糠酰基)苯并[b]呋喃在-78℃下将叔丁基锂(5.5毫升，9.4毫摩尔，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩尔)在16毫升无水THF中的溶液；所得的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，加入3-糠醛(0.52毫升，6.0毫摩尔)。让反应混合物温热到0℃，搅拌30分钟，用水淬灭，用乙醚萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩得到约1.53克油状残留物，将它溶于25毫升二氯甲烷，与4-甲基吗啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(0.16克，0.46毫摩尔)反应2小时。反应混合物经硅胶短柱过滤得到约1.43克粗制品。用硅胶上的快速柱层析(2.5％乙酸乙酯-己烷)纯化得到约0.80克(67％)无色固体的标题化合物熔点120-121℃。
实施例47-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(2-噻吩甲酰)苯并[b]呋喃在-78℃下将叔丁基锂(4.6毫升，7.8毫摩尔，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.0克，3.5毫摩尔)在15毫升无水乙醚中的溶液，所得的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，加入2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)(0.49毫升，5.3毫摩尔)。让反应混合物在-78℃下保持15分钟，温热到-20℃，用水淬灭，温热到室温。醚层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到约1.44克褐色油，将它溶于20毫升二氯甲烷，与4-甲基吗啉N-氧化物(0.47克，4.0毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(0.14克，0.4毫摩尔)反应18小时。反应混合物经硅胶短柱过滤，用硫酸氢钠溶液水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶上的快速柱层析纯化残留物(10％乙酸乙酯-己烷)得到约0.81克(74％)淡黄色固体的标题化合物熔点103-105℃。
实施例52,3-二氢-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-(5-硝基-2-噻吩羰基)苯并[b]呋喃向烘干的三颈50毫升圆底烧瓶中加入2,3-二氢-3,3-二甲基-7-叔丁基-5-溴苯并[b]呋喃(1436毫克；5毫摩尔)和无水THF(35毫升)。在氮气下搅拌反应混合物。将溶液在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。搅拌时，在该温度下滴加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(2.5毫升；6.36毫摩尔)。加入后，将澄清的黄色溶液搅拌10分钟。加入5-硝基-2-噻吩甲醛(824.0毫克；5.24毫摩尔)。让反应混合物在0℃下搅拌2小时，通过TLC分析检测反应进程。TLC表明反应完成，反应混合物用蒸馏水(20毫升)淬灭。混合物用乙酸乙酯(5×50毫升)和盐水(50毫升)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到黑色粗制品(2.35克)。粗制品经硅胶柱层析(100克SiO2)用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱溶剂纯化。收集所需的产品，减压浓缩得到粘稠的黑色油。在室温下使该油与无水二氯甲烷(29毫升)搅拌。搅拌时加入过钌(Ⅶ)酸四丙基铵(191毫克；0.53毫摩尔)和4-甲基吗啉-N-氧化物(991毫克；8.42毫摩尔)。观察到绿色出现。在室温下使混合物搅拌1.5小时。反应混合物经硅胶床过滤，用二氯甲烷洗脱，减压浓缩得到200毫克黑色油。该油经制备TLC色谱层析，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为流动相纯化。洗出所需的带，减压浓缩得到155毫克褐色固体；但是，分析数据表明化合物约为95％纯，故化合物用制备TLC、二氯甲烷作为流动相再纯化。所需的带用二氯甲烷洗脱，减压浓缩得到黄色固体，在P2O5存在下的高真空下干燥2天得到92毫克(50.5％)所需产品。用具有正相板的TLC分析产品，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为流动相系统在UV灯下检测，用硫酸/乙醇(5∶95)喷洒，，显示出Rf为0.48，熔点135-137℃。
实施例67-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(3-噻吩甲酰基)苯并[b]呋喃在-78℃下将叔丁基锂(5.5毫升，9.4毫摩尔，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩尔)在16毫升无水THF中的溶液；所得的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，加入3-噻吩甲醛(0.53毫升，6.0毫摩尔)。让反应混合物温热到0℃，搅拌10分钟，用水淬灭，用乙醚萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩得到约1.86克油状残留物，将它溶于25毫升二氯甲烷，与4-甲基吗啉N-氧化物(0.94克，8.0毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(0.13克，0.37毫摩尔)反应1.5小时。反应混合物经硅胶短柱过滤，浓缩得到约1.79克粗制品。经硅胶上的快速柱层析纯化(3％乙酸乙酯-己烷)得到约1.01克(80％)无色固体的标题化合物；熔点89-90℃。
实施例77-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-[2-(N-甲基吡咯甲酰基)]苯并[b]呋喃在-78℃下将正丁基锂(1.6毫升，4.0毫摩尔，2.5M在己烷中)加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩尔)在16毫升无水THF中的溶液；所得的溶液在-78℃下搅拌10分钟，加入1-甲基-2-吡咯甲醛(0.34毫升，3.2毫摩尔)。让反应混合物温热到0℃，搅拌30分钟，用水淬灭，温热到室温，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩得到约1.47克紫色残留物，将它溶于25毫升二氯甲烷，即刻与4-甲基吗啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(0.16克，0.46毫摩尔)反应2小时。反应混合物经硅胶短柱过滤，真空浓缩。残留物经硅胶上的快速柱层析纯化(5％乙酸乙酯-己烷)得到约0.58克(47％)褐色油的标题化合物。
实施例87-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(2-噻唑甲酰基)]苯并[b]呋喃在-78℃下将叔丁基锂(5.5毫升，9.4毫摩尔，1.7M在戊烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩尔)在16毫升无水THF中的溶液；所得的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，加入2-噻唑甲醛(0.69毫升，6.0毫摩尔)。让深绿色的反应混合物温热到0℃，搅拌30分钟，用水淬灭，用乙醚萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩得到约1.44克油状残留物，将它溶于25毫升二氯甲烷，与4-甲基吗啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(0.16克，0.46毫摩尔)反应18小时。反应混合物经硅胶短柱过滤，浓缩得到约1.57克粗制品。经硅胶上的快速柱层析纯化(2.5％乙酸乙酯-己烷)得到约0.29克(23％)米色的标题化合物，熔点101-103℃。
实施例9(2-吡啶基)-(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)酮在-78℃下向1.0克(3.5毫摩尔)5-溴-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在2.0毫升乙醚和18毫升无水己烷中的溶液，搅拌下加入4.4毫升叔丁基锂(7.1毫摩尔)在己烷中的溶液。所得的溶液搅拌40分钟，然后加入0.5克(4.6毫摩尔)2-吡啶甲醛。让反应混合物温热到室温，然后用水淬灭。反应物用50毫升乙醚稀释，分离出有机层。剩余的水层用乙醚(3×20毫升)萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残留物溶于20毫升CH2Cl2，在室温下向该溶液中加入0.1克(0.4毫摩尔)过钌酸四丙基铵，然后加入0.6克(5.3毫摩尔)N-甲基吗啉-N-氧化物。让反应物搅拌3小时，然后经硅胶过滤，真空除去溶剂。用1份乙酸乙酯5份己烷经硅胶柱层析纯化得到约0.30克(29％)黄色固体，熔点95-97℃。
实施例107-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(2-糠酰基)苯并[b]噻吩在-78℃下将叔丁基锂(5.5毫升，9.4毫摩尔，1.7M在己烷中)滴加到5-溴-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]噻吩(1.20克，4.0毫摩尔)在16毫升无水THF中的溶液；所得的黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，加入2-糠醛(0.50毫升，6.0毫摩尔)。让反应混合物温热到0℃，搅拌30分钟，用水淬灭，用乙醚萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩得到约1.55克油状残留物，将它溶于25毫升二氯甲烷，与4-甲基吗啉N-氧化物(0.90克，7.7毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(0.16克，0.46毫摩尔)反应2小时。反应混合物经硅胶短柱过滤，浓缩得到1.57克粗制品。经硅胶上的快速柱层析纯化(2.5％→4％乙酸乙酯-己烷)得到约1.0克(80％)固体的标题化合物。
实施例117-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(2-呋喃基硫代羰基)苯并[b]呋喃使7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-(2-糠酰基)苯并[b]呋喃(600毫克，2毫摩尔)和Lawesson试剂(404毫克，1毫摩尔)在无水甲苯(10毫升)中的混合物在氩气氛下回流。冷却混合物并蒸发甲苯。所得的固体经硅胶上的快速层析纯化，得到502毫克(80％)黄色晶体的标题化合物。
组合物本发明组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。“安全有效量”在本文中指，在正规医学判断的范围之内，化合物的量足以显著缓解被治疗的病情，但不足以引起严重的副作用(有合理的疗效/风险比)。化合物的安全有效量根据接受治疗的具体病情、接受治疗的病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗的持续时间、同期疗法的特点、具体使用的药学上可接受的载体等因素而不同，这些因素对医师来说是众所周知的。
本发明组合物宜包含约0.1wt％(重量百分比)至约99.9wt％化合物，约20％至约80％更好，最好是约40％至约70％。
除化合物之外，本发明组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在本文中指一种或多种相容性固体或液体填料稀释剂或成胶囊物质，它们适合给人或较低级动物使用。“相容性”在此指组合物中各组份能够与本发明化合物以及它们彼此之间相互混合，这种混合的方式在一般使用情况下不发生明显降低组合物药效的相互作用。当然，为了使它们适合给人或较低级的动物使用，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性。
可以用作药学上可接受的载体或其成份的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
选择与本发明化合物合用的药学上可接受的载体主要取决于化合物的使用方法。
如果本发明化合物用于注射，宜采用非静脉注射；较好的药学上可接受的载体是含有可与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH被调至约7.4。这种可注射组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约5％至约25％更好，此外，每剂约10mg至约600mg本发明化合物也较好。
适合局部使用的药学上可接受的载体包括适合用在洗剂、霜剂、凝胶剂等中的那些。局部使用组合物宜包含约1％至约50％润肤剂，约5％至约25％更好。这种局部使用组合物宜包含约0.1％至约50％本发明化合物，约0.5％至约10％更好，此外，每剂约5mg至约3500mg本发明化合物也较好。
使用本发明化合物较好的方式是口服。所以，较好的单位剂型是片剂、胶囊之类，其中包含安全有效量的化合物，该量以约5mg至约3500mg为宜，约10mg至约1000mg更好，最好是约25mg至约600mg。适合制备口服单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。它们的选用取决于对本发明目的来说非关键性的诸如口味、成本和保存期之类次要考虑因素，本领域一般技术人员能够容易地作出选择。
本发明化合物中许多是疏水性的。如果要提供一种水基组合物或可溶于水性介质或与之混溶的组合物，组合物中可以包含助溶剂。这类助溶剂的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
适用于本发明组合物的特别好的口服组合物用载体公开在1993年2月23日、Kelm和Bruns的名称为“Tebufelone药物组合物”的美国专利5,189,066和1994年1月25日、Kelm和Dobrozsi的名称为“Tebufelone固体分散系组合物”的美国专利5,281,420中。在此列为参考。
方法本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防以炎症为特征的疾病的方法。“以炎症为特征的疾病”在此指已知与炎症相关联的那些病症，可以包括例如关节炎之类的病症(例如类风湿关节炎、骨关节炎、关节炎性牛皮癣、青少年性关节炎、赖特尔(Reiter)综合征、感染性关节炎和关节强硬性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑和痛风)以及与可确诊疾病相关联或不相关联的炎症的发生。以炎症为特征的疾病还包括口腔炎症(例如与牙龈炎或牙周病相关联的炎症)；胃肠道炎症(例如与溃疡和过敏性肠疾病相关联的炎症)；与皮肤病相关联的疾病(例如牛皮癣、粉刺和其它皮肤炎症)；呼吸道炎症(例如哮喘、支气管炎和过敏)；中枢神经系统炎症(例如阿尔茨海默(Alzheimer)病)。
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疼痛的方法。可以通过服用本发明化合物来治疗或预防的疼痛包括末梢性疼痛(peripheral pain)、痛经、牙痛和背根痛。
本发明另一方面内容是是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防发炎部位的氧化性损伤的方法。虽然具体机制不只一种，但是据信，本发明化合物抑制白细胞三烯的合成，因而能够减少嗜中性白细胞在炎症位置的累积。
本发明另一方面内容是是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防胃或十二指肠溃疡或糜烂的方法。具体地说，通过给予优选的本发明化合物可以治疗和/或预防因乙醇或非类固醇类抗炎药(NASID)引起的这类溃疡或糜烂。
测定本发明化合物的胃肠道安全性或胃保护性或胃治愈性的相应方法是本领域所公知的。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃肠道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier，“作为5-脂肪氧化酶和环氧化酶双重抑制剂的新颖的1,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，药物化学杂志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎药1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲基硫代}乙基酯的抗炎、止痛和退热作用及其胃肠道毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在该文揭示的方法中，典型的是在给药后2小时检查动物的胃部。下列参考文献揭示和/或提到了测定亚急性胃肠道安全性的方法Melarange,R..C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代谢物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃肠道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389-一种具有低生成溃疡倾向的新颖的抗炎剂-的抗关节炎特性”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃保护作用的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan，“芬它尼对消炎痛诱导的胃损害的剂量依赖的作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage)”消化(Digestion)49卷(1991)Pp.198-203。在该文揭示的方法中，在给予胃损伤剂量消炎痛前2小时和即刻用主题化合物(40毫克/千克，一天两次)或赋形剂口服给予雌性Lewis大鼠(130-175克)。4小时后用CO2窒息杀死大鼠。通过数字图像来测量胃部的损伤(出血损伤的毫米数)。
主题化合物优选的给药模式是口服，但其它已知的给药方法，如经皮肤粘膜(如经皮肤、直肠等)和非胃肠道(如通过皮下注射、肌内注射、动脉内注射、静脉内注射等)也是可行的。也包括眼睛给药和吸人给药。这样，特定的给药模式包括，但不限于，口服、透皮、经粘膜、舌下、鼻内、肌内、静脉内、腹腔内、皮下给药和局部给药。
主题化合物优选的剂量范围为约0.2mg/kg到约70mg/kg，更好的是约0.5mg/kg到约12mg/kg。优选的注射剂量包括约0.1mg/kg到约10mg/kg主题化合物。优选的局部给药剂量包括约1mg/cm2到约200mg/cm2施用于皮肤表面的主题化合物。优选的口服剂量包括约0.5mg/kg到约50mg/kg，更好的是约1mg/kg到约20mg/kg，最好的是约2mg/kg到约10mg/kg主题化合物。这样的剂量是每天给药约一次到约六次为宜，更好的是每天给药约两次到约四次。这类每天给药的剂量是给药至少持续一周为宜，较好地是持续至少两周，更好是持续至少一个月，更为优选的是持续至少2个月，最好是持续至少6个月、1年、2年或更长的时间。
组合物和方法实施例下列非限定性实施例阐述了本发明。
实施例A通过常规方法，如混合和直接冲压，按如下配方来制备呈片剂形式的药物组合物组份 用量(毫克/片)化合物Ⅰ 200微晶纤维素 100淀粉乙醇酸钠 30硬脂酸镁 3每天口服给药两次时，上述组合物能明显减少患有类风湿性关节炎病人的炎症。该组合物以每天给予两次对患有骨关节炎的病人给药也能得到明显的效果。
实施例B通过常规方法，按如下配方来制备呈胶囊形式的药物组合物组份 用量(毫克/胶囊)化合物4 200乳糖 填充到胶囊的体积上述胶囊每天口服一次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例C通过常规方法，按如下配方来制备呈液体形式的药物组合物组份 用量化合物7 200毫克EtOH 4毫升甲基纤维素0.4毫克蒸馏水 76毫升吐温80 1.6毫升上述组合物每天口服50毫升/次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例D通过常规方法，按如下配方来制备呈液体形式的药物组合物组份 用量微晶化(微细化)的化合物9 200毫克Avicel(微晶纤维素)50毫克吐温801.6毫升甲基纤维素0.4毫克去离子水80毫升上述组合物口服50毫升，每天两次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
虽然本发明揭示了特定的技术方案，但对本技术领域人员来说，对本文揭示的组合物可作出各种改变和修饰而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书可覆盖本发明范围里的所有这类变体。
权利要求
1．一种具有下面结构的化合物
其中(a)n为1-约3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者二个Y相互结合在一起形成约3-7个碳原子的烷烃环；(d)Z是氢，或3-约10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；(e)W是O或S；以及(f)Het是含一个或多个环的杂芳基，每个环含有约5-6个非氢原子，其中该基团含有至少一个选自O、N或S的杂原子。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于X是氧或硫，W是氧。
3．如权利要求2所述的化合物，其特征在于每个Y独立地选自氢、甲基和乙基；Z选自氢、有2个支链的C4-C6支链烷烃基、C3-C6环烃基和苯基。
4．如权利要求3所述的化合物，其特征在于X是氧，Y都是甲基，Z是叔丁基。
5．如权利要求3所述的化合物，其特征在于Het选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、在氮上被烷基取代或未取代的2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-、或5-噁唑基、在氮上被烷基取代或未取代的2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、在氮上被烷基取代或未取代的3-、4-或5-吡唑基、2-或5-噁二唑基、2-或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并噻唑啉基(imidazothiazolinyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基并且n是1。
6．如权利要求5所述的化合物，其特征在于X是氧，Het选自2-呋喃基；5-甲基-2-呋喃基；3-呋喃基；2-噻吩基；5-硝基-2-噻吩基；3-噻吩基；N-甲基-2-吡咯基；2-噻唑基或2-吡啶基。
7．如权利要求6所述的化合物，其特征在于Y都是甲基，Z是叔丁基。
8．一种组合物，包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
9．一种治疗炎症或疼痛的方法，包括对这样需要治疗的人或低等动物给予安全有效量的权利要求1所述的化合物。
10．一种治疗关节炎的方法，包括给需要这样治疗的人每日口服约1-20毫克/公斤的权利要求1所述的化合物。
11．一种组合物，包括权利要求7所述的化合物和药学上可接受的载体。
12．一种治疗炎症和疼痛的方法，包括对这样需要治疗的人或低等动物给予安全有效量的权利要求7所述的化合物。
13．一种治疗关节炎的方法，包括给需要这样治疗的人每日口服约1-20毫克/公斤的权利要求7所述的化合物。
全文摘要
一种结构式(Ⅰ)化合物,其中(a)n为1—3;(b)X选自:O、S、SO或SO
文档编号A61K31/443GK1210527SQ97191975
公开日1999年3月10日 申请日期1997年1月30日 优先权日1996年2月1日
发明者L·I·吴, J·M·雅努什 申请人:普罗克特和甘保尔公司