专利名称：一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的曲克芦丁冻干粉针剂。
背景技术：
曲克芦丁Troxerutin，别名三氧乙基芦丁、托克芦丁、维脑路通、维生素P4、 羟乙基芦丁，系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，本品具有抑制红细胞 和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促 进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓 激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止 因血管通透性升高而引起的水肿的作用，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用. 并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。临床适用于脑血栓形成和 脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、 血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等.本品经临床应用表明， 应用范围广，疗效好，尤其对治疗闭塞性脑血管病较好。
目前曲克芦丁剂型包括颗粒、口服液、片剂、注射液、冻干粉针剂等，其中口 服制剂普遍生物利用度低，注射剂型虽然与口服制剂比较生物利用度相对比较高， 但目前制备得到的注射液和冻干粉针剂稳定性依然比较差，长时间放置后曲克芦 丁含量下降明显、同时由于降解导致杂质其他羟乙基芦丁衍生物显著增多从而不 符合质量要求，因而现有技术注射剂型的有效期在遮光条件下定为一年半，然而 由于药品生产流通环节本身需要一定时间，因此其实际能使用的时间很短，很容
4易就超过有效使用期，导致药品无法使用，因此有必要提高制剂的整体稳定性， 以便于临床使用并利于生产储藏。

发明内容
尽管现有技术已经发现曲克卢丁在碱性和pH小于3十不太稳定，在pH5.0-7.0 之间降解慢，但实际情况即便控制pH5.0-7.0之间冻干粉制剂长时间放置特别是超 过一年后其含量F降明显，而此时制剂的pH与刚制备的制剂pH比较变化很小， 且依然在pH5.0-7.0范围内，表明曲克戸丁长时间放置中有效成分的变化并不是由 于pH的变化导致的，其降解过程涉及的因素可能很复杂，由于现有冻干制剂的稳 定性仍然不足以避免曲克芦丁冻干粉制剂在放置过程中杂质的显著增加和有效成 分含量的明显降低，而且研究人员也没有发现其他更好的改进其稳定性的手段， 因此只能采用了缩短产品有效期的办法老控制产品质量，这显然不是生产者希望 的。
针对现有技术存在的缺陷，特别是现有冻干制剂的不足，本发明提供了一种 稳定性显著提高的曲克芦丁冻干粉针制剂。采用本发明的组成制备成的曲克芦丁 冻干制剂进一步改善了制剂的稳定性，能显著延长药物的使用期限。
本发明研究人员在对曲克芦丁冻干粉针制剂的研究过程中发现，采用本发明 的处方制备的冻干粉针制剂长期稳定性具有预料不到的提高，对于药品的临床使 用具有重要意义。本发明的组成特别是酒石酸的加入能有效防止冻干制剂长期放 置过程中的含量的下降和杂质的变化，现有技术对于该作用没有任何启示，而这 种作用从酒石酸成分本身的性质和作用很难得到合理解释，因此其具体提高曲克 芦丁稳定性的化学机理需要进一步阐释。
本发明曲克芦丁冻干粉针制剂的由下列组分制成曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4-9 g
注射用水 加至2400ml。 其优选组分为
曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 6-7g
注射用水 加至2400ml 。
上述量的组合物制备成冻干粉针剂1000瓶。
其中甘露醇的用量是根据得到的冻干制剂的外观性状等确定的。而酒石酸的 用量是综合考虑了酒石酸对制剂pH带来的变化以及实际稳定性结果确定的，如果 酒石酸用量太少，达不到显著提高稳定性的作用，如果用量过多，则使冻干前的 溶液的pH不在5.0-7.0范围内，又会导致曲克芦丁由于pH原因发生降解，优选用 量条件下溶液的的PH —般在5.5-6.5之间。
其中冻干粉针剂的制备工艺为
1、 按组分量计称取原辅料投料量，先加70%注射用水，加曲克芦丁溶解后 再加y"露醇，搅拌溶解，再加入酒石酸，搅拌均匀，测定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，搅拌15分钟；
2、 将配置的药液经钛合金滤棒后，用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，通过管 道密闭进入100级作业区，取样测可见异物；
3、 可见异物和pH测定合格后灌装；
4、 将分装好的曲克芦丁药液放于冻干箱内，预冻至-46度，保温2.5小时后抽真空加热升华。用120分钟使温度升高至-25度，保温1820分钟，用120分钟 使温度升高至-10度，保温120分钟，用IOO分钟使温度升高至O度，并保温240 分钟，120分钟升至14度，保温120分钟，120分钟升至20度，150分钟升至50 度，并保温420分钟；保温完毕，制品温度与设置温度一致时，经测定压力合格 后，冻干结束；
5、压塞出箱，轧盖，检验，包装即得。
研究还发现未加入酒石酸的冻干制剂改变填充剂或其他pH调节剂的种类或 用量对其稳定性改进作用效果甚微，木发明研究人员在实验中尝试了冻干粉针剂 使用的各种常用填充剂和pH调节剂，同时研究中尝试了加入多种不同的具有抗氧 化作用的物质，这些物质对制剂的稳定性也没有明显改善，本研究在意外发现酒 石酸对其稳定性的显著改善作用后进一步综合冻干后的性状优选填充剂为甘露 醇。
制备实施例
实施例1曲克芦丁冻干粉针剂 组成
曲克芦丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 6g， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶 制备方法
1、按组分量计称取原辅料投料量，先加70%注射用水，加曲克芦丁溶解后再加甘露醇，搅拌溶解，再加入酒石酸，搅拌均匀，测定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，搅拌15分钟；
2、 将配置的药液经钛合金滤棒后，用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，通过管
道密闭进入100级作业区，取样测可见异物；
3、 可见异物和pH测定合格后灌装；
4、 将分装好的曲克芦丁药液放于冻干箱内，预冻至-46度，保温2.5小时后 抽真空加热升华。用120分钟使温度升高至-25度，保温1820分钟，用120分钟 使温度升高至-10度，保温120分钟，用IOO分钟使温度升高至O度，并保温240 分钟，120分钟升至14度，保温120分钟，120分钟升至20度，150分钟升至50
度，并保温420分钟；保温完毕，制品温度与设置温度一致时，经测定压力合格 后，冻干结束；
5、 压塞出箱，轧盖，检验，包装即得。
实施例2 曲克芦丁冻千粉针剂 组成
曲克芦丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 7g， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶 制备方法参照实施例1的方法。
实施例3 曲克芦丁冻干粉针剂曲克芦丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4g，
注射用水 加至2400ml 。 制备方法参照实施例1方法。
实施例4 曲克芦丁冻干粉针剂 组成 曲克芦丁 甘露醇 酒石酸 注射用水 共制成1000瓶
制备方法参照实施例1方法。
480g， 120g， 9g，
加至2柳ml。
比较实施例1曲克芦丁冻干粉针剂 组成
曲克芦丁 480g， 甘露醇 120g， 其中采用盐酸调节pH值至pH5.0-7.0， 注射用水 加至2400ml，
共制成1000瓶。制备方法参照实施例1的方法。
比较实施例2曲克芦丁冻干粉针剂 组成
曲克芦丁 480g， 甘露醇 120g， 其中采用柠檬酸调节pH值至pH5.0-7.0， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶。 制备方法参照实施例1的方法。
稳定性实验结果
由于加速稳定性实验结果不能完全反映制剂的实际稳定性情况，因此本发明 研究中取实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。
考察条件参照中国药典2005年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置， 相对湿度60%士10%。制剂都采用遮光保存(棕色瓶)。
考察项目性状、pH度、澄明度、无菌、热原、干燥失重、含量测定、其他 羟乙基芦丁衍生物。
其他羟乙基芦丁衍生物和含量测定采用HPLC法测定。
曲克芦丁含量测定方法照中国药典二部附录高效液相色谱法测定。取十八 烷基硅烷键合相为填充剂，以0.1%枸橼酸溶液-乙腈-四氢呋喃(85: 15: 5)为流 动相，检测波长为254nm，理论塔板数按曲克芦丁计算应不低于2000，取相当于 曲克芦丁0.25mg的内容物，精密称定，加流动相制成lml含曲克芦丁0.2mg的溶液，精密量取10微升注入高效液相色谱仪，记录色谱图，另取曲克芦丁对照品适
量，精密称定，加流动相制成lml含曲克芦丁约0.2mg的溶液，同法测定，按外 标法以峰面积计算，其含量应为标示量的90%-110%。
杂质其他羟乙基芦丁衍生物测定方法取本品，加流动相稀释至每lml含曲 克芦丁0.6mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取适量，加流动相制成每lml含 曲克芦丁0.12mg的溶液，作为预试溶液，照曲克芦丁含量测定方法，取预试溶液 IO微升注入高效液相色谱，调节检测灵敏度，，使主成分色谱峰的峰高为满量程的 40%-60%，再取供试品溶液10微升注入高效液相色谱，记录色谱图至主成分峰保 留时间的2倍，按面积归一化法计算，样品溶液的色谱图中其他物质杂质峰面积 之和不得大于总峰面积的20%。
实验结果表明放置过程中本发明制剂和比较实施例制剂的性状、澄明度、pH 值、无菌、热原、干燥失重变化均不明显，符合注射冻干粉针剂剂的质量要求， 而比较实施例测定的其他羟乙基芦丁衍生物和含量变化随时间变化明显，本发明 制剂测定的其他羟乙基芦丁衍生物和曲克芦丁含量比较稳定，具体测定得到的其 他羟乙基芦丁衍生物和曲克芦丁含量测定结果见下表。
长期稳定性实验曲克卢丁含量测定结果(％)
0月6月12月18月24月30月
本发明实施例199.9跳099.998.596.794.2
本发明实施例2100.1100.099.998.897.094.7
本发明实施例399.999.899.898.096.293.9
本发明实施例4100.2100.1100.098.196.093.6
对比实施例1100.399.797.993.289.685.0
对比实施例2100.199.597.892.989.285.9
11长期稳定性实验其他羟乙基芦丁衍生物测定结果(％)
o月6月12月18月24月30月
本发明实施例19.869.929.9510.2111.5313.10
本发明实施例29.8310.0410.0810.7811.9813.66
本发明实施例39.9210.2310.5611.3111.8513.91
本发明实施例49.9010.1910.4011.1411.9113.85
对比实施例19.8812.1916.3217.6322.1526.08
对比实施例29.9212.5516.9618.0522.3626.49
长期稳定性结果结果表明本发明制剂的稳定性显著提高，在放置30个月后 本发明制剂的曲克芦丁含量和其他羟乙基芦丁衍生物变化相对比较小，而对比实 施例制剂在长期稳定性实验18个月后其他羟乙基芦丁衍生物和曲克卢丁含量都接 近质量标准的底限，对比实施例制剂24个月的测定其他羟乙基卢丁衍生物含量和 曲克芦丁含量都不符合质量要求(其他羟乙基芦丁衍生物含量大于20%，曲克芦 丁含量小于90%),由此可见本发明制剂显著提高了曲克芦丁冻干制剂的稳定性， 从而延长了曲克芦丁冻干制剂的储存时间，更有利于临床使用和储藏。
1权利要求
1、一种曲克芦丁冻干粉针制剂，其特征在于由下列组分制成曲克芦丁 480g，甘露醇120g，酒石酸4-9g，注射用水 加至2400ml。
2、 根据权利要求l的曲克芦丁冻干粉针制剂，其特征在于由下列组分制成曲克芦丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 6-7 g，注射用水 加至2400ml。
3、 根据权利要求1或2的曲克芦丁冻干粉针制剂的制备方法，其特征为以下歩骤1) 按组分量计称取原辅料投料量，先加70%注射用水，加曲克芦丁溶解后 再加甘露醇，搅拌溶解，再加入酒石酸，搅拌均匀，测定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，搅拌15分钟；2) 将配置的药液经钛合金滤棒后，用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，通过管 道密闭进入100级作业区，取样测可见异物；3) 可见异物和pH测定合格后灌装；4) 将分装好的曲克芦丁药液放于冻干箱内，预冻至-46度，保温2.5小时后 抽真空加热升华。用120分钟使温度升高至-25度，保温1820分钟，用120分钟 使温度升高至-10度，保温120分钟，用IOO分钟使温度升高至O度，并保温240 分钟，120分钟升至14度，保温120分钟，120分钟升至20度，150分钟升至50度，并保温420分钟；保温完毕，制品温度与设置温度一致时，经测定压力合格 后，冻干结束；5)压塞出箱，轧盖，检验，包装即得。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的曲克芦丁冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组分制成曲克芦丁480g、甘露醇120g、酒石酸4-9g、注射用水加至2400ml。本发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。
文档编号A61K9/19GK101536988SQ20091013665
公开日2009年9月23日 申请日期2009年5月12日 优先权日2009年5月12日
发明者王保明 申请人:王保明