专利名称：光学活性二苄胺衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及作为药物的有效成分等有用的光学活性二苄胺衍生物及其制备方法。
技术背景
近年来，因生活水平提高而伴随的饮食向高热量和高胆固醇型变化、肥胖、运动不足、老龄化等，造成患有血脂障碍(高脂血症)和由此引起的动脉硬化性疾病的患者激增。 以Framingham研究为首的多项病因学研究表明，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇值与心脏病的发病率成正比，因此血脂障碍和动脉硬化的药物治疗将重点放在降低LDL胆固醇值上(非专利文献I)。
高LDL胆固醇血症是心血管疾病的重要风险因素之一，其治疗方法随着HMG-CoA 还原酶抑制剂(statins，他汀类药物)的推出取得了飞跃性进步。然而，虽然他汀类药物有力地降低了 LDL胆固醇，但心血管疾病引起的心脏意外、死亡率的降低仍停留在约30%。人们认为通过进一步降低LDL胆固醇可以进一步减轻心血管疾病引起的死亡风险，但是存在着他汀类药物的高剂量给予会增加横纹肌溶解症的风险，而无法应用的问题。
因此，希望有一种与他汀类药物的作用模式不同、并且具有强效的血中LDL胆固醇降低作用的药物。
前蛋白转化酶(PCs)是哺乳类的丝氨酸蛋白酶家族的成员，与细菌中的枯草杆菌蛋白酶、酵母中的kexin具有同源性。作为PCs之一的PCSK9 (前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型Proprotein Convertase Subtilisin/kexin 9)主要在肝脏中表达,分泌到细胞外，在肝细胞膜表面上与LDL受体结合，促进LDL受体向细胞内转移。转移到细胞内的LDL受体被细胞内器官分解。LDL受体具有将含LDL胆固醇的脂蛋白从循环血液中输送至肝脏的功能，因此PCSK9蛋白的产生抑制了肝脏对血中LDL胆固醇的摄取，结果使血中 LDL胆固醇升高。实际上，已知在PCSK9基因中具有功能获得型突变的人的血中LDL胆固醇水平高，与常染色体显性高胆固醇血症有关(非专利文献2)。另一方面，在PCSK9基因中具有功能缺失突变的人的血中LDL胆固醇水平较低(非专利文献3)。此外，动物级别显示，肝脏的PCSK9基因缺失的小鼠的LDL胆固醇为低值(非专利文献4)。
根据以上内容，认为通过抑制PCSK9蛋白的产生等来降低该蛋白量或者抑制 PCSK9蛋白的功能与LDL受体量的增加有关，进而与强效的LDL胆固醇降低作用相关。
在这种背景下，最近与PCSK9蛋白的功能抑制或产生抑制相关的研究日渐活跃。 例如，作为使用抗体或反义寡核苷酸的技术，报导了通过PCSK9的单克隆抗体来抑制PCSK9 蛋白的功能、通过RNA干扰来抑制PCSK9蛋白的产生等(非专利文献5 7)。另外，作为使用低分子化合物的技术，有黄连素(berberine)降低了 HepG2细胞中的PCSK9的mRNA和蛋白水平的报道(非专利文献8);作为膜联蛋白A2 (annexin A2)活化剂的5-氮杂胞嘧啶核苷促进了 PCSK9蛋白与膜联蛋白A2的结合，抑制了 LDL受体的分解的报道(专利文献I)。 然而，除了上述物质以外，几乎没有报道低分子化合物的PCSK9蛋白功能抑制剂或PCSK9蛋白产生抑制剂。
需要说明的是，专利文献2中公开了对胆固醇酯转运蛋白(CETP)显示强抑制活性、具有强的血中HDL胆固醇增加作用、具有二苄胺结构的嘧啶化合物，作为其实施例45化合物公开了为外消旋体的下式(I)所示化合物(反式-{4-[({2-[({1-[3，5_双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]_4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸，在以下的说明书中也称“外消旋体化合物 ⑴”)，
权利要求
1.实质上光学上纯的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶_2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸、或其盐、或它们的溶剂合物。
2.实质上光学上纯的反式-{4-[({2-[({1-[3，5_双(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的左旋性对映异构体、或其盐、或它们的溶剂合物。
3.权利要求I或2记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其光学纯度为99%ee以上。
4.药物，该药物以权利要求I 3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
5.权利要求4中记载的药物，其用于预防和/或治疗选自高LDL血症、血脂障碍、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、心血管功能障碍、心绞痛、缺血、心肌缺血、血栓形成、心肌梗塞、缺血再灌注损伤、血管形成性再狭窄和高血压的疾病。
6.PCSK9 mRNA表达抑制剂，其以权利要求I 3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
7.PCSK9蛋白量的降低剂，其以权利要求I 3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
8.PCSK9蛋白产生抑制剂，其以权利要求I 3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
9.LDL受体量的增加剂，其以权利要求I 3的任一项中记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
10.实质上光学上纯的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3，5_双(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸、或其盐、或它们的溶剂合物的制备方法，该方法包括如下步骤 通过在溶剂中优先晶析，从下述通式(IV)所示化合物的(S)体占优的半手性体中除去外消旋体占优的结晶，来制备下述通式(V)所示的实质上光学上纯的化合物， 式(IV)中，R表示可以具有取代基的C6_1(l芳基或可以具有取代基的5 10元杂芳基，η表示I 6的整数，
11.权利要求10中记载的方法，其进一步含有从通式(V)所示化合物中除去-(CH2)n-R所示基团的步骤。
12.权利要求10或11中记载的方法，其进一步含有如下步骤 在溶剂中使下述通式(VI)所示化合物的(S)体占优的半手性体与氧化剂反应，来制备通式(IV)所示化合物的(S)体占优的半手性体，
13.权利要求12中记载的方法，其进一步含有如下步骤 在溶剂中、在催化剂的存在下使下式(VII)所示化合物的(S)体占优的半手性体与下述通式(VIII)所示化合物反应，来制备通式(VI)所示化合物的(S)体占优的半手性体，
14.权利要求13中记载的方法，其进一步含有如下步骤 在溶剂中、在碱的存在下水解下述通式(IX)所示化合物的(S)体占优的半手性体，来制备式(VII)所示化合物的(S)体占优的半手性体，
15.权利要求14中记载的方法，其进一步含有如下步骤 在溶剂中、在碱的存在下使下述通式(X)所示化合物与下述通式(XI)所示化合物反应，来制备通式(IX)所示化合物的(S)体占优的半手性体，
16.权利要求15中记载的方法，其进一步含有如下步骤 在卤化剂的存在下卤化(S)-l_[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙醇，来制备通式⑴所示化合物。
17.权利要求10中记载的通式(IV)所示化合物、或其盐、或它们的溶剂合物。
18.权利要求10中记载的通式(V)所示化合物、或其盐、或它们的溶剂合物。
19.权利要求17或18中记载的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物，其中，R为苯基，η为I。
全文摘要
具有降低PCSK9蛋白量、增加LDL受体量的作用的、实质上光学上纯的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸、或其盐、或它们的溶剂合物。
文档编号A61P13/08GK102933559SQ20118002759
公开日2013年2月13日 申请日期2011年6月3日 优先权日2010年6月4日
发明者扇谷忠明, 村上猛, 三代泽胜利, 涩谷公幸, 山崎浩市, 日下部太一 申请人:兴和株式会社