专利名称：硝苯地平控释片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种含有硝苯地平的双层控释片的制备方法，该制剂由含药层及推 进层组成，依次包隔离衣、控释膜，打释药孔，最后包薄膜衣即成。
背景技术：
硝苯地平(Nifedipine)为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌 细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度。 其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药 物，适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对 顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾 病的心绞痛病人，其疗效优于β受体阻滞剂。目前，钙离子拮抗剂被推荐用于降压治疗的 一线药物，在临床上广泛应用且效果显著。硝苯地平目前有普通片、缓释片、控释片等多种剂型上市，其控释剂型由德国拜耳 公司出品，商品名为“拜新同”，该产品上市以后，表现出许多优点1)能同时舒张正常供血 区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛 病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛；2)可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心 肌耗氧量；3)能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，使收缩压和舒张压降低，减轻心脏后负 荷；4)能持续维持有效降压的血浆药物浓度，降压作用时间明显延长，消除了血浆药物高 峰浓度，不激活心率，不增加儿茶酚胺水平，不良反应明显减少。第五次人口普查的结果显示，我国老龄化进程明显加快，老年病问题也日益显著。 2005年底，我国65岁及以上老年人口首次超过1亿人，占全国总人口的7. 69% ；60岁及 以上的人口为1.44亿人，占全国总人口的11.03%。我国的老年高血压病患者的绝对数量 位居全球之首，人群中临界以上高血压病的患病率为13. 58%，1990年人口标化患病率为 11. 26%，2002年全国居民营养与健康状况调查资料显示，我国成人高血压病的患病率为 18.8%。高血压病是发病率高、致残率高、病程长的慢性终身疾病，患者常需终身治疗。一 旦患病，其生活质量将会有不同程度的减退，因此，开发此药，无论从维护人民身体健康、创 造经济和社会效益上都具有重大意义。我们研制的硝苯地平控释片片，是由含药层和推进层共同压制成的双层片，确保 了硝苯地平在体内保持稳定的释药速率和血药浓度，通过处方和工艺参数的控制，解决了 双层片普遍存在的久置后产生裂片的问题，制得的硝苯地平控释片不仅外观良好，且上下 两层结合紧密，在外界温湿度的影响下，可始终保持良好的外观和稳定的释药速率。本产品 制备方法简单，所用原辅料易得，适宜于工业大生产，具有很好的应用前景。

发明内容
本发明提供了一种制备工艺简单可行、疗效可靠稳定的治疗高血压药物的制备方 法。
该产品由含药层和推进层组成，并依次包隔离衣和控释薄膜衣，老化、打释药孔， 最后包薄膜衣而制成。
该双层控释片的含药层，是由一定量的硝苯地平和亲水性凝胶骨架材料、促渗剂、 粘合剂、润滑剂组成，其中，硝苯地平的用量为10mg-90mg ；亲水性凝胶骨架材料为羟丙甲 纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸盐、壳聚糖、卡波姆等，其中优选羟丙 甲纤维素K100LV，用量为2-40%，优选3-10%;促渗剂为聚氧乙烯，对含药层中主药从释药 孔的流出起促进作用，用量5-50%，优选10-30% ；粘合剂为聚维酮(K30)乙醇溶液或其水 溶液、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，优选聚维酮(K30)水溶液，粘合剂浓度为5-50%，优选 10-35% ；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，优选硬脂酸镁，用量为0. 01-1%。推进层由一定量的促渗剂、稀释剂、着色剂、润滑剂组成，其中，促渗剂为聚氧乙 烯，用量3-60%，优选15-35%，稀释剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维 素，优选羟丙甲纤维素，用量为2-20%，优选用量为5-15%;同时加入一定量的氯化钠，为药 室提供恒定的渗透压，用量0. 5-5%，优选1-3% ；着色剂选用氧化铁红，用量0. 1-2%，优选 0. 5-1% ；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，微粉硅胶，优选硬脂酸镁，用量为0. 01-1%。具体制备技术方案如下含药层制备先配制聚维酮K30水溶液，待其全部溶解后加入比例量的硝苯地平 (高速分散机运行状态)，高速分散使其形成稳定均一的水分散体溶液，采取水分散体溶液 喷雾干燥的方式制备含药复合物；再将该含药复合物依次和聚氧乙烯(WSR N 80)、羟丙 甲纤维素K100LV CR混合均勻，用干法制粒，过24目筛后，外加一定量的硬脂酸镁进行总 混，混合均勻后备用。推进层制备取聚氧乙烯(WSR 303)、羟丙甲纤维素ElOM CR、氯化钠(100目)、氧 化铁红、硬脂酸镁进行总混，混合均勻后备用；片剂压制取混合均勻的含药层及推进层物料，采用8. 5mm浅凹冲进行双层片的 压制。压制后的素片先要进行隔离衣层的包衣，其材料为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素 钠和聚维酮，优选羟丙基纤维素(EF级)，用量2-15%，优选3-10%。隔离衣液的配制在 乙醇搅拌状态下加入羟丙基纤维素(EF级)，待其固形物全部溶解后备用；包隔离衣工序 取压制好的双层片进行隔离衣包制，包衣过程控制料床温度为45士2°C，包衣增重按素片片 芯计为2.0% (w/w)即可。然后再进行控释薄膜衣层的包衣，其材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯 酸酯，优选醋酸纤维素(398-3)，用量1-10%，优选2-8%。；增塑剂选用聚乙二醇1500、癸 二酸二丁酯，用量均为0. 1-1%。控释膜包衣液的配制在丙酮轻微搅拌状态下依次加入 醋酸纤维素(398-3)、聚乙二醇1500、癸二酸二丁酯，固形物加入完毕后停止搅拌，待其固 形物全部溶解后备用；控释膜包衣工序依次用乙醇及丙酮清洗供液管路及喷枪，取包完 隔离衣的片料进行控释膜包制，包衣过程不需对料床加热，控制包衣增重按素片片芯计为 21.0% (w/w)即可，用丙酮清洗喷枪及管路；控释膜的老化取包完控释膜的片料放置于 40°C烘箱中，老化12-24小时。包完薄膜衣后，需要在药片上打制释药孔，其打制方法为取出老化好的片剂，利 用激光打孔机在含药层中央打制释药孔，孔径为(500士30) μ m。
最后包一层薄膜衣，材料选为欧巴代II 85G 64998PINK，其用量为10-25%。薄膜衣液的配制在水搅拌状态下加入II85G 64998PINK，搅拌至少45分钟，待其形成均相的 分散液，备用；包薄膜衣工序依次用乙醇及水清洗供液管路及喷枪，取包完控释膜的片料 进行控释膜包制，包衣过程控制料床温度为40士3°C，控制包衣增重按包衣片料的5% -6% (w/w)艮阿。本发明的制剂具有活性成分释放速率稳定、外观良好、服用方便、吸收快、生物利 用度高、疗效确切、质量可控且副作用小等优点。
具体实施例方式实施例1 硝苯地平控释片处方1.1、含药层处方硝苯地平30. Og聚维酮K3040. Og聚氧乙烯(WSRN 80)30. Og羟丙甲纤维素KlOO LV CR 50. Og硬脂酸镁1. Og1. 2、推进层处方聚氧乙烯(WSR303)35. Og羟丙甲纤维素ElOM CR35. Og氯化钠7. Og氧化铁红2. Og硬脂酸镁0. 7g_制成 1000 片1.3、隔离衣处方羟丙基纤维素(EF级)4. 5g乙醇87. 5g_用于1000片包衣1. 4、控释衣处方醋酸纤维素(398-3)50. Og聚乙二醇15008. Og癸二酸二丁酯5. Og丙酮1200g_用于1000片包衣1.5、薄膜衣处方欧巴代II85G64998PINK17. 5g
/K82. 5g_用于1000片包衣实施例2 硝苯地平控释片处方2.1、含药层处方硝苯地平30. Og聚维酮K3045. Og聚氧乙烯(WSRN 80)45. Og羟丙甲纤维素KlOO LV CR30. Og硬脂酸镁1. Og2. 2、推进层处方聚氧乙烯(WSR3O3)48. Og羟丙甲纤维素ElOM CR24. Og氯化钠5. Og氧化铁红2. Og硬脂酸镁0. 7g_制成 1000 片2. 3、隔离衣处方羟丙基纤维素(EF级)4. Og乙醇85. Og_用于1000片包衣2. 4、控释衣处方醋酸纤维素(398-3)45. Og聚乙二醇15005. Og癸二酸二丁酯5. Og丙酮1200g_用于1000片包衣2. 5、薄膜衣处方欧巴代II85G 64998PINK20g水80g_用于1000片包衣实施例3 硝苯地平控释片处方3.1、含药层处方0088]硝苯地平30. Og0089]聚维酮K3055. Og0090]聚氧乙烯(WSR N 8O)30. Og0091]羟丙甲纤维素K100LV CR25. Og0092]硬脂酸镁I-Og0093]3. 2、推进层处方0094]聚氧乙烯(WSR 303)44. Og0095]羟丙甲纤维素ElOM CR28. Og0096]氯化钠5. Og0097]氧化铁2. Og0098]硬脂酸镁0. 7g0099]0100]制成1000片0101]3. 3、隔离衣处方0102]羟丙基纤维素(EF级)4. 6g0103]乙醇87. 4g0104]0105]用于1000片包衣0106]3. 4、控释衣处方0107]醋酸纤维素(398-3)55. Og0108]聚乙二醇15008. Og0109]癸二酸二丁酯3. Og0110]丙酮1200g0111]0112]用于1000片包衣0113]3. 5、薄膜衣处方0114]欧巴代 II85G 64998PINK12. 5g0115]水87. 5g0116]0117]用于1000片包衣
权利要求
一种具有控释功能的抗高血压和心绞痛药物，以双层包衣片的形式存在。
2.权利要求1的双层控释片，是对含药复合物层及推进层分别制粒，然后混合压片制 成双层片，依次包隔离衣和控释薄膜衣，老化、打释药孔，最后包薄膜衣而制成。
3.权利要求2中的双层控释片含药层，是由一定量的硝苯地平和亲水性凝胶骨架材 料、促渗剂、粘合剂、润滑剂组成，其中，硝苯地平的用量为10mg-90mg ；亲水性凝胶骨架材 料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸盐、壳聚糖、卡波姆等，其 中优选羟丙甲纤维素K100LV，用量为2-40%，优选3-10%;促渗剂为聚氧乙烯，对含药层中 主药从释药孔的流出起促进作用，用量5-50%，优选10-30% ；粘合剂为聚维酮(K30)乙醇 溶液或其水溶液、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，优选聚维酮(K30)水溶液，粘合剂浓度为 5-50%，优选10-35% ；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，微粉硅胶，优选硬脂酸镁，用量 为 0. 01-1%。推进层由一定量的促渗剂、稀释剂、润滑剂、着色剂组成，其中，促渗剂为聚氧乙烯，用 量3-60%，优选15-35%，稀释剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素，优 选羟丙甲纤维素，用量为2-20%，优选用量为5-15% ；同时加入一定量的氯化钠，为药室 提供恒定的渗透压，用量0. 5-5 %，优选1-3 % ；着色剂选用氧化铁红，用量0. 1-2 %，优选 0. 5-1% ；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉，微粉硅胶，优选硬脂酸镁，用量为0. 01-1%。
4.权利要求2的双层控释片的制备方法，其工艺为原辅料处理原料进行微粉化处理，得粒径为10 μ m以下的细粉备用；将氯化钠进行打 粉处理，过100目筛备用。含药层制备先配制聚维酮K30水溶液，待其全部溶解后加入比例量的硝苯地平(高速 分散机运行状态)，高速分散使其形成稳定均一的水分散体溶液，采取水分散体溶液喷雾干 燥的方式制备含药复合物；再将该含药复合物依次和聚氧乙烯(WSR N 80)、羟丙甲纤维 素K100LV CR混合均勻，用干法制粒，过24目筛后，外加一定量的硬脂酸镁进行总混，混合 均勻后备用。推进层制备取聚氧乙烯(WSR 303)、羟丙甲纤维素ElOM CR、氯化钠(100目)、氧化铁 红、硬脂酸镁进行总混，混合均勻后备用；片剂压制取混合均勻的含药层及推进层物料，采用8. 5mm浅凹冲进行双层片的压制。
5.权利要求2的隔离衣层的包衣材料为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮，优 选羟丙基纤维素(EF级)，用量2-15%，优选3-10%。其包衣工艺为a、隔离衣液配制在乙醇搅拌状态下加入羟丙基纤维素(EF级)，待其固形物全部溶解 后备用。b、包隔离衣工序取压制好的双层片进行隔离衣包制，包衣过程控制料床温度为 45士2°C，包衣增重按素片片芯计为2.0% (w/w)即可。
6.权利要求2的控释薄膜衣层的包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸 酯，优选醋酸纤维素(398-3)，用量1-10%，优选2-8%。，增塑剂为聚乙二醇1500、癸二酸二 丁酯，用量均为0. 1-1%。其包衣工艺为a、控释膜包衣液的配制在丙酮轻微搅拌状态下依次加入醋酸纤维素(398-3)、聚乙二醇1500、癸二酸二丁酯，固形物加入完毕后停止搅拌，待其固形物全部溶解后备用。b、控释膜包衣工序依次用乙醇及丙酮清洗供液管路及喷枪，取包完隔离衣的片料进行控释膜包制，包衣过程不需对料床加热，控制包衣增重按素片片芯计为21.0% (w/w)即 可，用丙酮清洗喷枪及管路。c、控释膜老化取包完控释膜的片料放置于40°C烘箱中，老化12-24小时。
7.权利要求2的释药孔的打制方法为取出老化的片剂，利用激光打孔机在含药层中 央打制释药孔，孔径为(500 士 30) μ m。
8.权利要求2的薄膜衣层的材料选为欧巴代II85G64998PINK，其用量为10_25%。其包衣工艺为a、薄膜衣液的配制在水搅拌状态下加入II85G64998PINK，搅拌至少45分钟，待其形 成均相的分散液，备用。b、包薄膜衣工序依次用乙醇及水清洗供液管路及喷枪，取包完控释膜的片料进行控 释膜包制，包衣过程控制料床温度为40士3°C，控制包衣增重按包衣片料的5% -6% (w/w) 即可。
全文摘要
本发明提供了一种硝苯地平控释片的制备方法，该制剂是由含药层和推进层共同压制成的双层片，确保了硝苯地平在体内保持稳定的释药速率，持续维持有效降压的血浆药物浓度，从而延长降压作用时间。通过对其处方和工艺参数的控制，解决了双层片普遍存在的久置后产生裂片的问题，制得的硝苯地平控释片不仅外观良好，且上下两层结合紧密，在外界温湿度的影响下，可始终保持良好的外观和稳定的释药速率。本产品制备方法简单，所用原辅料易得，适宜于工业大生产，具有很好的应用前景。
文档编号A61K47/36GK101869555SQ200910130968
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日
发明者何夏宜, 侯鹏, 周津梅, 唐丽丽, 常艳艳, 曾丽君, 李薇, 石和鹏 申请人:扬子江药业集团北京海燕药业有限公司;扬子江药业集团有限公司