专利名称：作为多巴胺－d的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物及其用途。所说的化合物具有有价值的治疗性质，并可被用于治疗响应多巴胺D3受体配位体的病症。
背景技术：
所讨论的并具有生理活性的这类化合物已被公开。US-A-4404382描述了具有抗变应性活性的相应咪唑化合物。
US-A-3362956类似地描述了此类咪唑化合物。后者具有抗肾上腺素作用和抗惊厥活性。
DE-A-2258033描述了具有中枢抑制活性的吡唑化合物。
DE-A-2717415描述了可被用于治疗过敏症的呋喃，噻吩，唑化合物。
神经无特别通过G蛋白质-偶合的受体获得其信息。有大量的物质通过这些受体发挥其作用。它们中的一个是多巴胺。
已有多巴胺存在和其作为神经递质的生理功能的确凿证据。响应多巴胺的细胞被包括在精神分裂症和帕金林病的病因学中。这些和其它病症用与多巴胺受体互相作用的药物治疗。
1990年，两个亚类的多巴胺受体已被清楚地从药理上确定，即D1和D2受体。
Sokoloff等人，在自然杂志(Nature)1990，347164-151，发现了第三个亚类，即D3受体。它们主要在肢系统中表达。D3受体在大约一半的氨基酸残基在结构上与D1和D2受体不同。
神经抑制药的作用一般被归因于其对D2受体的亲合性。最近的受体-连接研究已确证了这一点。这显示出大多数多巴胺拮抗剂，如神经抑制药，对D2受体具有高亲合性，但对D3受体只有低亲合性。
上述现有技术化合物是这类D2受体激动剂和拮抗剂。
现已惊奇地发现，根据本发明的化合物对多巴胺D3受体具有高亲合性，对D2受体只有低亲合性。因此它们是选择性的D3配位体。

发明内容
因此，本发明涉及式I化合物和其与生理耐受酸所成的盐的用途Het-A-B-Ar(I)其中A是直链或支链C1-C18亚烷基，它可包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和双键或叁键的基团B是下式基团 或 Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR4，C1-C8基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香环或非芳香环，和具有1至3个选自O，S和N的杂原子的5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，其中这些环可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且其中Ar也可以与上面定义的碳环或杂环稠合。
Het是选自如下的基团
其中R1，R2和R3互相独立地为H，卤素，OR5，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R4是H，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R5具有对R4指明的意义，或为COR4或CO2R4；R8具有对R5指明的意义，用于生产治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症的药物组合物。
根据本发明的化合物是区域选择地干扰肢系统的选择性多巴胺D3受体的配位体。因为其对D2受体的低亲合性，所以它们与作为D2拮抗剂的经典神经抑制药具有更少的副作用。因此该化合物可被用于治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症，例如治疗中枢神经系统的病症，尤其是精神分裂，抑郁，神经机能病和精神病。它们可额外地用于治疗睡眠失调和恶心并用于抗组胺。
为本发明的目的，下列术语具有如下指明的意义烷基(也包括在基团如烷氧基，烷基氨基等中的那些)意指具有1至8个碳原子、优选地1至6个碳原子、尤其是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基也可以含有互相独立地选自OH和OC1-C8烷基的一个或多个取代基。
烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，等等。
亚烷基代表具有优选2至10个碳原子、特别优选3至8个碳原子、尤其是3至6个碳原子的直链或支链基团。
亚烷基可含有至少一个上述基团。这可以-正如提到的双键或叁键-被安排在亚烷基链的任何位置或在链的终端，使其将链与杂环基相连。后者是优选的。当亚烷基包含双键或叁键时，在链中具有至少三个碳原子。
卤素是F，Cl，Br，I，尤其是Cl，Br，I。
基团Ar可具有一，二，三或四个取代基。取代基可在苯环的任何位置。然而，优选地，至少一个在间位。
优选地，它们互相独立地选自H，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN，卤素，SO2OR4和CO2R4。
Ar优选地具有至少一个取代基，尤其是 其中D1，D2和D3互相独立地为CH或N，而X和Y具有前面或下面指明的意义。
D1，D2和D3优选地为CH，或D1为N而D2和D3为CH。当基团Ar的一个取代基是5-或6-员杂环时，其例子有吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩，噻唑，咪唑，噁唑，异噁唑，吡唑或噻二唑残基。
当基团Ar的一个取代基是碳环基时，它特别是苯基，环戊基或环己基。
当基团Ar的一个取代基是C1-C8烷基时，支链基团、尤其是异丙基或叔丁基是优选的。
当Ar与碳环或杂环稠合时，Ar尤其是萘，二-或四氢萘，喹啉，二-或四氢喹啉，吲哚，二氢吲哚，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并吡咯或苯并三唑残基。
优选的方案包含这样的式I化合物，其中A为包含氧或硫原子或基团CONR4、尤其是O或S的C1-C8亚烷基。
另一优选的方案包含这样的式I化合物，其中Het是如下通式
另一优选的方案包含其中Het是下列通式的式I化合物 另一优选的方案包含其中Het是如下通式的式I化合物 其中，R1，R2，R3和R8总是具有前面指明的意义。
R1，R2和R3优选地相互独立地为H，NR4R5，OR5，C1-C8烷基，CO2R4，CF3或卤素。
Het其优选地具有一或两个、尤其是一个取代基。
当Het为吡啶残基时，R1，R2和R3优选地独立地选自H，卤素，OR5，NR4R5，CF3，CO2R4和C1-C8烷基。
当Het是噻吩残基时，R1和R2优选地独立地选自卤素和C1-C8烷基。
当Het是嘌呤残基时，A优选地为S-C4-C7烷基。
在另一方案中，A是可包含S，O或CONR4的C3-C6亚烷基。
X优选地为H，CF3，CN，卤素，NO2，CHF2，C1-C8烷基、尤其是C2-C4烷基，SO2R4或CO2R4，特别是H「CF3，卤素，CHF2，C1-C8烷基或CN。X特别优选地是CF3，CHF2或C2-C4烷基。
Y优选地为C1-C8烷基，尤其是C2-C4烷基，或氢。
一个特别优选的方案包含式Ia化合物 而且特别是式Ib化合物 其中A，Het，X和Y具有前面指明的意义。在式Ia和Ib中，尤其是X为CF3而Y为H，或X和Y都为C1-C8烷基。
本发明也包括式I化合物与生理上耐受的酸的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机和无机酸的例子有盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可被使用的酸描述于药剂研究进展，卷10，224页往后，Birkhauser出版社、巴塞尔和斯图加特，1966中。
式I化合物可具有一个或多个不对称中心。因而本发明不仅包括外消体，而且也包括相关的对映异构体的非对映异构体。本发明在各种情况下也包括互变异构形式。
那些新的式I化合物可以与开始提出的现有技术相似的方法，用熟练的技术人员熟悉的方法制备。
为了治疗上述病症，根据本发明的化合物以常规方式口服或非肠胃(皮下，静脉内，肌内，腹膜内)给药。给药也可用烟雾或喷雾通过鼻咽道进行。
剂量取决于患者的年龄，状况和体重以及给药的方式。作为规律，活性物质的日剂量为约每位患者每天口服给药约10至1000mg，每位患者每天非肠胃给药约1至500mg。
本发明也涉及含有根据本发明的化合物的药物组合物。这些组合物为常规固体或液体药物给药形式，例如片剂，包膜片剂，胶囊，粉剂，丸剂，糖衣片剂，栓剂，溶液或喷雾剂。活性物质在这些情况下可被与常规药用佐剂如片剂粘合剂，填料，防腐剂，塑化剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧化剂和/或推进气体(见H.Sucker et al.，药剂工艺(Pharmazeutische Technologie)，Thieml出版社，斯图加特，1978)。以此方式获得的给药形式正常地地含有1至99％重的活性物质。
具体实施例方式
下列实施例用于解释本发明，但不限制它。
实施例12-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙硫基〕吡啶 a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪30g(0.13mol)三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1-溴-3-氟丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200ml THF中回流4小时。冷却后抽滤并浓缩。粘性的剩余物被溶于乙酸乙酯中，用水洗，MgSO4干燥然后浓缩。产生的残余物包含39g黄色油状产物(定量)b)2-〔3-(4-{三氟甲基苯基}哌嗪基)丙硫基〕吡啶1.11g(10mmol)2-巯基吡啶，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5ml DMF中于100℃搅拌1小时。然后将混合物倒入5％盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。水相用氢氧化钠调成碱性，再用乙酸乙酯萃取，有机相用MgSO4干燥并浓缩。剩余物通过色谱(流动相CH2Cl2/CH3OH＝98/2)纯化。得到2.5g产物黄色油状物(＝65％产率)。
H-NMR[δ，ppm]1.95(2H)；2.55(2H)；2.62(4H)；3.23(6H)；6.95(1H)；7.05(3H)；7.17(1H)；7.36(1H)；7.48(1H)；8.42(1H)实施例22-〔5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基〕吡啶 a)2-(5-氯戊基巯基)吡啶2.78(25mmol)2-巯基吡啶，4.64g(25mmol)1-溴-5-氯戊烷和2.58g(25.5mmol)三乙胺在100ml THF中回流4小时。冷却后抽滤，浓缩并用色谱(流动相环己烷/乙酸乙酯＝92/8)纯化剩余物。得到4g产物(＝74％产率)。
b)2-〔5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基〕吡啶2.37g(11mol)2-(5-氯戊基巯基)吡啶，2.78g(12mmol)间三氟甲基苯基哌嗪和1.22g(12.1mmol)三乙胺在5ml DMF中、在90℃搅拌5小时。然后将混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取三次，接着用MgSO4干燥并浓缩。剩余物与甲基叔丁基醚混合并抽滤，母液被浓缩。色谱(流动相CH2Cl2/CH3OH＝96/4)纯化产生3.0g油状产物(＝67％产率)。
H＝NMR[δ；ppm]1.5(4H)；1.75(2H)；2.4(2H)；2.6(4H)；3.2(2H)；3.25(4H)；7.0(1H)；7.1(3H)；7.2(1H)；7.35(1H)；7.45(1H)；8.4(1H)实施例33-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基氨基羰基〕噻吩
0.76g(5.9mmol)3-噻吩羧酸，1.0g(6.2mmol)羰基二咪唑和1刮勺尖CH2Cl2中的二甲基氨基吡啶的混合物在室温搅拌1/2小时。将1.9g(5.9mmol)N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-氨基丙基)哌嗪被滴加到此混合物中，将其在室温再搅拌过夜。水处理后接着SiO2层析(流动相CH2Cl2/CH3OH＝10∶1)。产生的油状物被溶于少量CH3OH中。加入0.64g(5.5mmol)在CH2Cl2中的富马酸，产生1.3g白色固体产物。熔点124-125℃。
实施例42-〔2-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)乙基氨基羰基〕吡啶 在0℃，将0.74ml甲酸氯代乙基酯滴加到0.95g 2-吡啶羧酸和1.1ml NEt3的CH2Cl2溶液中。室温搅拌15分钟后，混合物再冷却并滴加2g N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-氨基乙基)哌嗪。混合物然后在室温搅拌3小时，用H2O，NH4Cl溶液，NaOH和H2O洗涤，MgSO4干燥并浓缩。从乙酸乙酯/庚烷重结晶产生1.9g产物。熔点108-110℃。
实施例52-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基氨基羰基甲基〕吡啶 2.87g N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-氨基丙基)哌嗪在冷却下被滴加到2.34g 2-吡啶乙酸N-羟基丁二酰亚胺酸的CH2Cl2溶液中。混合物在室温搅拌过夜，随后用NaHCO3溶液和水洗涤。有机相被分出，并用MgSO4干燥，蒸除溶剂。少量CH3OH被加入剩余物中，然后滴加乙醚中的HCl。得到2.0g白色固体产物。熔点178-179℃。
下列化合物以类似方法合成








药物剂型实施例A)片剂下列组合物的片剂以常规方法在压片机上压制40mg 实施例1的物质120mg 玉米淀粉13.5mg明胶45mg 乳糖2.25mgAerosil(以亚显微细分散态的化学纯二氧化硅)6.75mg马铃薯淀粉(为6％的膏)B)糖衣片剂20mg 实施例4的物质60mg 片芯组合物70mg 糖衣组合物片芯组合物包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯基酯60∶40共聚物。糖衣组合物包含5份蔗糖，2份淀粉，2份碳酸钙和1份滑石。以此方式生产的糖衣片剂随后配上肠衣。
生物学研究受体-结合研究从国际生物制剂保藏机构(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.Natick，MA01760-2148USA)得到的、经克隆的表达人D3受体的CCL1.3小鼠成纤维细胞被用于结合研究。
细胞制备D3-表达细胞在含10％胎牛血清100U/ml青霉素和0.2％链霉素(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD，USA)的RPMI-1640(GIBCO No.041-3240ON)中生长。48小时后，细胞用PBS洗涤，并与含0.05％胰蛋白酶的PBS一起保温5分钟，然后进行与培养基的中和作用，通过在300xg下离心，以收集细胞，为了裂解细胞，先简单地用裂解缓冲液(5mM Tris-HCl、pH7.4、含10％甘油)洗涤沉淀物，然后于4℃下、在浓度为107细胞/ml的裂解缓冲液中保温30分钟。以200xg离心细胞10分钟，将沉淀物贮存于液氮中。
结合试验为了进行D3受体-结合试验，将膜悬浮于保温缓冲液(50mMTris-HCl、pH7.4，含120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2、10μm羟基喹啉，0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，而浓度约为106细胞/250μl试验混合物，于30℃、存在和不存在试验物质的情况下，与0.1nM125I-止呕灵一起保温，使用10-6M螺旋哌丁苯测定非特异性结合。
60分钟后，通过用Skatron细胞收集器(Skatron、Lier、Norway)上的GF/B玻璃纤维滤器(Whatman、England)过滤，以分离游离和结合的放射性配体，用冰冷的TriS-HCl缓冲液，pH7.4洗涤滤器，使用Packard 2200 CA液体闪烁计数仪定量测定滤器上收集到的放射性。
通过使用LIGAND程序的非线性回归分析测定Ki值。在此试验中，根据本发明的化合物对D3受体显示出很高的亲和力，对D2受体显示出良好的选择性。
权利要求
1.式I化合物和其与生理耐受酸所成盐Het-A-B-Ar (I)其中A是直链或支链C3-C8亚烷基，它可包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和双键或叁键的基团B是下式的基团 或 Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR4，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香环或非芳香环，和具有1至3个选自O，S和N的杂原子的5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，其中环可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且Ar也可以与上面定义的类型的碳环或杂环稠合，Het是选自如下的基团 其中R1，R2和R3互相独立地为H，卤素，OR5，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，R4是H，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R5具有对R4指明的意义，或为COR4或CO2R4；R8具有对R5指明的意义。
2.如权利要求1中的式I化合物其中Het是如下通式的基团
3.如权利要求2中的式I化合物其中Het是如下通式的基团
4.如权利要求2中的式I化合物其中Het是如下通式的基团
5.如前面任一权利要求中式I的化合物，其中A是可包含O，S或CONR4的C1-C8亚烷基，Ar是苯基或吡啶基，它可具有一个或两个互相独立地选自H，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN，卤素，SO2OR4和CO2R4的取代基，其中R4具有权利要求1中指明的意义。
6.如权利要求5中的式I化合物，其中A是可含有S，O或CONR4的C3-C6亚烷基，Ar可具有一个或两个互相独立地选自H，CF3，卤素，C1-C8烷基，OC1-C8烷基和CN的取代基B是
7.如权利要求6中的式I化合物，其中R1，R2和R3各自互相独立地为H，NR4R5，OR5，C1-C8烷基，CO2R4，CF3或卤素，R4是H或C1-C8烷基，R5是H，C1-C8烷基或CO-C1-C8烷基，而R8是H或C1-C8烷基。
8.如前面任一权利要求中式I化合物的用途，其中A是可含有S，O或CONH的C3-C6亚烷基，B是 而基团Ar的取代基相互独立地选自H，CHF2，C1-C4烷基或CF3。
9.如权利要求中所述的化合物，它是式Ia化合物 其中Het和A具有在权利要求1中所述的意义，而X和Y有如对基团Ar的取代基的定义。
10.如权利要求9中的式Ib化合物 其中Het，A，X和Y具有权利要求9中所述的意义。
11.如权利要求9或10中的化合物，其中Y是H或C1-C4烷基，而X是CF3，CHF2，CN，C1-C4烷基。
12.如权利要求1至11任一项定义的化合物用于制备治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及下式的杂环化合物Het－A－B－Ar其中Het，A，B和Ar具有如说明书中所述的意义。根据本发明的化合物对多巴胺D
文档编号A61P25/24GK1534023SQ20031011311
公开日2004年10月6日 申请日期1995年7月14日 优先权日1994年7月15日
发明者比特·海伦达尔, 安妮葛瑞特·兰斯基, 比阿特丽斯·伦顿巴赫-默勒, 艾尔弗雷德·巴赫, 莉莲·亚格, 哈斯-乔根·德西多夫, 卡斯登·威奇, 威奇, 丽斯 伦顿巴赫-默勒, 亚格, 歉 さ挛鞫喾, 比特 海伦达尔, 瑞特 兰斯基, 雷德 巴赫 申请人:艾伯特有限及两合公司