专利名称：药物化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的有机化合物及其作为药物的用途。
在英国专利1，533，235和欧洲专利公开0，454，436中描述了用于治疗中枢神经系统疾病的某些噻吩并苯并二氮
类化合物。
本发明的化合物的结构式如下
其中R1是氢或卤，R2是C1-10烷基、C2-10链烯基，C2-10炔基、由1至3个C1-4烷基任意取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，其中环烷基由1至3个C1-4烷基任意取代，或任意取代的苯基-C1-4烷基;或它们的盐。
这些化合物在中枢神经系统上试验活性的试验筛中是活泼的，该结果表明它们可以用来治疗许多中枢神经系统的疾病。
上面的结构式中R1可以是卤，并且该卤取代基较好是氟或氯。卤原子较好连在7位。当R2是C1-10烷基时，它可以是直链或支链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和辛基。C2-10链烯基包括例如乙烯基、丙-2-烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基和辛-7-烯基。C2-10炔基包括例如丙-2-炔基、丁-3-炔基、戊-4-炔基和辛-7-炔基。C3-6环烷基-C1-4烷基是象例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基这类连到C1-4烷基上的环烷基，较好是环丙甲基。C3-6环烷基团可以被1至3个C1-4烷基取代基，特别是甲基取代。被任意取代的苯基是苯基或被一个或多个，较好是1至3个从下列选出的取代基取代的苯基，这些取代基是例如C1-4烷基，特别是甲基、C1-4烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基、羟基、硝基、氰基、卤，特别是氯或氟、三卤代甲基，特别是三氟甲基、羧基或C1-4烷氧基-羰基。苯基-C1-4烷基较好的实例是苯甲基。
根据式(Ⅰ)特别的一组化合物是其中R1是氢或卤，R2是C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-4烷基或任意被取代的苯基-C1-4烷基的那些。
根据式(Ⅰ)另一种更好的化合物是其中R1是氢或卤，R2是C3-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基的那些。R1较好是氢，R2较好是C3-10烷基，特别是C3-8烷基(更好的是C3或C4烷基并且特别是丙基和异丙基)。
可以理解本发明化合物的盐是可以制备的，而且这些盐包括在本发明中。它们可以是任何已知的酸加成盐。这些盐较好的是与合适的酸形成的药物上可接受的无毒加成盐，酸如无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或有机酸例如有机羧酸如乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水扬酸、O-乙酸基苯甲酸或有机磺酸，2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
如果R2取代基上的一个苯环有酸的功能，碱盐可以从例如氢氧化铵和碱和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐以及从脂肪胺和芳香胺，脂肪二胺和羟基烷基胺衍生出来。在这些盐的制备中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。较好是钾、钠、锂盐的形式。
除药物上可接受的盐以外，本发明还包括其它盐。它们可以作为化合物提纯或制备其它例如药物上可接受的盐的中间体，或是用于鉴定、特性鉴别或提纯。
本发明还包括式(Ⅰ)化合物的制备方法，其包括将下式的化合物的阴离子(在10位)烷基化。
该反应可以用常规的式R2X的烷基化剂按已知的方法进行，其中X是一个离去基如卤，特别是氯或溴或C14烷基磺酸酯以及一个适合的碱，如正-丁基锂或氢化钠。反应温度较好是-70℃到+80℃，有机溶剂可以采用例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
式R2X的烷基化剂是已知的，式(Ⅱ)的化合物可以按英国专利1，533，235和欧洲专利公开0，454，436中描述的方法制备。
如上面所提到的，本发明的化合物具有有效的中枢神经系统活性。该活性可以使用已知的方法通过模型来表明。例如该化合物在用来测定对神经细胞受体的结合程度的体外结合试验中是有活性的。该化合物在多巴胺D-1受体上是有活性的，其在3H-SCH23390(Billard，W.等生活科学35 1885(1984))结合试验中IC50小于1μm。该化合物还具有抗蕈毒碱-抗胆碱能的活性。
此外，该化合物在5-羟色胺受体上是有活性的。在上面式(Ⅰ)中的一些化合物例如其中R1是氢以及R2为C3-8烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，特别是那些R2为C3-10烷基(尤其是C3烷基和C4烷基，特别是丙基和异丙基)的化合物在按欧洲药物学杂志166(1989)107-110Wong D、T、等描述试验所测定的在5-HT3受体上显示出很高的活性。它们还对5-HT1和5-HT2受体这些受体具有选择性。
该化合物在预测抗精神病活性的标准体内试验中也具有活性。它们拮抗阿朴吗啉在鼠中诱导的攀爬行为(Moore N、A、等“精神药理学”94(2)，263-266(1988)，和96，539(1988))。该化合物也可以抑制鼠类中的条件性躲避反应。
该试验表明该化合物是一种具有松驰、抗焦虑或止吐性质的有效的精神安定剂，并且能用于治疗象精神分裂症、精神分裂症样的疾病和急性躁狂这类的精神疾病。低剂量的该化合物能够治疗轻度焦虑症状。另外，在5-HT3受体上具有高水平活性的优选化合物也可以用来治疗抑郁、记忆欠缺，如非正常记忆丧失、偏头疼、疼痛以及滥用药物，例如不希望的药用消费如酒精、吗啡、尼古丁和卤吡醇。这些化合物也可以用于治疗焦虑病症如主要是焦虑和恐慌病症。
本发明的化合物在很宽的剂量范围内都有效，实际用药剂量根据所治疗的病情而定。例如治疗成年人，每天使用的剂量是0.05～30mg，较好是0.1～20mg。虽然可以将剂量分开使用，但通常每天一次剂量是足够的。治疗精神疾病时每天适合的剂量范围是2至15mg，较好是2.5至10mg，对于轻度的焦虑症状采用低剂量范围如从0.1至5mg，0.5至1mg则更适合。对患有精神疾病的病人选择适宜的治疗方案后剂量常常需要从每天2至15mg开始，病情得到控制以后，将剂量减少到每天0.5至1mg。
本发明的化合物可以采用口服或注射的方式，为了这一目的，通常采用该化合物的药物组合物的形式。
因此，本发明包括一种药物组合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐作为活性组分和药物上可接受的载体。本发明的组合物可以采用常用的制备药物组合物的技术来制备。例如通常将活性组分与载体混合，或用载体稀释或包在胶囊、小包、纸或其它容器的载体内。当载体起稀释剂的作用时，它可以是固体、半固体、或液体物质，它可以作为活性组分的媒介物，赋形剂或介质。活性组分可以吸附在粒状固体容器例如小包中。一些适用的载体的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树脂，磷酸钙、藻酸盐、黄蓍糖、明胶、糖浆、甲基纤维基、甲基-和丙基-羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。如果需要，本发明的组合物可以配制成在病人服用后能够快速、持续或延迟释放活性组分的形式。
根据服用的方法，该组合物可以配成片剂、胶囊、胃肠外使用的注射溶液，用于口服的悬浮液或驰剂或栓剂。该组合物较好以剂量单位的形式配制，每一剂量含有0.1至20mg，更普通的是0.5至10mg的活性组分。
本发明优选的制剂是含0.1至20mg或0.5至10mg活性组分及药物上可接受的载体的胶囊或片剂。进一步优选的制剂是单位剂<p>
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(丙-2-炔基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点155～156℃10-苄基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点188～190℃(作为盐酸盐)。
10-丁基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点235～237℃(作为盐酸盐)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(2-甲基-丙基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点238～240℃(作为盐酸盐)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-戊基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点210～212℃(作为盐酸盐)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-辛基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点208～210℃(作为盐酸盐)。
同样，从7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
类(英国专利1，533，235)所制成的是7-氟-2，10-二甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点145～147℃。
制备ⅦN-(环丙基甲基)-1-(4-吡啶基)乙胺(化合物61)步骤A在250ml三颈烧瓶中于氩气下，将3.2ml环丙烷羧酸溶于20ml无水二氯甲烷中，在冰浴上冷却，加入溶于20ml无水二氯甲烷中的8.4g二环己基碳化二亚胺，搅拌30分钟，加5g 1-(4-吡啶基)乙胺。室温搅拌过夜，过滤，弃掉白色晶体，蒸发滤液，在硅胶上纯化所得残留物，用乙酸乙酯和己烷(1∶9V/V)混合物作洗脱剂，得白色粉末。
收率95%步骤B带滴定导管和冷凝管的250ml三颈烧瓶中，将步骤A所得6g酰胺溶于20ml无水四氢呋喃中。加热回流，加入63ml甲硼烷-二甲硫复合物的四氢呋喃溶液(20ml)。加热回流3小时，冷却，并体)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60～70℃下搅拌30分钟。反应冷却到40℃，加入异丙基溴(1.13ml)并放置1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取反应物，用水洗，干燥并在减压的条件下蒸发。用色谱法采用2%的甲醇/二氯甲烷和闪光硅石给出标题化合物。熔点120～121℃。
从相同原料类似地制备出2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-丙基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点122～123℃。
10-环丙甲基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮
，熔点105～106℃下面的配方可以采用本发明的活性化合物制备。
实施例3将活性化合物与适合的稀释剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂成颗粒状并压制成片剂。
本发明的化合物 5.0mg硬脂酸镁 0.9mg微晶纤维素 75.0mg聚烯吡酮 15.0mg可直接压缩的淀粉 204.1mg实施例4将活性水溶液注射剂制成冻干栓，使用前用适当的无菌稀释剂再生(至总体积10ml)。
本发明的化合物 20.0mg甘露糖醇 20.0mg将N盐酸和/或N氢氧化钠调成PH为5-5，5。
实施例5由一种在油状载体中的微细活性无菌悬浮液制成用于肌肉内注射的控制释放的注射液。
本发明的化合物 65.0mg硬脂酸铝 0.04mg芝麻油 2ml实施例6将活性化合物与淀粉和聚硅酮淀粉混合，并装入硬的明胶胶囊中来制备该制剂。
每290mg胶囊本发明的化合物 2.5mg含0.96%聚硅酮220的可流动淀粉 217.5mg可流动淀粉 70.0mg
权利要求
1.一种具有下式的化合物
其中R1是氢或卤，R2是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、由1至3个C1-4烷基任意取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，其中环烷基由1至3个C1-4烷基任意取代，或任意取代的苯基-C1-4烷基；或它们的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是C1-4烷基，C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-4烷基或任意被取代的苯基-C1-4烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2是C3-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基。
4.根据权利要求1至3的任何一种化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2是C3-8烷基。
6.一种药物成分包括权利要求1至5中的任何一种化合物、或其药物可接受的盐，以及其药物可接受的稀释剂或载体。
7.根据权利要求1的化合物，或其药物可接受的盐是作为药品使用。
8.制备权利要求1所述的化合物的方法，包括将下式化合物的阴离子烷基化。
其中R1按权利要求1中定义。
全文摘要
下式的药用化合物其中R
文档编号A61K31/5513GK1085903SQ9310821
公开日1994年4月27日 申请日期1993年5月28日 优先权日1992年5月29日
发明者J·费尔赫斯特, D·E·塔帕, T·M·霍顿 申请人:利利工业公司