专利名称：5-取代的霉酚酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及霉酚酸衍生物，特别是一系列具有新颖侧链的化合物。本发明亦针对于治疗的配方及方法。
与本发明相关的背景技术霉酚酸(MPA)最初被叙述为在短密青霉菌(Penicillliumbrevicompactum)发酵液中发现的低活性抗菌物，其具有下列结构 霉酚酸MPA及特定相关的化合物，如霉酚酸吗啉代乙基酯(MPA的吗啉代乙基酯)，其具有下列结构 近来更被叙述为作为免疫抑制性药剂时具有特别优异性质。
霉酚酸的不同衍生物的合成及用于治疗自动免疫性疾病、牛皮癣、发炎疾病，特别是包括风湿性关节炎、肿瘤、病毒，且用于治疗同种异基因移植排斥等被叙述于美国专利4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；及申请于1992年8月7日美国专利07/927,260号。
用作免疫抑制性试剂时，前述的酯类及霉酚酸的衍生物有利于治疗与自动免疫相关的疾病，血管球性肾炎及肝炎，且可避免同种异基因移植排斥。用作抗发炎试剂时，可用于治疗风湿性关节炎。用作抗肿瘤试剂时，可用于治疗固体肿瘤及淋巴网状内皮细胞来源的恶性肿瘤。
还可见美国专利3,825,571及3,853,919号；日本专利J01290667号；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64(1978)；及J.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)。它们所揭示的化合物均被叙述为具有抗肿瘤、免疫抑制性、抗病毒、抗关节炎及/或抗牛皮癣等活性。J.W.Patterson及G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)的论文叙及与这些化合物有关的合成方法。
以上所引用的专利、文献及参考资料以及其中所引用的文献都通过在此引述而合并于本文。
本发明的目的本发明的目的是提供霉酚酸衍生物，即式I化合物 其中R1为H或C(O)R10，其中R10为低级烷基、芳基或NH-芳基；及Z为一侧链选自于式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG及ZH 式ZA其中Z1为H、低级烷基、卤素或CF3；Z2为H、OH、低级烷基、低级烷氧基、芳基或CH2-Z13，其中Z13为卤素、CN、芳基或杂芳基；Z3为H、OH、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤素、苯基、P(O)(OCH3)2、P(O)(OH)(OCH)3、NHZ11、SH或S(O)mZ12，其中Z11为H、烷基、芳基或低级烷基磺酰基，Z12为低级烷基，及m为0，1或2；Z4为H、OH、低级烷基、卤素或苯基，但当Z3为OH、卤素、P(O)(OCH3)2、P(O)(OH)(OCH)3、NHZ11或SZ12时Z4不为OH或卤素；或Z3及Z4与它们所连接的碳共同结合形成三至五个碳原子的环烷基；及G为OH、低级烷氧基、低级硫代烷基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n为1至6的一个整数，G1为H或低级烷基，G2为H或低级烷基，及＝G3为具有4至6个碳原子的低级亚烷基或为具有3至5个碳原子加上一个原子为-O-，-S-，或其中G4为H或低级烷基的-N(G4)-的低级亚烷基；当Z1为甲基时，Z2、Z3及Z4不全为H，及当R1、Z3及Z4全为H且Z1为甲基时，Z2不为H或OH；或 式ZB其中Z5为H或低级烷基；Z8为H，低级烷基或与D2形成双链；D1和D2与其相邻碳原子共同形成3至7个碳原子的选择性经取代，饱和或未饱和碳环或杂环；及G如以上所定义；或 式ZC其中Z8为H或低级烷基；及Z5及G如以上所定义；或 式ZD其中D3为-CH2-或-CH2-CH2-，及G如以上所定义；或 式ZE其中Z6为H，低级烷基，低级烷氧基，COOH，NH2；叠氮基或卤素；Z7为H，低级烷基，低级烷氧基或卤素；及Z5和G如以上所定义；或 式ZF其中Z1和G如以上所定义；或 式ZG其中D3，Z2，Z3，Z4及G如以上所定义；或 式ZH其中D4为-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-或-O-CH2-；及Z1及G如以上所定义；及有关的药学上可接受的盐类。
本发明的另一目的是含有有效治疗量的式I化合物或有其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合而组成的医药组合物。
本发明的另一目的是治疗哺乳动物免疫、发炎、肿瘤、增殖、病毒及牛皮癣疾病的方法，即给需此治疗的哺乳动物以有效治疗量的式I化合物或有其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是式II的中间体 其中R2为低级烷基或苯甲基；及Z3及Z4为H或低级烷基，且至少其中之一为H。
本发明的另一目的是使用式II的中间体合成(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸的方法，即与烷基磺化物2-烷基化，及使用LiOH水解噁唑烷酮以得到2(R)及2(S)异构体的混合物，选择性地接着形成(+)-α-甲基苯甲基胺盐及转化此盐至(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸。本发明的最佳实施例定义及一般参数以下定义是为了说明及定义用于叙述本发明的不同名词的意义及范围。
名词“烷基”指的是只含有碳和氢的一种完全饱和单价基团，其可为环状、分支或直链基团。此名词可进一步举例为如甲基、乙基、叔丁基、戊基、新戊酰基、庚基、环丙基、环戊基、环己基、环己甲基、金刚烷基等等。
名词“低级烷基”指的是1至6个碳原子的环状、分支或直链单价烷基。此名词可进一步举例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲丙基)、环丙甲基、异戊基、正戊基及己基。
名词“亚烷基”指的是只含有碳和氢的完全饱和二价基团，其可为分支或直链基团。此名词可进一步举例为如亚甲基、乙烯、正丙烯、叔丁烯、异戊烯及正庚烯。
名词“低级亚烷基”指的是具有1至6个碳原子的完全饱和二价烷基。此名词可进一步举例为如亚甲基、乙烯、正丙烯、异丙烯、正丁烯、叔丁烯、异丁烯(或2-甲基丙烯)、异戊烯、戊烯及正己烯。
名词“低级烯基”指的是具有1至6个碳原子的未饱和单价烃基团。此名词可进一步举例为如乙烯基、丙-2-烯基、戊-3-烯基及己-5-烯基。
名词“低级酰基”指的是-C(O)-R’基，其中R’为低级烷基。
名词“芳基”指是的具有单环(例如苯基)或两个缩合环(例如萘基)的单价未饱和和芳香碳环基团，其可选择性地分别被OH、COOH、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基单-，二-或三-取代。
名词“杂原子”除非特别指出，指的是氧、硫和氮。
名词“杂芳基”指的是在环中具有至少一个杂原子的单价芳香碳环基团，例如醌基，苯并呋喃基，吡啶基，吗啉基及吲哚基，其可选择性地分别被OH、COOH、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基单-，二-或三-取代。
用在式ZB侧链的名词“选择性经取代的饱和或未饱和的，具有3至7个碳原子的碳环或杂环”包含下列结构的侧链 其中分别在各环内部的线是选择性地存在一双键，且X1、X2、X3、X4和X5分别为-CHXa-，-C(O)，-C(N-Xb)-，-C(N-NXdXe)-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-NXc-，其中
Xa为H、低级烷基或形成一双键；Xb为酰基、氨基甲酰基或脲基；Xc为低级烷基、C(O)Xd、S(O)2Xd或C(O)NXdXe；及Xd及Xe分别为H或低级烷基；若存在一个以上的杂原子，则杂原子之间被至少一个碳原子分开。
名词“卤素”除非特别指出，指的是氟、溴、氯及碘。
“＝G3为具4至6个碳原子的低级亚烷基，或具3至5个碳原子加上一个原子为-O-，-S-，-N(G4)-的低级亚烷基”，也就是说-N＝G3代表杂环衍生物，例如吡咯烷基，哌啶基，亚己基亚氨基，咪唑烷并基，噻唑烷并基，吗啉代基，硫代吗啉代基，哌嗪并基，硫代亚戊基亚胺基等等。
“选择性的”或“选择性地”指的是以下所述的事件或环境会发生或不会发生，且此叙述包括发生及不发生这些事件或环境的情况。
“药学上可接受的盐”为保留式I化合物生物效能及性质的盐类，且不是生物学上不可取的。盐类可衍生自酸或碱。名词“药学上可接受的阴离子”指的是酸加成盐的阴离子。“药学上可接受的阳离子”指的是碱加成盐的阳离子。
酸加成盐类衍生自无机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸(得到硫酸盐及硫酸氢盐类)、硝酸、磷酸等，及有机酸、例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基碘酸、水杨酸、对甲苯磺酸等。
碱加成盐类可衍生自无机碱、且包括钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐类包括由下列的一级、二级及三级胺，取代胺包括天然取代胺，及环状胺包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、tromethamine、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、氢化胺、胆碱、甜菜碱、1，2-乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基派啶等。优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、哌啶、tromethamine和胆碱。
名词“治疗”或“处理”指的是对哺乳动物疾病的任何治疗，包括(i)防治疾病，即不发生疾病的临床症候；(ii)抑制疾病，即制止临床症候发展；及/或(iii)舒解疾病，即造成临床症候消除。
名词“有效量”指的是足以对所述被治疗疾病提供治疗的剂量，并将依据患者，疾病及治疗效果而定。
“异构物”为具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构物”指的是原子在空间排列上不同的异构物。
“对映体”为一对立体异构物相互为非镜像重叠。一组对映体的1∶1混合物为一种“外消旋”混合物。术语“(±)”于适宜处被用以表示一种外消旋混合物。
“非对映异构物”为具有至少两个对称原子的立体异构物，但并不相互为镜像。
“绝对立体化学依据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统定义。当化合物为纯对映体时每一对手性碳的立体化学可被指定为R和S。绝对构形为未知的溶解的化合物依其在极化光于钠D线波长的平面旋转方向(右旋-或左旋-)而以(+)或(-)表示。
本发明化合物可具有一或多个对称中心，且可生成为一种外消旋混合物或为分别的对映体或非对映异构物。存于所得的任何式(I)化合物的立体异构物数目依所具有的对称中心数目而定(其具有2n的可能立体异构物，其中n为对称中心数目)。在适当的合成步骤中，可溶解中间体的外消旋或非外消旋混合物，或以熟知方法溶解式(I)化合物而得到各立体异构物。这些立体异构物(包括各对映体及非对映异构物)以及立体异构物的外消旋及非外消旋混合物均包含于本发明范围之内，除非特别指出，它们都将被本说明书所描述。分离异构物的具体实施例均在各实施例中给出。
“式I结构”指的是本发明化合物的一般性结构。以一波浪状线表示的化学键是一种外消旋混合物，例如见下述式105的Z3及Z4。命名本发明化合物的名称及号码说明于下。
式I化合物的异苯并呋喃基核被编号如下
式ZA的侧链被编号如下
侧链为ZA的式I代表性化合物如下
且被命名为1. (E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸；2. (E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；3. 甲基(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-丙酰基氧异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-甲磺酸氨基-2-苯基-4-三氟甲基-4-己烯酸酯；4. 2-吗啉代乙基(E)-4-氯-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲磺酸基-4-己烯酸酯(其中G3为-(CH2)2-O-(CH2)2-)；5. 硫代甲基(E)-2-(R)-氯-6-(4-苯甲酰基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-己烯酸酯。D1及D2并不含有杂原子的侧链式ZB被编号如下
其代表性化合物如下
且被命名为1. (E)-2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1-(S)-基}乙酸；2. (E)-2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]-1-乙基环己-1-基}乙酸；3. (E)-2-{2-[2-[4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G1及G2均为甲基)；4. (E)-2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]-5-氧环己-1-)-基}乙酸，其亦可被命名为{4-[2-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]亚乙基]四氢吡喃-3-基}乙酸；5. 硫代甲基(E)-2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环丁-1-(R)-基}辛酸酯。
包括杂原子的侧链式ZB，由杂原子开始被编号为环中位置1，例如下式的6原子杂环所示。
侧链为ZB且包括杂原子的式I代表性化合物如下
且被命名为1. (E)-2-{4-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]四氢呋喃-3-基}乙酸；2. 己基(E)-2-{4-[2-[4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸酯；3. (E)-2-{4-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]泛磺-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G1及G2均为甲基)。
式ZC的侧链被编号如下
侧链为ZC的式I代表性化合物如下
且被命名为1. 3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯基-1-(S)-乙酸；2. 己基3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-2-烯基-1-乙酸酯；3. 2-(S)-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1(S)-基]-1-(S)-3-甲基丁酸；4. (2-二甲基氨基)乙基3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基环戊-2-烯基-1-乙酸酯(其中G1及G2均为甲基)。式ZD的侧链被编号如下
其中D3为CH2或
其中D3为CH2CH2侧链为ZD的式I代表性化合物如下
且被命名为1. (E)-3-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1-(R)-羧酸；2. 己基(E)-4-[2-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环己-1-羧酸酯；3. 甲基(E)-3-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊烷-1-硫代羧酸酯。式ZE的侧链被编号如下
侧链为ZE的式I代表性化合物如下
且被命名为1. (E)-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]苯甲酸；2. (E)-2-[3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G1及G2均为甲基)；3. 己基(E)-6-氯-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基]-4-甲氧基苯甲酸酯；式ZF的侧链被编号如下
侧链为ZF的式I代表性化合物如下
且被命名为1. 4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-(S)-羧酸；2. 乙基4-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)-3-己基环戊-3-烯-1-羧酸酯；3. 硫代甲基4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-3-烯-1-羧酸酯。
式ZG的侧链被编号如下
侧链为ZG之式I代表性化合物如下
且被命名为1. 3-[3-(S)-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基]-丙酸；2. 甲基3-[3-(R)-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基]-2-氯-2-甲基-3-羟基丙酸酯；3. 3-[3-(1，3-二氢--6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-丙酰基氧代异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基]-3-甲基-2-甲磺酸氨基-2-苯基丙酸；4. 甲基3-[3-(R)-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基]-2-(二甲基膦酰基)丙酸酯；5. 3-[3-(4-苯甲酰基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)环己-1-烯-1-基]-2-(R)，3-二甲基-2-甲氧基丙酸。
式ZH的侧链被编号如下
侧链为ZH的式I代表性化合物如下
且被命名为1. (E)-2-[3-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]环戊烷-1-羧酸；
2. 乙基(E)-2-[3-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]环己烷-1R-羧酸酯；3. 硫代甲基(E)-2-[3-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]环庚烷-1-羧酸酯。侧链为ZH且其中D4为杂原子的式I化合物以不同方式编号。例如，D4为氧，Z1为甲基，且G为羟基的化合物被命名如下4. (E)-2-[3-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]呋喃-3-羧酸。合成反应的参数名词“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在本文所述的有关反应条件下为惰性[例如，包括苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿，二氯甲烷，乙醚，甲醇，吡啶等等。除非特别指出，用于本发明反应的溶剂均为惰性有机溶剂。
名词“q.s.”指加入足够量以达到所述功能，例如使溶液达到所需体积(例如，q.s.至100％)。
除非特别指出，叙于本文的反应发生于大气压下且温度范围由5℃至100℃之间(优选10℃至50℃；最优选“室温”或“环境温度”，如20℃)。更进一步而言，除非特别指出，反应时间及条件均为大约值，例如发生于约大气压下温度范围约5℃至约100℃之间(优选10℃至约50℃；最优选约20℃)经约1小时至约10小时的期间(优选约5小时)。在实施例中所给的参数为特定值而非大约值。
本文中所述化合物及中间体的分离及纯化在需要时可采用任何适当的分离或纯化步骤，例如过滤，萃取，结晶，柱色谱法，薄层色谱法或厚层色谱法，或合并以上步骤。适当的分离及纯化步骤的特定说明可参考以下的实施例。然而，其他相当的分离或提纯步骤当然也可被使用。除了特别指出，化合物及中间体的分离及纯化均用常规方式。
如上所述，具有一个对称中心的化合物可存有R或S对映体或它们的混合物。若需要时，单个R或S对映体可用已知的方法分离，或可个别地合成出。
例如，一种酸性外消旋化合物可被用手性碱、醇或胺转化成一种盐类、酯类或酰胺。所获非对映异构物混合物可用已知方法分离，例如结晶、蒸馏或色谱法。分离后的化合物可用于常规反应，如水解，以生成个别手性酸的对映体。碱性手性化合物可用类似方法处理。
另外，手性化合物可对其中之一的对映体或衍生物进行选择反应而被分离成对映体。例如，一种外消旋化合物的酯类或酰胺类可用化学或生物(如酶)反应而选择性水解以生成单个的外消旋化合物的对映体。
具有两个对称中心的化合物存有两种非对映异构物。这些非对映异构物可用常规的方法例如结晶、蒸馏或色谱法进行分离。每一分离的非对映异构物以一组对映体存在，其可用如上所述的常规方法而分离。另外，非对映异构物或对映体可用本技术领域的普通技术人员所熟知的立体选择性或非对映选择性反应而分别制备。
另外，本发明的手性化合物手性前体的制备可使用已知的步骤，例如立体选择性或非对映选择性反应，将此手性前体转化成手性产物。
式I化合物的合成式I化合物可参考下列反应示意图按如下所述步骤制备。在反应示意图中，取代基(例如m，D1，G，Z1)除非特别指出，都与其在本发明技术方案中的意义相同。在特定的反应示意图(如Ra于反应示意图ZA-A)中，取代物都如相对应的合成中所定义。起始物质霉酚酸可购得，例如可从Sigma化学公司，St.Louis，MO.获得。式I的霉酚酸低级烷基酯类可被合成，例如，Wagner及Zook的Synthetic OrganicChemistry(Wiley，New York)1956中第479-532页所述。其他反应物，例如甲氧基乙氧基甲基氯化物，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，及各种原酸酯同样地都可购得或以本技术领域的普通技术人员所熟知的合成方法制备。式I-ZA化合物的制备制备Z为式ZA侧链的式I化合物，即称之为式I-ZA化合物的一种方法，在下述反应示意图ZA-A至ZA-M中给出。
反应示意图ZA-A 式102的制备如反应示意图ZA-A的步骤1所示，霉酚酸低级烷基酯的酚羟基被保护。
在溶剂(如乙醚，乙酸乙酯，DMF或优选二氯甲烷)中，式101霉酚酸低级烷基酯在有等摩尔量有机碱(例如二异丙基乙基胺，三乙胺或咪唑)下与等摩尔量经卤化保护的基(例如甲氧基乙氧甲基氯化物；磺酰氯，如甲苯磺酰氯，甲磺酰氯；或甲硅烷基氯，如三甲基甲硅烷基氯，二苯基甲基甲硅烷基氯，或优选叔丁基二甲基甲硅烷基氯)反应。反应在-20至35℃(优选25℃)进行1至24小时(优选16小时)以得到式102的相对应化合物(其中Ra为保护基)。式103的制备如反应示意图ZA-A的步骤2所示，被保护的霉酚酸低级烷基酯的侧链双键被臭氧化以得到一种醛。
经臭氧化的氧蒸气被通至于一种溶剂中(例如醇，卤化碳，或优选为甲醇及二氯甲烷的混合物)的被保护的式102化合物的溶液。反应发生于-100至-40℃(优选-80℃)且持续至存在的过量臭氧被蓝色显色侦测到，其显示中间体α-烷氧基氢过氧化物的形成，此中间体无需进一步纯化而只需加入一还原剂(例如锌及乙酸，甲硫醚，或优选硫脲)还原。此反应发生于-80℃至25℃(优选0℃)经12至24小时期间(优选16小时)以得到式103的相应的醛。式104的制备如反应示意图ZA-A的步骤3所示，通过加入一种式103a的有机金属化合物[其中M为MgBr或锂，优选MgBr(一种格林纳试剂)；Z1为H，低级烷基或CF3，且Z2为H或低级烷基]使醛被转化成甲醇。
有机锂试剂由式103a(其中M为卤素)的卤乙烯基(优选溴乙烯基)化合物与烷基锂(优选正丁基锂)于醚溶剂中(例如乙醚，或优选四氢呋喃)反应而生成。反应发生于-100℃至0℃(优选-40℃)且历时0.5至5小时(优选1小时)。
另外，式103a的卤乙烯基化合物与镁金属于醚溶剂中(如乙醚，或优选四氢呋喃)反应。反应发生于30至60℃(优选40℃)且历时1至6小时(优选2小时)。
M为锌或镉的式103a有机金属化合物可由其中M为Li或MgBr的103a与锌或镉卤化物，优选氯化物反应制成。M为锡的式103a化合物可由其中M为Li或MgBr的103a与三烷基氯锡酸酯，优选氯化三丁基锡反应制成。M为锡的式103a化合物可由其中M为三氟甲基磺酸盐的103a与其中R为烷基，优选为甲基的式(R3Sn)2反应，反应中存在有钯催化剂，优选为四(三苯膦)钯。M为三氟甲基磺酸盐的式103a化合物可由下式的酮 与强碱(例如氢化钠或六甲基二硅氮烷钾)反应，接着由所生成的阴离子与三氟甲基磺酸酣反应而制成。另外，M为锡的式103a化合物可由氢化三烷基锡(优选为氢化三丁基锡)与式Z1-C≡C-Z2的炔类反应而制成。
一摩尔当量所获的有机金属试剂被加至式102的醛溶液中(制备有机金属试剂所用的相同溶剂系统)。反应发生于-80℃至20℃(优选0℃)且历时5至60分钟(优选为10分钟)以得到式104的相对应甲醇。式105的制备如反应示意图ZA-A的步骤4所示，式105的烷基酯是由一种式104甲醇及一种式104a原酸酯(其中Z3为H，卤素，低级烷基，低级烯基，苯基，烷氧基或-硫代低级烷基；且Z4为H或低级烷基；或Z3及Z4共同与它们所连接的碳形成环烷基)的Claisen原酸酯重排反应而生成的。
式104的甲醇在50至140℃(优选约130℃)间与约10摩尔当量的式104a原酸酯加热，且存在有由0.05至0.25摩尔当量(优选为0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸或优选为三甲基乙酸)。此反应历时约1至48小时(优选为3小时)以得到式105的相对应烷基酯。式I-ZA-A的制备式I-ZA-A的制备如下所述，并参考反应示意图ZA-M，步骤1(其中式I-ZA-A化合物被命名为式I-ZA-M1)。式I-ZA-A化合物在反应示意图ZA-K的步骤1中用作起始物质。其中Z2为低碳烷基的式I-ZA对映体的制备Z为侧链ZA的式I的单种对映体化合物，表示为I-ZA，它的一种制备方法是从式104b的手性化合物起始的，其制备过程见下述反应示意图ZA-A-I。
反应示意图ZA-A-1 其中Y为氯或溴。 式103f的制备如反应示意图ZA-A-1的步骤1所示，式103的醛被氧化成相对应的式103f羧酸。
式103的醛与约2摩尔当量的氧化剂(例如铬酸，氧化银，漂白水，或优选为过碘酸钠)于惰性溶剂(例如甲苯，或优选为乙酸乙酯)中，并有水存在[(且当使用过碘酸钠或漂白水为氧化剂时，有催化量(例如约0.01摩尔当量)的氧化钌，或优选为三氯钌下反应]。反应发生于0至40℃(优选25℃)历时30分钟至8小时(优选为2小时)以得到相对应的式103f羧酸。式103g的制备如反应示意图ZA-A-1的步骤2所示，式103f羧酸被转化为相对应的式103g酰基卤化物。
式103f羧酸与约1摩尔当量，优选为1.1摩尔当量的亚硫酰卤化物或草酰卤化物(例如亚硫酰氯，亚硫酰溴，或优选为草酰氯)在惰性溶剂(例如二氯甲烷，或优选乙酸乙酯)中，并有一催化量(例如约0.05摩尔当量)的二甲基甲酰胺存在的条件下反应。反应发生于0至40℃(优选25℃)且历时30分钟至8小时(优选2小时)以得到相对应的式103g酰基卤化物。式103h的制备如反应示意图ZA-A-1的步骤3所示，式103g酰基卤化物被转化至相对应的式103h酮链烯，是由加入式103a的有机金属化合物而完成的。
式103g酰基卤化物与约1摩尔当量的式103a有机金属化合物(其中M为镉，锌，锡或其类似者，按制备式104化合物中所述制备)于惰性溶剂(例如二氯甲烷，乙醚，或优选为四氢呋喃)中反应，并选择性地存有催化量(例如约0.05摩尔当量)的钯催化剂[(优选为四(三苯膦)钯]。反应发生于-10℃至20℃(优选0℃)，历时30分钟至8小时(优选为4小时)以得到相对应的式103h酮链烯。式104b的制备如反应示意图ZA-A-1的步骤4所示，式103h酮链烯立体专一性地还原至相对应的式104b甲醇，即在有催化量的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼咯存在下与甲硼甲基硫醚还原。
式103h酮链烯与约一摩尔当量的甲硼甲基硫醚于存有(0.05-0.3摩尔当量)的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼咯在惰性溶剂中(优选为甲苯与二氯甲烷的混合物)立体专一性地还原。反应发生于-30至40℃(优选20℃)且历时1至24小时(优选为12小时)以得到相对应的式104b甲醇。式I-ZA化合物对映体的制备式104b的手性甲醇以与反应示意图ZA-A相同的方式被转化为式I-ZA化合物的对映体(由式104至105化合物，再转化到I-ZA)。
反应示意图ZA-B 式106的制备如反应示意图ZA-B的步骤1所示，式103的醛被转换成式106不饱和醛，即与式103b内鎓盐(ylid)(其中Z1为H或低级烷基)进行Wittig反映。
式103的醛与1摩尔当量的式103b内鎓盐于惰性溶剂(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺或优选为甲苯)中反应。反应发生于0至110℃(优选80℃)且历时1至24小时(优选为8小时)以得到相对应的式106不饱和醛。式107的制备如反应示意图ZA-B的步骤2所示，式106的不饱和醛与式106a酯(其中Z3为H、低级烷基、低级烯基、或苯基且Z4为H、低级烷基、或苯基)的阴离子进行缩合以得到式107的β-羟基酯。
式106A酯被转化至一种碱金属盐，即在醚类溶剂(例如乙醚或优选为四氢呋喃)的酯溶液与1摩尔当量的碱金属氢化物，六甲基二硅氮或酰胺(优选为锂二异丙基酰胺)反应，温度为-100℃至0℃(优选-80℃)且历时30分钟至2小时(优选为30分钟)以得到相对应的酯类阴离子溶液。此种于相同的醚类溶剂中的酯类阴类子溶液(1.0至1.5摩尔当量，优选为1.0摩尔当量)被加至式106不饱和醛溶液。此缩合反应发生于-100℃至0℃(优选为-80℃)且历时1至6小时(优选为2小时)以得到相对应的式107β-羟基酯。
反应示意图ZA-C 式108的制备如反应示意图ZA-C的步骤1所示，式107β-羟基酯经O-烷基化以得到相对应的式108的β-烷氧基酯(Rb)。
式107酯与1至3(优选为1.5)摩尔当量的烷基卤化物(优选为烷基碘，例如甲基碘或正丁基碘，优选为甲基碘)及1至3(优选为1.25)摩尔当量的氧化银于极性有机溶剂(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或优选为乙腈)中反应。反应发生于25至100℃(优选70℃)且历时1至24小时(优选为4小时)以得到相对应的式108的β-烷氧基酯。
反应示意图ZA-D 式I-ZA-D的制备如反应示意图ZA-D的步骤1所示，式105的α-卤代烷基酯(其中Z1为H，低级烷基或CF3，Z2为H或低级烷基，Z3为H，低级烷基，低级烯基或苯基，且Z4为卤素)被转化为式I-ZA-D1的α-羟基酸。此反应发生由水解α-链烷基氧酯中间体，以碱金属链烷酸盐取代α-卤素基而完成。
式105的α-卤代(优选为氯)酯与1至5(优选为3)摩尔当量的碱金属链烷酸盐(此金属优选为钾且此链烷酸盐优选为乙酸盐)于极性有机溶剂(例如乙腈或优选为二甲基甲酰胺)中反应。反应发生于40至100℃(优选75℃)且历时1至24小时(优选为12小时)以得到相对应的α-链烷基氧酯中间体(未显示)，其被直接使用而无需分离或进一步纯化。
此α-链烷基氧酯然后被进行碱性水解，即由1至5(优选为2)摩尔当量的碱金属氢氧化物(优选为氢氧化钠)于水及有机溶剂(例如甲醇，二甲氧基乙烷或优选为四氢呋喃)的混合物中反应。反应发生于0至60℃(优选40℃)且历时1至12小时(优选为4小时)以得到相对应式I-ZA-D1的α-羟基酸。如反应示意图ZA-D所示，当式105的Ra为甲硅烷基保护基时，此水解条件亦除可去保护以回复酚羟基。另外，例如Ra为甲氧甲乙基时，可参考应用反应示意图ZA-M所述的去保护及水解步骤。
反应示意图ZA-E 式109的制备如反应示意图ZA-E的步骤1所示，式106不饱和醛被还原而后转化至相对应的、其中Rb为离去基团(磺酸盐或卤化物，优选为溴)的式109化合物。
式106不饱和醛与0.5至2(优选为1)摩尔当量的还原剂(例如氰硼氢基化钠，或优选为硼氢化钠)于醇溶剂(例如乙醇，异丙醇或优选为甲醇)中反应。反应发生于0至50℃(优选25℃)且历时1至12小时(优选为2小时)以得到相对应的烯丙基醇(未显示)，其可被直接使用而无需分离或进一步纯化。
烯丙基醇与1至1.5(优选为1.25)摩尔当量的磺酸试剂(例如对甲苯磺酸氯)及有机碱反应，或优选与卤化试剂(例如四氯化碳/三苯膦或优选为N-溴丁二酰亚胺/三苯膦)于惰性有机溶剂(例如乙醚或优选为二氯甲烷)中反应。反应发生于-40℃至40℃(优选-10℃)且历时1至12小时(优选为2小时)以得到相对应的式109的化合物。式110的制备式109的烯丙基卤化物或磺酸盐与式109a的手性4-烷基N-酰基噁唑烷二酮烷基化以得到相对应的式110手性取代酰基噁唑烷二酮。
手性的式109a4-烷基N-酰基噁唑烷二酮(烷基优选为4-异丙基)的碱金属盐(优选为锂)，是由N-酰基噁唑烷二酮与1至1.25(优选为1.05)摩尔当量的碱金属氢化物，六甲基二硅氮或二烷基酰胺(优选为二异丙基酰胺锂)在惰性有机溶剂(例如醚，优选四氢呋喃，中反应生成。反应发生于-100℃至-20℃(优选-80℃)且历时5至120分钟(优选为30分钟)。于相同溶剂中的式109烯丙基化合物溶液被加入此盐(1至3，优选为3摩尔当量)。此烷基化反应发生于-100℃至0℃(优选-10℃)且历时30分钟至6小时(优选为1小时)以得到相对应的式110手性取代酰基噁唑烷二酮。式I-ZA-E的制备如反应示意图ZA-E的步骤3所示，手性取代的式110酰基噁唑烷二酮被水解至相对应的式I-ZA-E手性酸。用与反应示意图ZA-E的步骤2的4-烷基取代基相反构型的取代基的式109a酰基噁唑烷二酮，接着按步骤3所述进行水解以得到相对应的手性酸，其中Z3具有相反构型。
式110酰基噁唑烷二酮与同1.25至3.5(优选为3.0)摩尔当量的氢氧化锂在水及可与水混溶的有机溶剂(例如二噁烷或优选为四氢呋喃)的混合物并含有由6至10(优选为8)摩尔当量的30％水性过氧化氢反应。反应发生于-20至40℃(优选20℃)且历时1至24小时(优选为12小时)以得到相对应的式I-ZA-E的手性酸。
反应示意图ZA-F 式111的制备如反应示意图ZA-F的步骤1所示，Rb为离去基团(磺酸盐或卤化物，优选为溴)的式109的烯丙基化合物被转化为相对应的被保护的式111氨基酯。
亚苄基甘氨酸的烷基酯(例如甲基或优选为乙基酯)的碱金属盐(例如钠，钾或优选为锂盐)的制备是用亚苄基甘氨酸的烷基酯与等摩尔当量数的二烷基酰胺(优选为二异丙基酰胺)碱金属(例如钠，钾或优选为锂)反应生成。此盐形成反应在醚溶剂(例如乙醚或优选为四氢呋喃)于-80至0℃(优选-40℃)且历时15分钟至4小时(优选为30分钟)完成。
所得的亚苄基甘氨酸(1至1.5，优选为1.1摩尔当量)再与式109烯丙其化合物反应(无需分离或进一步纯化)。反应发生于-80至0℃(优选为-80℃)且历时30分钟至12小时(优选为4小时)。亚苄基保护基由硅胶的色谱法除去以得到相对应的式111氨基酯化合物。
反应示意图ZA-G 式I-ZA-G的制备如反应示意图ZA-G的步骤1所述，被保护的式111氨基酯被转化为相对应的式I-ZA-G低级烷基磺酰氨基酯(其中Rb为低级烷基)。
被保护的式111氨基酯与1.0至2(优选为1.25)摩尔当量低级烷基(例如乙基，异丙基，或优选为甲基)磺酰氯于存有1.0至1.5(优选为1.25)摩尔当量三级有机碱(例如吡啶，二异丙基乙基胺或优选为三乙胺)在惰性有机溶剂(例如乙醚，氯仿或优选为二氯甲烷)中反应。反应发生于-20至40℃(优选0℃)且历时1至24小时(优选为4小时)以得到相对应的被保护低级烷基磺酰氨基酯，其无需分离或进一步纯化而被去保护，例如反应示意图ZA-M的步骤1所述。水解如反应示意图ZA-M的步骤2所述。
反应示意图ZA-H 式112的制备如反应示意图ZA-H的步骤1所述，Rb为离去基团(磺酸盐或卤化物，优选为溴)的式109的烯丙基化合物与式109b的酯缩合以得到式112的单-或二-烷基酯(其中Z3为H，低级烷基，低级烯基，或苯基且Z4为H，低级烷基，或苯基)。
式109b的酯被转化为碱金属盐，其与1.05与1.25(优选为1.1)摩尔当量碱金属酰胺(例如六甲基二硅氮钠，甲四基吡啶钾或优选为二异丙基酰胺锂)在有机溶剂(例如乙醚，二噁烷或优选为四氢呋喃)中反应。反应发生于-40至30℃(优选0℃)且历时15分钟至3小时(优选为30分钟)。无需分离或进一步纯化，所得的式109b酯的碱金属盐溶液(1.2至1.6，优选为1.3摩尔当量)在相同溶剂下与式109的烯丙基化合物反应，选择性在存有2％至10％(优选为5％)体积的六甲基磷三酰胺。反应发生于-100至-40℃(优选-80℃)且历时30分钟至6小时(优选为1小时)以得到相对应的式112烷基酯。
反应示意图ZA-I 式113的制备如反应示意图ZA-I的步骤1所述，Rb为离去基团(一种磺酸盐或卤化物，优选为溴)的式109的烯丙基化合物与式109c的酯缩合以得到相对应的式113二甲基膦酰酯(其中Z4为H或低级烷基)。
式109c的二甲基膦酰酯乙酸碱金属盐的制备是由此二甲基膦酰酯乙酸与1.0至1.25(优选为1.05)摩尔当量碱金属醇盐，六甲基二硅氮或优选氢化钠，在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃或优选为二甲基甲酰胺)反应而生成。反应发生于-10至30℃(优选0℃)且历时1至4小时(优选为2小时)。所得的碱金属盐(1.05至1.5，优选为1.1摩尔当量)无需分离或进步一步纯化而与式109的烯丙基化合物溶剂(例如四氢呋喃或优选为二甲基甲酰胺)中反应。反应发生于-20至25℃(优选0℃)且历时1至8小时(优选为2小时)以得到相对应的式113二甲基膦酰酯。式I-ZA-I的制备如反应示意图所示ZA-I的步骤2所示，式113的二甲基膦酰酯被去保护以得到相对应的式I-ZA-I酯。此去保护反应如反应示意图ZA-M的步骤1所述。水解如反应示意图ZA-M的步骤2所述。
反应示意图ZA-J 式I-ZA-J的制备如反应示意图ZA-J的步骤1所示，去保护的式I-ZA-I二甲基膦酰酯(其中Z4为H或低级烷基)被转化为相对应的式I-ZA-J甲基膦酰酯。
式I-ZA-I的2-(二甲基膦酰基)-4-己烯酸酯与1.0至3.0(优选为1.5)摩尔当量碱金属碘化物(例如碘化锂，碘化钾或优选为碘化钠)在有机溶剂(例如吡啶或优选为丙酮)中反应。反应发生于0至150℃(优选50℃)且历时1至16小时(优选为6小时)以得到相对应的式I-ZA-J的2-(甲基膦酰基)-4-己烯酸酯。水解如反应示意图ZA-M的步骤2所述。
反应示意图ZA-K 式I-ZA-K的制备如反应示意图ZA-K的步骤1所示，式I-ZA-A的2-(烷基硫基)-4-己烯酸酯(其中Z3为S-低级烷基，且Z4为H或低级烷基)被氧化为相对应的式I-ZA-K的2-(烷基亚磺酰基)-或2-(烷基磺酰基)-4-己烯酸酯(其中m为1或2)。另外，反应可与Z3为S-低级烷基的式I-ZA-M2酸反应以得到相对应的Z3为2-(烷基亚磺酰基)或2-(烷基磺酰基)的酸。
式I-ZA-A的烷基硫基-4-己烯酸酯与1.0至1.25(优选为1.05)摩尔当量氧化剂(例如Oxone)反应，选择性地存有惰性支撑体(例如矾土)，反应在溶剂(例如氯仿或优选为二氯甲烷)中进行。反应发生于0至55℃(优选35℃)且历时1至10小时(优选为2小时)以得到相对应的式I-ZA-K的2-(烷基亚磺酰基)-4-己烯酸酯(其中m为1)。
在相同条件下重复上述步骤[由所得的2-(烷基亚磺酰基)-4-己烯酸酯起始]，或以2-(烷基硫基)-4-己烯酸酯为起始物质进行反应[且使用2.0至2.5(优选2.25)摩尔当量的Oxone]以得到相对应的2-烷基磺酰基-4-己烯酸酯。
式I-ZA-K的2-(烷基亚磺酰基)-或2-(烷基磺酰基)-4-己烯酸酯被水解以得到如反应示意图ZA-M的步骤2所述的相对应的酸。另外，此酸可以2-(烷基硫基)-4-己烯酸替代反应示意图ZA-K的步骤1所述的酯起始物制备而得。
反应示意图ZA-L 式114的制备如反应示意图ZA-L的步骤1所述，被保护的式103醛及式103c的三苯基亚正膦基乙酸酯在Wittig反应中被合并以得到相对应的式114烷基-2-卤-丁烯酸酯。
式103的醛与1.0至1.5(优选为1.1)摩尔当量的式103c烷基2-卤-2-三苯基亚正膦基乙酸酯(卤素基优选为氯)在有机溶剂(例如乙腈，或优选为二甲基甲酰胺或甲苯)中反应。反应发生于0至120℃(优选110℃)且历时4至48小时(优选为24小时)以得到相对应的式114烷基-2-卤-4-芳基-2-丁烯酸酯。式115的制备如反应示意图ZA-L的步骤2所示，被保护的式114烷基-2-卤-4-芳基-2-丁烯酸酯被转化至相对应的式115溴化物，既先转化为对应的酸(未显示)且随后还原为相对应的醇(未显示)。
式114的2-卤-4-芳基-2-丁烯酸酯(优选为叔丁基酯)被转化为相对应的酸(优选在室温下溶解于三氟醋酸达1至2小时)。此酸用常规方法分离及纯化，而后与0.5至3(优选为1.6)摩尔当量的还原剂(例如氰硼氢化钠，硼氢化钠，或优选为甲硼烷二甲基二硫化物复合物)在惰性溶剂(例如甲醇，乙醇，异丙醇或优选为THF)中反应。反应发生于0至50℃(优选25℃)且历时1至48小时(优选为24小时)以得到相对应的醇(未显示)，其于纯化后被使用。
所得到的烯丙基醇与由1至1.5(优选为1.25)摩尔当量的磺酸化试剂(例如对甲苯磺酰氯)及有机碱反应，或优选与卤化试剂(例如四氯化碳/三苯膦或优选为N-溴丁二酰亚胺/三苯膦)在惰性溶剂(例如乙醚或优选为二氯甲烷)中反应。反应发生于-40至40℃(优选-10℃)且历时1至12小时(优选为2小时以得到相对应的式115的2-卤-4-芳基-2-丁烯基溴化物化合物。式I-ZA-L的制备如反应示意图ZA-L的步骤3所示，被保护的式115的2-卤-4-芳基-2-丁烯基溴化物化合物与经Z4取代(其中Z4为氢，低级烷基，或苯基)的式116二烷基丙二酸缩合，其被水解且去羧基以得到相对应的式I-ZA-L的4-卤-4-己烯酸衍生物。
式116的酯(其中Z4为H，低级烷基，或苯基)被转化为碱金属盐，其利用与1.05至1.25(优选为1.1)摩尔当量的碱金属氢化物(优选为氢化钠)在有机溶剂(例如乙醚，二噁烷或优选四氢呋喃)中反应。反应发生于-40℃至30℃(优选0℃)且历时15分钟至3小时(优选为30分钟)。无需分离或进一步纯化，所得的式116酯的碱金属盐溶液(1.2至1.6，优选为约1.3摩尔当量)。优选在相同溶剂中与式115的烯丙基溴化合物反应。反应发生于-20℃-50℃(优选25℃)达30分钟至6小时(优选为2小时)以得到相对应的二烷基酯衍生物。
所得到的二烷基酯而后用常规方式水解，既使用强碱，优选为氢氧化钠水溶液在优选的乙醇质子溶剂中加热至回流。所得的二羧酸用常规方式分离，而后加热去羧酸，优选在高沸点惰性溶剂，最优选在1，2-二氯苯中进行，以得到相对应的式I-ZA-L的4-卤-4-己烯酸衍生物。
反应示意图ZA-M 式I-ZA-M1的制备如反应示意图ZA-M的步骤1所示，式117的烷基酯(其可以是反应示意图ZA-A至ZA-L的任何相对应的被保护酯，例如式105，107，108，111，112，及113)被去保护以得到相对应的式I-ZA-M1烷基酯。
式117的烷基酯(具有乙缩醛式或甲硅烷基式保护基)利用由0.05至0.2摩尔当量(优选为0.1摩尔当量)的无机酸水溶液(例如硫酸，过氯酸，或优选为盐酸)，在水可混容的有机溶剂(例如甲醇，丙酮，或优选为乙醇)中处理。反应发生于0至50℃(优选25℃)且历时1至6小时(优选为2小时)以得到相对应的式I-ZA-M1自由酚。
另外，为移除乙缩醛式保护基(例如MEM)，式117化合物用0.05至0.25摩尔当量(优选为0.1摩尔当量)的路易士(Lewis)酸(例如氯化锌或优选为溴化锌)在溶剂(例如苯，氯仿，或优选为二氯甲烷)中处理。反应发生于0至50℃(优选25℃)且历时1至12小时(优选为3小时)以得到相对应的式I-ZA-M1自由酚。
另外，为移除甲硅烷基式保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，式117化合物与1.0至1.5(优选为1.25)摩尔的氟化四烷基铵(优选为氟化四丁基铵)在醚类溶剂(例如二噁烷或优选为四氢呋喃)中反应。反应发生于-10至25℃(优选0℃)且历时0.1至2小时(优选为0.5小时)以得到相对应的式I-ZA-M1自由酚。式I-ZA-M2的制备如反应示意图ZA-M的步骤2所示，式I-ZA-M1的烷基酯(按以上所述制备，或可为任何上述的去保护酯，例如式I-ZA-A，I-ZA-G，I-ZA-I，I-ZA-J，胶I-ZA-K)被水解以得到相对应的式I-ZA-M2酸。
式I-ZA-M1烷基酯与1.5至4摩尔当量(优选为2摩尔当量)的无机氢氧化物(例如氢氧化钾，氢氧化钠，或优选为氢氧化锂)在水与有机溶剂(例如四氢呋喃，甲醇，或优选为二甲氧基乙烷)的混合物中反应。反应发生于0至60℃(优选40℃)且历时1至12小时(优选为3小时)。将所得的阴离子用无机酸水溶液(例如盐酸)酸化。此酸化作用发生于0至40℃(优选25℃)且历时1至10分钟(优选为2分钟)以得到相对应的式I-ZA-M2酸。式I-ZB化合物的制备一种制备Z为式ZB侧链的式I化合物的方法，该化合物称作式I-ZB化合物，并示于下列反应示意图ZB-A至ZB-A-1。
反应示意图ZB-A 其中M是Li或MgBr。 式202的制备如反应示意图ZB-A的步骤1所示，式103的醛被转化成式202的甲醇，即加入M为Li或MgBr的式201不饱和环状有机金属化合物，该有机金属化合物的制备可参考上述的反应示意图ZA-A的步骤3。
一摩尔当量的有机金属试剂201被加入式103醛的溶液中(与用于制备有机金属试剂溶液的系统相同)。反应发生于-80至-20℃(优选-40℃)且历时5至60分钟(优选为15分钟)以得到相对应的式202甲醇。式202的解析式202的外消旋化合物可用常规方式分离成两种对映体，例如在转化成两种非对映异构物后，用结晶、色谱法，或用任何常规分离技术分离。优选的是，甲醇与手性异氰酸酯反应以得到非对映异构性的氨基甲酸酯混合物。而后用色谱法分离且裂解以得到纯的对映体。
式202的甲醇于30至100℃(优选为约60℃)加热，与2至6摩尔当量(优选为4摩尔当量)的手性异氰酸酯于存有1至1.5摩尔当量(优选为1.2摩尔当量)的强有机碱，例如4-二甲氨基吡啶，在受阻三级胺(例如二异丙乙基胺)为溶剂下反应。反应的发生历时1至24小时(优选为7小时)以得到相对应的氨基甲酸酯的非对映异构物混合物。
此氨基甲酸酯的非对映异构物混合物用常规方法分离，优选为色谱法。个别的非对映异构物用与1至1.5摩尔当量(优选为1.2摩尔当量)的三卤硅烷，例如三氯硅烷，在存有过量三级胺(例如三乙胺)于惰性溶剂(例如甲苯)中反应。反应发生于90℃至120℃(优选110℃)且历时5分钟至2小时(优选为15分钟)以得到相对应的式202甲醇对映体。式203的制备如反应示意图ZB-A的步骤2所示，式203的烷基酯的形成由式201甲醇(或其相关对映体)与适当的经取代原酸酯发生Claisen原酸酯反应而生成。
式202的甲醇于50至140℃(优选为约130℃)与大量过量的式104a原酸酯(参见反应示意图ZA-A，步骤4)加热，并存有由0.05至1.25摩尔当量(优选为0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸，或三甲基乙酸，优选为三甲基乙酸)。反应历时1至24小时(优选为2.5小时)以得到相对应的式203烷基酯。式I-ZB-A的制备式I-ZB-AZ化合物的制备如参见上述的反应示意图ZA-M的步骤1(去保护作用得到相对应的烷基酯)，以步骤2(水解以得到相对应的式I-ZB-A酸)。式I-ZB化合物对映体的另一制备另一种制备Z为侧链ZB的式I化合物个别对映体，即式I-ZB化合物的方法，是由式202b的手性化合物且按反应示意图ZB-A-1而制备。
反应示意图ZB-A-1 式202a的制备式202a化合物的制备如上述反应示意图ZA-A-1的步骤3(转化103g至103h)。式202b的制备式202b化合物的制备如上述反应示意图ZA-A-1的步骤4(转化103h至103b)。式I-ZB化合物对映体的制备式202b的手性甲醇是以上述反应示意图ZB-A(转化式202化合物至203至I-ZB-A)而后转化至式I-ZB化合物的对映体。式I-ZC化合物的制备一种制备Z为式为ZC侧链的式I化合物，即式I-ZC化合物的方法，示于下列反应示意图ZC-A。
反应示意图ZC-A 式302的制备如反应示意图ZA-C的步骤1所述，式103醛(其制备例如可参考上述反应示意图ZA的步骤1及2)与式301的膦内鎓盐(其中Z5为H或低级烷基)进行Wittig反应而被转化至式302的不饱和醛。
式103醛与等摩尔数的式301膦内鎓盐，在有机溶剂(例如二氯甲烷，三甲基甲酰胺或优选为甲苯)中反应。反应发生于0至110℃(优选80℃)且历时1至24小时(优选为8小时)以得到相对应的式302不饱和醛。式303的制备如反应示意图ZC-A的步骤2所示，式302的不饱和醛被转化至相对应的式303乙烯基甲醇。
式302醛与1.0至1.25(优选为1.1)摩尔当量的有机金属乙烯化合物(优选为溴化乙烯镁)在有机溶剂(例如乙醚或优选为四氢呋喃)中反应。反应发生于-30至20℃(优选0℃)并历时0.1至4小时(优选为0.5小时)以得到相对应的式303乙烯基甲醇。式304的制备如反应示意图ZC-A的步骤3所示，式303的乙烯基甲醇被氧化以得到相对应的式304二烯酮。
式303的乙烯基甲醇与1.0至1.5(优选为1.1)摩尔当量的氧化试剂(例如二氧化锰，氯铬酸吡啶嗡或优选为重铬酸吡啶鎓)，在溶剂(例如吡啶或优选为二氯甲烷)中反应。反应发生于0至30℃(优选25℃)且历时30分钟至4小时(优选为1小时)以得到相对应的式304二烯酮。式305的制备如反应示意图ZC-A的步骤4所示，式304的二烯酮被环化以得到相对应的式305环戊烯酮。
式304的二烯酮与0.3与1.5(优选为1.0)摩尔当量的路易士酸(例如三氯化硼，氯化锡(IV)或优选为三氟化硼醚类)，在溶剂(例如四氯乙烷或优选为二氯甲烷)中反应。反应发生于0至30℃(优选25℃)且历时1至6小时(优选为2小时)以得到相对应的式305环戊烯酮。式306的制备如反应示意图ZC-A的步骤5所示，式305的环戊烯酮被还原以得到相对应的式306环戊烯醇。
式305的环戊烯酮与1.0至1.5(优选为1.1)摩尔当量的还原剂(例如氢化锂三叔丁氧铝或优选为硼氢化钠，存在有等摩尔量数的三氯化铈)在醚类溶剂(优选为四氢呋喃)及低级链烷醇(优选为甲醇)的混合物中反应。反应发生于0至40℃(优选25℃)且历时1至6小时(优选为2小时)以得到相对应的式306环戊烯醇。式307的制备如反应示意图ZC-A的步骤6所示，式306的环戊烯醇被转换至相对应的式307乙烯基醚。
式306环戊烯醇与10至100(优选为50)摩尔当量的1-烯基醚，选择性地存有一种共溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)，于存有0.1至0.5(优选为0.3)摩尔当量的汞盐(II)的条件下(优选为醋酸汞(II))反应。反应发生于0至50℃(优选25℃)且历时1至5天(优选为2天)以得到相对应的式307乙烯基醚。式308的制备如反应示意图ZC-A的步骤7所示，式307的乙烯基醚被重排为相对应的式308乙醛。
式307的乙烯基醚与10至100(优选为50)摩尔当量的锂盐(例如四氟硼酸盐或优选为过氯酸盐)在有机溶剂(例如四氟呋喃或优选为乙醚)中反应。反应发生于0至35℃(优选25℃)且历时0.1至2小时(优选为0.5小时)以得到相对应的式308乙醛。式309的制备如反应示意图ZC-A的步骤8所示，式308的乙醛被氧化以得到相对应的式309酸。
式308的乙醛1至3(优选为1.5)摩尔当量的适当氧化剂[例如氧化银，Jones试剂或氯酸钠，优选为亚氯酸钠并存在有相当当量数的酚(例如醌醇或优选为间苯二酚)]反应。反应在水及可混容的有机溶剂混合物(例如四氢呋喃或优选为二噁烷)在pH为4至6(优选为5)且温度为-10至25℃(优选为0℃)的情况下用10分钟至2小时(优选为30分钟)以得到相对应的式309酸。式I-ZC的制备如反应示意图ZC-A的步骤9所示，式309的酸被去保护以得到相对应的式I-ZC酸。
Ra为磺酰氧基保护基的式309酸于碱性条件下水解，使用1至5(优选为3)摩尔当量的碱金属氢氧化物(优选为氢氧化锂)于水及水可混容的有机溶剂(例如二噁烷或优选为甲醇)的混合物中反应。反应发生于40至100℃(优选为60℃)且历时1至48小时(优选为12小时)以得到相对应的式I-ZC环戊烯羧酸。
另外，对于其他保护基，去保护反应的发生如反应示意图ZA-M的步骤1所述。式I-ZD化合物的制备一种制备Z为式ZD侧链的式I化合物，即式I-ZD化合物的方法，示于下列反应示意图ZD-A。
反应示意图ZD-A 式401的制备如反应示意图ZD-A的步骤1所示，式103的醛(其中Ra为甲硅烷基保护基)被转化至甲醇，即加入式103d的有机金属化合物(例如取代的乙烯基有机锂；或优选为Grignard试剂，其中M为MgBr或Li，Z2为H或低级烷基，且TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基)。
式103的醛与1.1至1.5(优选为1.25)摩尔当量的被保护的2-卤素(2-溴或优选为2-碘)丁-1-烯-4-醇的有机金属，优选为有机锂衍生物反应。反应进行于-100至-40℃(优选-78℃)且历时30分钟至6小时(优选为1小时)以得到相对应的式401化合物。式402的制备如反应示意图ZD-A的步骤2所示，式402的烷基酯是由式401甲醇与式104a三烷基原乙酸酯进行Claisen原酸酯重排反应而生成。
式401甲醇与约10摩尔当量的式104a原酸酯被在50至120℃(优选为约100℃)加热，且存在有0.05至0.25(优选为0.10)摩尔当量的有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸，或优选为三甲基醋酸)反应。反应历时1至48小时(优选为8小时)以得到相对应的式402烷基酯。式403的制备如反应示意图ZD-A的步骤3所示，式402的烷基酯与氟化四烷基铵反应后经卤化以得到被保护式403酯。
式402化合物与由2.0至3.0(优选为2.0)摩尔当量的氟化四烷基铵(优选为四丁基铵)在溶剂(例如二噁烷或优选为四氢呋喃或二氢甲烷)中，以0至25℃(优选10℃)反应30分钟至4小时(优选为1小时)。所得到的产物与1.0至1.5(优选为1.25)摩尔当量的卤化试剂(优选为溴化试剂，例如三苯膦/四溴化碳或优选为三苯膦/N-溴丁二酰亚胺)在例如乙醚或优选为二氯甲烷的溶剂中反应。反应在-40至0℃(优选-10℃)历时1至6小时(优选为4小时)以得到相对应的式403被保护的卤化酯。式I-ZD-A1的制备如反应示意图ZD-A的步骤4所示，式403的卤化酯被环化以得到相对应的被保护的式I-ZD-A1环烷基酯。
式403化合物与2.0至2.5(优选为2.25)摩尔当量的强碱(例如二异丙基酰胺锂，氢化钠或优选为六甲基二硅氮钠)在醚类溶剂(例如乙醚，二噁烷或优选为四氢呋喃)中反应。反应发生在-100至-60℃(优选-78℃)且历时1至12小时(优选为4小时)以得到相对应的被保护的式I-ZD-A1环烷基酯。式I-ZD-A2的制备如反应示意图ZD-A的步骤6所示，式I-ZD-A1的环烷基酯被水解以得到相对应的式I-ZE-D2酸。此水解反应如上述反应示意图ZA-M的步骤2所示进行。式I-ZE化合物的制备一种制备Z为式ZE侧链的式I化合物，即被称为式I-ZE的化合物的方法，示于下列反应示意图ZE-A至ZE-E。
反应示意图ZE-A 式502的制备如反应示意图ZE-A的步骤1所示，式501的烷基2-甲基苯甲酸酯(其中Z6及Z7选自H、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧碳酰基、卤素及硝基)的2-甲基被溴化以得到相对应的式502化合物。
式501的酯与1.0至1.2(优选为1.05)摩尔当量的溴化试剂(例如N-溴乙酰胺或优选为N-溴丁二酰亚胺)，选择性地存有起始剂(例如可见光)或由0.001至0.01(优选为0.005)摩尔当量的化学起始剂(例如偶氮二异丁腈或优选为过氧化苯酰)在溶剂(例如甲酸乙酯或优选为四氯化碳)中反应。反应发生于40至80℃(优选75℃)且历时30分钟至6小时(优选为2小时)以得到相对应的式502烷基2-溴甲基苯甲酸酯，其可由常规方法纯化或优选直接用于下一步骤。式503的制备如反应示意图ZE-A的步骤2所示，式502的2-溴甲基被转化至相对应的式503磷鎓。
式502的2-溴甲基苯甲酸酯与1.0至1.25(优选为1.05)摩尔当量的三芳基膦(优选为三苯膦)在溶剂(例如二甲基甲酰胺或优选为乙腈)中反应。反应发生于25至90℃(优选50℃)且历时1至24小时(优选为2小时)以得到相对应的式503的磷鎓。式504的制备如反应示意图ZE-A的步骤3所示，式503的磷鎓被转化至相对应的取代式5044亚苄基三苯膦内鎓盐。
式503的磷鎓被溶解或悬浮于溶剂(例如二噁烷，乙醚或优选为二甲基甲酰胺)中且与1.0至1.25(优选为1.05)摩尔当量的碱(例如氢化钠，三乙胺或优选为1，5-二氮二环并[4.3.0]壬-5-烯)反应。反应发生于0至60℃(优选25℃)且历时1至6小时(优选为2小时)以得到相对应的式504膦内鎓盐，其可用常规方法分离或将其溶液直接用于下一步骤。式505及506的制备如反应示意图ZE-A的步骤4所示，式504的膦内鎓盐及被保护的式103醛(其制备如反应示意图ZA-A的步骤2所述)被用于Wittig反应以得到相对应的被保护的取代的式505苯甲酸烷基酯的E及Z异构体混合物，式506的所需E异构体由该混合物中被分离出来，如反应示意图ZE-A的步骤5所述。
在溶剂(例如乙醚，二噁烷或优选为二甲基甲酰胺)中的0.8至1.0(优选为0.95)摩尔当量的被保护的式103醛的溶液被加入相同溶剂中的式504膦内鎓盐溶液。反应发生于0至50℃(优选25℃)且历时1至24小时(优选为12小时)以得到相对应的被保护的取代的式505苯甲酸烷基酯的E及Z异构物混合物，式506的所需E异构物从该混合物中用常规方法(例如蒸馏，色谱法或优选为部分结晶法)被分离。
反应示意图ZE-B 式508的制备如反应示意图ZE-B的步骤1所述，式507的烷基2-烷基苯甲酸酯(其中Z5为H或低级烷基、且Z6及Z7选自H、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧碳酰基、卤素及硝基)的α-碳被溴化以得到相对应的式508化合物。反应发生的条件如反应示意图ZE-A的步骤1所述。式509的制备如反应示意图ZE-B的步骤2所示，式508的烷基2-溴烷基苯甲酸酯及三烷基亚磷酸酯在Arbuzov反应中被合并以得到相对应的式509膦酸酯。
式508化合物与5至20(优选为10)摩尔当量的三烷基亚磷酸酯(优选为三乙基亚磷酸酯)反应。反应发生于100至200℃(优选150℃)且历时1至24小时(优选为6小时)以得到相对应的式509膦酸酯。式510及511的制备如反应示意图ZE-B的步骤3所示，式509的膦酸酯及被保护的式103醛(其制备如反应示意图ZA-A的步骤2所述)反应以得到相对应的被保护的取代的式510苯甲酸烷基酯的E及Z异构物混合物，式511的所需E异构物由其间被分离，如反应示意图ZE-B的步骤4所示。
式509膦酸盐与1.0至1.5(优选为1.1)摩尔当量的碱(例如氨基钠，叔丁氧钾或优选为氢化钠)，在溶剂(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或优选为二甲氧基乙烷)于0至50℃(优选25℃)反应1至4小时(优选为2小时)以得到相对应的式509碱金属盐的溶液或悬浮液，其可无需分离或进一步纯化而被使用。此碱金属盐与溶解于相同溶剂的0.9至1.1(优选为1.0)摩尔当量的被保护的式103醛反应。反应发生于由0至60℃(优选40℃)历时1至6小时(优选为2小时)以得到相对应的被保护的选择性被取代的式510苯甲酸烷基酯的E及Z异构物混合物，式511的所需E异构物由其用常规方法(例如蒸馏，色谱法或优选为部分结晶法)被分离。
反应示意图ZE-C 式513的制备如反应示意图ZE-C的步骤1所示，被保护的式103醛于Grignard反应中被转化至式513的三烷基甲硅烷基甲醇。
式103醛与由1.0至1.25(优选为1.1)摩尔当量的式512溴化三烷基甲硅烷基烷基镁(例如溴化三甲基甲硅烷基丙基镁，或优选为溴化三甲基甲硅烷基甲基镁)在醚类溶剂(例如乙醚，二甲氧基乙烷或优选为四氢呋喃)中反应。反应发生于-40至40℃(优选0℃)历时30分钟至4小时(优选为1小时)以得到相对应的式513三烷基甲硅烷基甲醇。式514的制备如反应示意图ZE-C的步骤2所示，被保护的式513三烷基甲硅烷基甲醇被水解以得到相对应的被保护的烯的E及Z异构体混合物，式514的所需Z异构体由其间被分离。
式513甲醇与由1.0至1.5(优选为1.05)摩尔当量的磺酰氯(例如对甲苯基磺酰氯或优选为甲基磺酰氯)在存有相同摩尔的三级有机碱(例如N-甲基吡咯烷或优选为三乙胺)的条件下反应。反应发生于0至40℃(优选15℃)历时30分钟至4小时(优选为2小时)以得到相对应的被保护的式514链烯烃的E及Z异构体混合物，式514的所需Z异构体由其间用常规方法(例如蒸馏，色谱法或优选为部分结晶法)被分离。式515的制备如反应示意图ZE-C的步骤3所示，Ra为甲硅烷基保护基的式514链烯烃被转化至其中Ra为酰基的式515链烯烃。
式514链烯烃与过量(优选为约同摩尔数)式RaOH的羧酸及式(Ra)2O的酸酐(其中Ra为所需的酰基)混合物，优选为乙酸及乙酸酐的混合物，在50-130℃(优选为118℃)下加热。反应历时6至48小时(优选为18小时)以得到相对应的Ra为酰基的式515链烯烃。式511的制备如反应示意图ZE-C的步骤4所示，被保护的式515链烯烃于Heck反应中与式515的烷基2-卤苯甲酸酯反应而被转化至被保护的、选择性地被取代的式511苯甲酸烷基酯。
式515链烯烃与由1.0至2.0(优选为1.25)摩尔当量的烷基2-卤苯甲酸酯(例如烷基2-溴苯甲酸酯或优选为2-碘苯甲酸酯)反应。反应于存在有0.001至0.1(优选为0.5)摩尔当量的钯催化剂[例如四(三-O-甲苯膦)钯，或四(三苯膦)钯或优选为醋酸钯(II)]，选择性地存有1.0至1.25(优选为1.05)摩尔当量的碱(例如碳酸银，碳酸氢钠或优选为三乙胺)，于溶剂(例如乙腈或优选为二甲基甲酰胺)中进行。此反应在0至120℃(优选60℃)下历时1至48小时(优选为6小时)以得到相对应的被保护的、选择性地被取代的式511苯甲酸烷基酯。
反应示意图ZE-D 式I-ZE-D1的制备如反应示意图ZE-D的步骤1所示，被保护的、选择性取代的式506或式511苯甲酸酯被去保护以得到相对应的式I-ZE-D1酯。此去保护反应的发生如上述反应示意图ZA-M的步骤1所示。式I-ZE-D2的制备如反应示意图ZE-D的步骤2所示，被保护的、选择性取代的式I-ZE-D1苯甲酸酯被水解以得到相对应的式I-ZE-D2酸。此水解反应的发生如上述反应示意图ZA-M的步骤2所示。Z6为硝基的式I-ZE-D2化合物被用作Z6为氨基的相对应式I-ZE-E化合物(如反应示意图ZE-E的步骤1所示)的前体；当此硝基化合物按以下所述者测试时，也具备IMPDH抑制剂的活性。
反应示意图ZE-E 式I-ZE-E的制备如反应示意图ZE-E的步骤1所示，式I-ZE-D2a的苯甲酸(Z6为NO2的式I-ZE-D2化合物)被还原至相对应的氨基取代的式I-ZE-E苯甲酸。
式I-ZE-D2a硝基苯甲酸与1.0至3.0(优选为2.0)摩尔的于盐酸溶液中的还原剂(例如亚硫酸氢钠或优选为氯化锡(II))，选择性地存有水可混溶的共溶剂(例如甲醇或优选为醋酸)中反应。反应发生于25至100℃(优选75℃)历时1至24小时(优选为4小时)以得到相对应的氨基取代的式I-ZE-E苯甲酸。
反应示意图ZE-F 式517的制备如反应示意图ZE-F的步骤1所示，式509的膦酸酯于例如二甲基酰胺的溶剂下与四氢吡喃氧乙醛进行碱催化缩合作用(例如，使用一摩尔当量的氢化钠)。反应发生于25℃并历时1至4小时以得到E/Z混合物，所需的式517产物用常规方法(例如色谱法)而分离。式518的制备如反应示意图ZE-F的步骤2所示，式517化合物的四氢吡喃氧基于存有催化量的于水性四氢呋喃中的稀释酸(例如HCl)中水解。反应发生于25℃且历时1至4小时以得到相对应的式518甲醇。式519的制备如反应示意图ZE-F的步骤3所示，式518甲醇被转化至式519的卤代(例如氯或溴)衍生物，即使用一摩尔当量的三苯膦与在二氟甲烷中的四氯化碳或四溴化碳反应。反应发生于25℃且历时2小时。式520的制备如反应示意图ZE-F的步骤4所示，式519卤代衍生物与所指的酚进行碱催化醚形成反应，即使用5摩尔当量的碳酸钾于二甲基甲酰胺中反应。反应发生于25℃且历时4小时。式I-ZE-D1及式I-ZE-D2的制备如反应示意图ZE-F的步骤5所示，式520的醚用Florisil的热重排催化而被重排以得到相对应的式I-ZE-D1酯(示于反应示意图ZE-D)。此重排发生于110℃的甲苯中且历时1至4天。
如反应示意图ZE-F的步骤6所示，所得到的酯被水解以得到反应示意图ZA-M的步骤2所示的式I-ZE-D2。式I-ZF化合物的制备一种制备Z为式ZF侧链的式I化合物，即被称为式I-ZF化合物的方法，示于下列反应示意图ZF-A。
反应示意图ZF-A 式602的制备如反应示意图ZF-A的步骤1所示，以例示于J.Org.Chem.，1977，第3408页的方法制备的式601醛被缩合为式602甲醇。
式601醛与可选择性还原醛的还原剂反应，即在存有酯基，优选1至2(优选为1.5)摩尔当量的硼氢化钠存于1至2(优选为1.5)摩尔当量的三水氯化铈，于醇类/醚类溶剂混合物(优选为4∶1四氢呋喃∶甲醇)中反应。反应发生于0至40℃(优选25℃)且历时10分钟至2小时(优选为30分钟)以得到相对应的式602甲醇。式604的制备如反应示意图ZF-A的步骤2所示，式603的酚以Mitsonobu反应与式602的甲醇烷基化以得到式604的醚。
式602的甲醇与等摩尔当量数的式603酚于存有1至3(优选为2)摩尔当量的三芳基膦，优选为三苯膦，加上1至3(优选为1.5)摩尔的二乙基偶氮二羧酸酯于醚类溶剂(优选为四氢呋喃)中反应。反应发生于0至40℃(优选25℃)且历时1至10小时(优选为3小时)以得到相对应的式604醚。式605的制备如反应示意图ZF-A的步骤3所示，式604的酚被热重排以得到式605的二酯类。
式604醚于惰性溶剂(优选为甲苯)，于存有约10重量份经活化的硅酸镁，优选为Florisil，加热。反应发生于回流温度且历时1至10天(优选为4天)以得到相对应的式605二酯类。式606的制备如反应示意图ZF-A的步骤4所示，式605二酯被水解以得到式606的二羧酸。
式605二酯与在水性溶剂(优选为5∶1甲醇∶水)中的过量无机碱，优选为约50摩尔当量的氢氧化锂，反应。反应发生于0至40℃(优选为25℃)且历时1至10天(优选为2天)以得到相对应的式606二羧酸。式I-ZF的制备如反应示意图ZF-A的步骤5所示，式606二羧酸被去羧酸以得到式I-ZF的单羧酸。
式606的二羧酸被加热(选择性地存有高沸点惰性溶剂，例如四甲基苯，但优选为无任何溶剂)。反应发生于160至240℃(优选为195℃)且历时约5分钟以得到相对应的式I-ZF单羧酸。式I-ZG化合物的制备一种制备Z为式ZG侧链的式I化合物，即被称为I-ZG化合物的方法，示于下列反应示意图ZG-A。
反应示意图ZG-A 式703的制备如反应示意图ZG-A的步骤1所示，式701的酚以Mitsonobu反应与3-羟基环己烯烷基化以得到相对应的式703醚。此Mitsonobu反应的发生如反应示意图ZF-A的步骤2所示。
相似地，以3-羟基环庚烯取代3-烃基环己烯且进行反应示意图ZG-A的步骤，可得到相对应的Z为式ZG侧链且其中D3为-CH2-CH2-的化合物。式704的制备如反应示意图ZG-A的步骤2所示，式703醚的Claisen重排可得到烷基化的式704酚。此反应的发生可在例如有N，N-二乙基苯胺存在下于200℃历时12至16小时。式705的制备如反应示意图ZG-A的步骤3所示，烷基化的式704酚被保护以得到被保护的式705酚(其中Ra为甲硅烷基或甲苯磺酰基)。
烷基化的式704酚与等摩尔当量数的叔丁基二甲基甲硅烷基氯或对甲苯磺酰基氯，分别于存有等摩尔当量数的咪唑或4-二甲基胺基吡啶反应。反应发生于二氯甲烷中在温度25℃下历时1至4小时以得到相对应的被保护式705酚。式706的制备如反应示意图ZG-A的步骤4所示，被保护的式705酚经臭氧分解作用被转化至相对应的式706二醛。此臭氧分解反应的发生如反应示意图ZA-A的步骤2。式707的制备如反应示意图ZG-A的步骤5所示，与式706二醛的分子间碱催化醛醇反应可生成相对应的式707甲酰基环戊烯。此反应在苯中与0.1摩尔二苯甲基胺或N-甲基苯胺三氟醋酸酯作用，且发生于50℃历时30分钟。式708的制备如反应示意图ZG-A的步骤6所示，式707甲酰基环戊烯被还原至相对应的甲醇。此反应如反应示意图ZF-A的步骤1所示，并应用硼氢化钠/氯化铈。式709的制备如反应示意图ZG-A的步骤7所示，式708甲醇被转化至相对应的式709醋酸酯。此反应是与等摩尔当量数的乙酰氯及三乙胺反应，且发生在二氯甲烷中于0℃历时1小时。式710的制备如反应示意图ZG-A的步骤8所示，式709醋酸酯被转化至相对应的式710二酯。此反应如J.Am.Chem.Soc.，1024730(1980)所述，即于50℃与4摩尔的二甲基丙二酸钠、0.5摩尔的三苯膦及0.25摩尔的四三苯膦钯于THF中反应。式711的制备如反应示意图ZG-A的步骤9所示，式710二酯被转化以得到相对应的式111酯，即与醋酸钯于六甲基磷酸三酰胺于120℃下反应1至3小时。相同地，可在步骤8中替代二甲基丙二酸钠并适当地导入Z3或Z4，于步骤9中得到相对应的取代式711酯。式I-ZG-A的制备如反应示意图ZG-A的步骤10所述，式711酯被水解以得到相对应的式I-ZG-A化合物。此反应的发生可分别如反应示意图ZA-M的步骤1及2所述。式I-ZH的制备一种制备Z为式ZH侧链的式I化合物，即被称为式I-ZH化合物的方法，示于下列反应示意图ZH-A。
反应示意图ZH-A 式801的制备如反应示意图ZH-A的步骤1所示，式103醛通过加入式103e的有机金属化合物(例如取代乙烯基有机锂；或优选为Grignard试剂，其中M为MgBr，TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，且D4为低级烯类)转化为甲醇。
式103e(其中M为卤素)的卤乙烯基(优选为溴乙烯基)化合物与镁金属于醚类溶剂(例如乙醚或优选为四氢呋喃)中反应。反应发生于30至60℃(优选为40℃)且历时1至6小时(优选为2小时)期间。一摩尔当量的有机金属试剂产物被加至式103醛的溶液中(与制备有机金属试剂所用的溶剂系统相同)。反应发生于-80至20℃(优选为0℃)且历时5至60分钟(优选为10分钟)以得到相对应的甲硅烷基保护化式801甲醇。式802的制备如反应示意图ZH-A的步骤2所示，式802烷基酯的形成是由式801甲醇与式104a原酸酯化合物(如说明于反应示意图ZA-A，其中Z3和Z4为H)进行Claisen原酸酯重排反应完成的。
甲硅烷基保护的式801甲醇于50至120℃(优选为约100℃)与约10摩尔当量的式104a原酸酯加热，并存在有0.05至0.25摩尔当量(优选为0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(例如丙酸，丁酸，或优选为三甲基醋酸)。反应历时1至48小时(优选为8小时)以得到相对应的式802烷基酯。式803的制备如反应示意图ZH-A的步骤3所示，式802烷基酯的甲硅烷基保护的碳酯被去保护。
式803化合物与由5至30(优选为20)摩尔当量的氟化氢，于水及水可混溶的有机溶剂(优选为乙腈)混合物中反应。反应发生于-20至40℃(优选为25℃)且历时5至60分钟(优选为30分钟)以得到相对应的未保护甲醇/式803烷基酯。式804的制备如反应示意图ZH-A的步骤4所示，式803甲醇由一步或两步程序的方法被转化为式804卤化合物(优选为溴化物)。
在一步程序中，式803甲醇与1.0至1.3(优选为1.1)摩尔当量的三芳基(优选为三苯基)膦，及1.0至1.3(优选为1.1)摩尔当量的卤素来源(例如N-溴丁二酰亚胺或优选为四溴化碳)反应。反应发生于0至50℃(优选为25℃)达1至12小时(优选为3小时)以得到相对应的式804卤化物。
另外，优选的两步程序中，式803甲醇先被转化至磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯或优选为甲基磺酸酯)，即与1.0至1.5(优选为1.3)摩尔当量的磺酰卤化物(优选为甲基磺酰氯)于存有同摩尔数的三级有机碱(优选为二异丙基乙基胺)于溶剂(例如氯仿或优选为二氯甲烷)中反应。反应发生于-20至30℃(优选为0℃)且历时10至60分钟(优选为30分钟)。所得到的磺酸酯然后与5至20(优选为20)摩尔当量的碱金属卤化物(优选为溴化锂)于溶剂(例如2-丁酮或优选为丙酮)中反应。反应发生于0至56℃(优选为回流)且历时30至180分钟(优选为90分钟)以得到相对应的式804卤化物。式805的制备如反应示意图ZH-A的步骤5所示，被卤化的甲醇/式804烷基酯在酚基去保护以得到相对应的卤化甲醇/式805烷基酯。此去保护反应的发生如上述反应示意图ZA-M步骤1所示。式I-ZH-A1的制备如反应示意图ZH-A的步骤6所示，被卤化的甲醇/式805烷基酯经碱诱发的环化反应以得到式I-ZH-A1的产物。
式805化合物与2.0至2.5(优选为2.3)摩尔当量的强碱(例如二异丙基酰胺锂，氢化钠或优选为六甲基二硅氮钠)于溶剂(例如二噁烷或优选为四氢呋喃)中反应。反应发生于-20至30℃(优选为0℃)且历时5至60分钟(优选为15分钟)以得到相对应的式I-ZH-A1环烷基酯。式I-ZH-A2的制备如反应示意图ZH-A的步骤7所示，式I-ZH-A1的环烷基酯被水解以得到相对应的式I-ZH-A2酸。此水解作用如上述反应示意图ZA-M步骤2所示。
Z为式ZH侧链且其中Z4为O或O-CH2的式I化合物优选以下述反应示意图ZH-B制备。
反应示意图ZH-B 式807的制备如反应示意图ZH-B的步骤1所示，式302醛(其中Z5为甲基)与述于J.Am.Chem.Soc.，1032127(1981)中的类似反应制备的式806溴烷基噁唑烷酮(其中q为1或2)进行醛醇反应以得到相对应的式807酰基噁唑烷酮。
式806噁唑烷酮与等摩尔当量的碱(例如二异丙基酰胺锂或优选为二正丁基硼三氟甲基磺酸酯/三乙胺)反应，然后与式302醛反应。反应发生于-78至0℃(优选为-40℃)且历时1至12小时(优选为3小时)以得到相对应的式807酰基噁唑烷酮。式808的制备如反应示意图ZH-B的步骤2所示，式807酰基噁唑烷酮被水解至式808羧酸。
式807酰基噁唑烷酮与1至5(优选为3)摩尔当量的氢氧化锂于含有5至20(优选为12)摩尔当量的过氧化氢的3∶1四氢呋喃中反应。反应发生于-10至25℃(优选为0℃)且历时5至60分钟(优选为30分钟)以得到相对应的式808羧酸。式809的制备如反应示意图ZH-B的步骤3所示，式808羧酸被去保护以得到相对应的式809酚，即使用如反应示意图ZA-M步骤1所述的方法。式810的制备式809酚被酯化以得到相对应的式810酯。
式809酚与甲醇在有0.05至0.2(优选为0.1)摩尔当量的酸性催化下(优选为对甲苯磺酸)反应。反应发生于0至50℃(优选为25℃)且历时1至24小时(优选为12小时)以得到相对应的式810甲基酯。式I-ZH-B1的制备式810甲基酯进行分子内环化反应以得到相对应的环化的式I-ZH-B1酯。
式810甲基酯与1.9至2.5(优选为2.0)摩尔当量的强碱(例如二异丙基酰胺锂或优选为氢化钠)于四氢呋喃(或优选为二甲基甲酰胺)中反应。反应发生于-10至25℃(优选为0℃)且历时1至12小时(优选为2小时)以得到相对应的经环化的式I-ZH-B1酯。式I-ZH-B2的制备如反应示意图ZH-B的步骤6所示，经环化的式I-ZH-B1酯被水解以得到相对应的式I-ZH-B2酸，即使用反应示意图ZA-M步骤2所述的方法。
R1为酰基的式I化合物的制备式I化合物，例如按上述方法所制备，与1.0至1.5(优选为1.1)摩尔当量的酰化试剂[例如酰基卤化物(如苯甲基氯)或酰基酸酐(如乙酸酐)]于溶剂(例如乙醚，四氢呋喃，或优选为吡啶)中反应，其选择性地存有1.0至2.0(优选为1.25)摩尔当量的无机或有机碱(例如碳酸钠，碳酸铯或二甲基氨基吡啶)。反应发生于0至60℃(优选为25℃)且历时1至12小时(优选为2小时)以得到相对应的其中R1为酰基的式I化合物。
R1为C(O)-NH-酰基的式I化合物的制备R1为C(O)-NH-酰基的式I化合物的制备如上文被并入本文的3,853,919号U.S.专利所述。
式I酯类的制备式I酯类(其中G不是OH的化合物)的制备可利用合于本文的U.S.专利4,727,069及4,753,935中所述的方法进行，即对前体去保护(例如反应示意图ZA-M步骤1所述)或如下所述连接离去基团并用所需酯将其替代。连接离去基团式I羧酸与1.0至3.0(优选为约1.5)摩尔当量的草酸氯或优选为亚硫酰氯于溶剂(例如氯仿或优选为二氯甲烷)中反应，其选择性地含有0.01至0.05(优选为0.03)摩尔当量的二甲基甲酰胺。反应发生于-10至30℃(优选为0℃)且历时1至12小时(优选为2小时)以得到相对应的氯化酸(其中离去基为Cl)。
另外，式I羧酸与1.0至1.5(优选为1.25)摩尔当量的碳酰基二咪唑于溶剂(例如四氢呋喃或优选为二氯甲烷)中反应。反应发生于0至40℃(优选为25℃)且历时1至12小时(优选为2小时)以得到相对应的酰基咪唑(其中离去基为1-咪唑基)。酯化作用G被一卤化物或咪唑取代的式I化合物被转化至相对应的烷基(其中G为O-烷基)，硫代烷基(其中G为S-烷基)，氨烷基(其中G为O-(CH2)n-NG1G2)或杂环氨基烷基(其中G为O-(CH2)n-N＝G3)化合物，或为相对应的酰胺化物(其中G为NG1G2)。
G被一卤化物或咪唑取代的式I化合物与由1.0至5.0(优选为2)摩尔当量的链烷醇，硫醇或氨，单烷基或二烷基胺，或杂环化的氨基链烷醇反应，选择性地存在有1.0至1.5(优选为1.25)摩尔当量的三级有机碱(例如4-二甲基氨基吡啶或优选为三乙胺)于有机溶剂(例如二噁烷，甲氢呋喃或优选为二氯甲烷)中。反应发生于-10至50℃(优选为25℃)且历时1至24小时(优选为4小时)以得到相对应的其中G并不为OH的式I化合物。
式I盐类的制备某些式I化合物可被转化至相对应的酸加成盐类。此种转化作用是以化学计量的适当酸，例如盐酸(例如3摩尔当量以形成三盐酸盐)处理而完成。一般而言，游离碱被溶于极性有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，且酸被加入水、甲醇或乙醇中。温度维持在0℃至50℃。相对应的盐将同时沉淀出或以较弱极性溶剂自溶液析出。
式I化合物的酸加成盐可被分解至相对应的游离碱，即用适量的适当碱，例如氨或碳酸氢钠处理，一般存在有水性溶剂，且温度介于0℃至50℃间。此游离碱型式可用常规方法分离，例如以有机溶剂萃取。
某些式I化合物可被转化为相应的碱加成盐类。此种转化作用以化学计量的适当碱，例如碳酸钠，碳酸氢钾，氢氧化锂，乙醇胺，三甲胺等等处理而进行的。一般而言，游离酸被溶于极性有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，且碱被加入水、甲醇或乙醇中。温度维持于0℃至50℃。相对应的盐将同时沉淀或以较弱极性溶剂自溶液析出，或此盐可通过蒸发所有溶剂而分离出，且选择性地对残余物通过适当溶剂，或溶剂混合物进行重结晶而得到，例如甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醚等等。
优选程序及最后步骤R1被保护基取代的式化合物被去保护。
G为低级烷氧基的式I化合物被水解至其中G为OH的相应酸。
G为OH的式I化合物被酯化以得到其中G为低级烷氧基，低级硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3的相应化合物。
式I化合物被与药学上可接受的酸或碱接触以形成相应的酸或碱加成盐。
式I的药学上可接受的酸加成盐与碱接触以形成相应的式I游离碱。
优选化合物一般而言，优选的式I化合物为其中R1为H，G为OH，且Z为式ZA，ZB，ZE或ZH侧链的化合物。
在Z为式ZA侧链的式I化合物中，优选为其中Z1为甲基，Z2为H或甲基，Z3为甲基或乙基，及Z4为H的化合物；特别是其中Z2及Z3为甲基，及其中Z2为H及Z3为甲基或乙基且特别是(S)构型的化合物。
Z为式ZB侧链的式I化合物中，优选为其中D1-D2为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-，且Z5为H、甲基或乙基的化合物；特别是其中Z5为甲基或乙基，且尤其为甲基的化合物。
Z为式ZE侧链的式I化合物中，优选为其中Z5为H或低级烷基(特别是甲基)，Z6为H或低级烷基(特别是3-甲基)，及Z7为H的化合物。
Z为式ZH侧链的式I化合物中，优选为其中Z1为低级烷基(特别是甲基)，且D4为-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-O-的化合物。
目前，最优选的化合物为(+)(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(+)(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，3，4-三甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环己-1(S)-基}乙酸；2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1(S)-基}乙酸；2-{2-[2-[4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环己-1(S)-基}-2(S)-甲基乙酸；
2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1(S)-基}-2(S)-乙基乙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1(S)-基}-2甲基乙酸，包括2(R)-甲基乙酸及2(S)-甲基乙酸异构体；(-)2-{4-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]四氢吡喃-3-基}乙酸；(E)-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]四氢吡喃-1-羧酸；(E)-(S)-{4-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]四氢吡喃-3(S)-基}丙酸；(E)-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]环戊基-1-羧酸；及(E)-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]环己基-1-羧酸；最优选的是(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(+)(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，3，4-三甲基-4-己烯酸(当由己烷/二氯甲烷中重结晶时具有熔点146℃-148℃)；(E)-2(S)-{4-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]四氢吡喃-3(S)-基}丙酸；及(-)2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1(S)-基}-2-甲基乙酸，包括2(R)-甲基乙酸2(S)-甲基乙酸异构体。
应用，测试及给药一般应用本发明化合物，药学上可接受的盐类及药学组合物(在以下总称为“化合物”)可用作哺乳动物的免疫抑制剂，抗发炎剂，抗肿瘤剂，抗增殖剂，抗病毒剂及抗牛皮癣剂，包括家畜(牛，猪，羊，山羊，马)，宠物(猫，狗)，或优选为人类。此化合物可抑制嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)因此可抑制嘌呤的整个合成；它们还具抗增殖效果(例如抗平滑肌肉细胞及B及I淋巴细胞)及在淋巴与内皮细胞中抑制抗体形成及细胞粘合分子的糖基化作用。
当作为免疫抑制剂时，该化合物可用于处理自动免疫有关的疾病，例如I型多尿糖尿病；发炎性肠疾病(例如局部性回肠疾病及溃疡性结肠炎)；系统性红斑性狼疮；慢性活动型肝炎；多发性硬化；突眼性甲状腺肿；桥本式甲状腺炎；Behcet’s综合症；重症肌无力；瑞典综合症；致死性贫血；自发性肾上腺功能不全；及多腺体自动免疫综合症I及II型。
此类化合物也可用作治疗气喘，免疫血液贫血，血管球性肾炎，及肝炎的治疗性免疫抑制剂。预防性地使用此类化合物作为免疫抑制剂，可包括治疗异体移植排斥，例如于心脏，肺，胰，肾，肝，皮肤及角膜异体移植，及移植者对抗宿主的疾病预防。
此类化合物可用于对血管受伤的增殖抑制反应，例如用于血管成形术后复发狭窄病，及冠状动脉分流手术后的复发的血液管壁受损后产生的狭窄。
此类化合物可用作抗发炎剂，例如用于治疗风湿性关节炎，幼年性风湿性关节炎及葡萄膜炎。
作为抗肿瘤剂，此类化合物可用于治疗固体肿瘤及淋巴网状内皮细胞起源的恶性肿瘤。例如，可用此类化合物治疗的固体肿瘤包括头部及颈部的癌症，包括鳞状细胞癌；肺癌，包括小细胞非小细胞肺癌；纵隔性肿瘤；食道癌，包括鳞状细胞癌及腺癌；胰脏癌；肝胆系统的癌症，包括肝细胞癌，胆癌，胆囊癌及胆囊的末端神经束癌；小肠癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴瘤及类癌，结肠性癌症，包括结肠癌及直肠癌；转移性癌症；生殖泌尿性系统癌症，包括卵巢癌，子宫肉瘤，及肾细胞的，输尿管的，膀胱的，前列腺的，尿道的，阴茎的，睾丸的，阴道的，包以鞘膜的，颈的，子宫内膜，及输卵管的癌症；乳癌；内分泌系统癌症；软组织瘤；恶性间皮瘤；皮癌，包括鳞状细胞瘤，基底细胞瘤及黑色瘤；中央神经系统的癌症；恶性骨肿瘤；及血浆细胞肿瘤。
作为抗肿瘤剂以治疗淋巴网状内皮细胞起源恶化，此类化合物可用于治疗，例如淋巴瘤及白血病，包括B，T及前单核血球细胞线恶化，蕈状肉牙肿，非Hodgkins淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤细胞及其他经EBV-转移B-淋巴细胞恶化，于异体移植接受者的Epstein-Barr病毒感染而致的淋巴瘤，慢性淋巴球白血病，急性淋巴球白血病及白血球过多症。
作为抗病毒剂，此类化合物可用于治疗例如逆转录病毒，包括人类T-白血病病毒I及II型(HTLV-1及HTLV-2)，人类免疫缺陷病毒I型及II型(HIV-1，HIV-2)，及人类鼻咽瘤病毒(NPCV)及用于治疗泡疹病毒，包括经EBV感染B-淋巴细胞，CMV感染，泡疹病毒6型，单纯泡疹1及2型(HSV-1，HSV-2)及耳带状泡疹。
作为抗牛皮癣剂，此类化合物可用于治疗例如，银屑癣及牛皮癣关节炎。测试活性测试如下文所述，且做有关的修饰进行。
一般的抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣及/或免疫抑制活性是与嘌呤核苷5’-单磷酸脱氢酶(“IMPDH”)的抑制有关的。于活体外检测对IMPDH的抑制性，可由例如确定NADH形成浓度以预测此活性，其依据的方法为Anderson，J.H.及Sartorelli，A.C.，J.Biol.Chem.，2434762-4768(1968)。
最初的动物观察测试以决定抗发炎活性，可包括辅药关节炎检测，例如依据Pearson的方法，见于Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，9195-101(1956)。另外，在活体外测试，例如使用风湿性关节炎患者的滑液培养的方法，Dayer等人所述，J.Exp.Med.，1451399＝1404(1977)，可确定化合物是否有抗发炎活性。
自动免疫活性的确定，例如使用修饰自最初为Grieg等所述，J.Pharmacol.Exp.Ther.，17385(1970)的过敏性脑脊髓炎实验。
治疗气喘疗效的人类临床测试按例如Erzurum，Leff，Cochran等的“缺乏氨基甲基叶酸效益于极度依赖类脂醇的气喘所述进行。一种双重盲点，安慰剂控制研究”(Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependentasthma.A double-blind，placebo controlled study)，Ann.Int.Med.，114353-360(1991)。
动物试验中避免器官或组织异体移植排斥的活性已被确定，按例如Hao等所述的J.Immunol.，1394022-4026(1978)进行。除此之外，美国专利4,707,443及EP 226062通过在此引述而合并于本文，它们都叙述了由测量IL-2R浓度来检测避免异体移植排斥的活性。人类临床试验以确定避免固体器官移植(例如肾)排斥效力也被进行，例如按Lindholm，Albrechtsen，Tufveson等所述的“于一级死体肾移植中环链菌素及肾上腺皮脂类脂醇对环链菌素，咪唑硫嘌呤及肾上腺皮质类脂醇的随机测试”(A randomized trial ofcyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azathioprine and prednisolonein primary cadaveric renal transplantation)，Transplantation，54624-631(1992)。移植体对抗宿主疾病的人类临床试验也被进行，例如Storb，Deeg，Whitehead等所述的“因白血病骨髓移植后使用氨基甲基叶酸及环链菌素或相对于单独使用环链菌素于预防紧急移植体对宿主疾病”(Methotrexate and cyclosporincompared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus hostdisease after marrow transplantation for leukemia)，New England J.，Med.，314729-735(1986)。
用活体内及活体外步骤，确定了免疫抑制活性。活体内活性的确定为例如使用Jeme溶血性血小板检测的修饰方法，[Jerne等，“琼脂血小板技术以检定抗体形成细胞(The agar plaque technique for recognizing antibodyproducing cells)，”Cell bound Antibodies，Amos，B.及Kaprowski，H.编辑(Wistar Institute Press，Philadelphia)1963，109页]。活体外活性的决定为例如采用Greaves等所述的改良步骤“由多株细胞有丝分裂活化人类T及B淋巴细胞”(Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”，(Nature，248698-701(1974)。
抗病毒活性的决定，采用例如Smee等所述的步骤[“非环状核苷9-(1，3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟粪素的抗泡疹病毒活性”(Anti-Herpesvirus Activityof the Acyclic Nucleoside 9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine)，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)676-682(1983)]，或Planterose所述的“霉酚酸的抗病毒及细胞毒效果”[(Antiviral and cvtotoxic effects ofmycophenolic acid)，Journal of General Virology，4629(1969)]。
抗病毒活性还可按测量逆转录酶活性，例如依据Chen等人所述的方法，示于Biochem.Pharm.，364361(1987)而被确定。
抗HIV效力的人类临床测试(及临床治疗说明)被叙述且引用于例如Sande等，“对成人经HIV感染患者的抗逆转录病毒治疗”(AntiretroviralTherapy for Adult HIV-Infected Patients)，JAMA，270(21)2583-2589(1993)。可进行大规模的临床测试，例如按Volberding，P.A.等所述的“Zidovudine于无症状人类免疫缺乏病毒感染对于每立方毫米少于500 CD4阳性细胞者的控制性测试”(Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virusinfectiona controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells percubic millimeter)，New England J.Med.，322(14)941-949(1990)。小规模(I相)的临床测试可按例如Browne等所述的“2’，3’-二脱氢基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(d4T)于具AIDS或AIDS-相关复合症的患者I相测试(2’，3’-Didehydro-3’-deoxythymidine(d4T)in Patients with AIDS or AIDS-Related ComplexA PhaseI Trial)”，J.Infectious Diseases，16721-29(1993)所述进行。
对牛皮癣的系统活性测试可按，例如Spatz等所述的“霉酚酸对牛皮癣的病学”(Mycophenolic acid in psoriasis)，British Journal of Dermatology，98429(1978)所述进行。
对于抗肿瘤活性的测试可按，例如Carter等所述的“霉酚酸一种具特别性质的抗癌化合物、”(Mycophenolic acidan anticancer compound with unusualproperties)，Nature，223848(1969)所述进行。
用以治疗狭窄的活体外活性已被显示，例如通过抑制平滑肌肉细胞增殖，按以下的人类动脉平滑肌肉细胞增殖检测而确定。人类平滑肌肉细胞于培养液中成长。测试组接受以测试化合物按选择的浓度加入新制备的介质中的处理。两组均接受有2μCi经氘化的胸腺嘧啶核苷(3HTdR)，放射性同位素标记。24小时后，细胞被收集且并入DNA的标记物量以闪烁作用记数；此测试及对照组相比较，数值为对细胞增殖的比例。平滑肌肉增殖抑制性的确定为当测试组具有比对照组为低的放射同位素计数。测试化合物抑制增殖性达50％(即IC50)的浓度，及高于95％的抑制增殖的浓度被确定。
治疗腺管狭窄的活体内活性被确定，例如在动脉腺管狭窄的老鼠及猪模式中。在老鼠模式中，测试组以测试化合物处理，在左迷走动脉受损6天前开始及受损后持续14天；此测试组与接受载体中未具测试化合物的对照组比较。受损是对左动脉给以10毫米长部位做缓和的空气灌流。右动脉保持完整。取出每一受试体的左和右动脉的动脉横截(10μm)部分，且管壁(内皮血管，血管内膜，血管中层)区域被测量。血管增殖的量根据受损的左迷走动脉平均区域减去完整的右迷走动脉的平均区域而计算。当测试组显示比对照组低的增殖时，则血管增殖的降低被确定。
对冠状动脉血管成形术后腺管再狭窄的临床测试已被进行，例如Serruys，Rutsch，Heyndrickx等所述的“以促凝血素A2-受体封闭的经皮经腔冠状动脉成形术后腺管复发性狭窄的预防一种随机，双重盲点，安慰剂对照试验”(prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplastywith thromboxane A2-receptor blockadea randomozed，double-blind，placebo-controlled trial)，Circulation，841568-80(1991)。给药式I化合物以治疗有效剂量给药，例如足以对前述疾病提供治疗的剂量。本发明化合物或其药学上可接受的盐类的给药可按相似功能试剂给药的任何模式进行。此类化合物可用于预防(例如避免异体移植排斥)及治疗。
当本发明化合物人类剂量浓度尚需最优化时，一般每日剂量为约0.01至100.0毫克/公斤体重，优选约0.1至64.3毫克/公斤体重，且最优选为约0.3至43.0毫克/公斤体重。于是，对70公斤的人给药，剂量范围可为每日约0.7毫克至7克，优选为每日约7.0毫克至4.5毫克，且最优选为每日约21毫克至3.0克。所给的活性化合物量当然还取决于被治疗的特定疾病态、痛苦严重度、给药方式及方案(例如癌症化学治疗之前口服给药一天且在癌症化学治疗期间以静脉注射给药)及处方医师的判定。
在用本发明化合物治疗前述状态时，任何药学上可接受的给药模式都可被使用。式I化合物可单独给药或结合其他药学上可接受赋形剂，包括固态，半固态，液态或气溶胶剂量型式，例如片剂，胶囊，粉末，液剂，可注射剂，悬浮剂，栓剂，气溶胶或其类似者给药。式I化合物的给药亦可以持续或控制释出剂量模式，包括储存注射式，渗透性灌输，粒剂，经皮(包括电子传送)帖附途经及其类似方法，为使此化合物于预先决定比例而延长给药，优选为使用单位剂量型式的适于准确剂量的单一给药。此类组合物一般包括常规的药学载体或赋形剂及式I化合物或其药学上可接受盐类。此类组合物可包括其他医药制剂，药学制剂，载体，佐剂等，例如多重药剂阻抗修饰剂，类固醇，免疫抑制剂例如环链菌素A，咪唑硫嘌呤，rapamycin，FK-506，brequinar，Leflunomide及长春新碱。
一般而言，依给药模式而定，药学上可接受组合物含约0.1％至90％，优选为约0.5％至50％重量的式I化合物或其盐，剩余者为适当的药学赋形剂或载体等。
上面详述的优选给药方式之一为口服，即使用方便的每日剂量且可依痛苦程度而调整。对这类口服给药，一种药学上可接受的组合物形成是与任何常规的赋形剂并用，例如甘露糖醇，乳糖，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素，croscarmellose sodium，葡萄糖，凝胶，蔗糖，碳酸镁，及其类似物。此类组合物可使用的型式为溶液，悬浮液，片剂，可分散片剂，粒剂，胶囊，粉末，持续释放制剂及其类似物。
优选的药学组合物使用型式为粒剂或片剂。此组合物除了活性成份亦可含有稀释剂例如乳糖，蔗糖，磷酸二钙或其类似物，润滑剂例如硬脂酸镁或其类似物，崩解剂例如croscarmellose sodium或其类似物，及粘合剂例如淀粉，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷，凝胶，纤维素及有关的衍生物及其类似物。
液体药剂组成物的制备可例如将上述定义的活性化合物及选择性地在例如水，盐水，水性右旋糖，甘油，甘醇，乙醇，及与其类似的载体中溶解、分散等，以形成一溶液或悬浮液。若需要时，此药学组合物可含有少量非毒性助剂物质，例如湿润剂，悬浮剂，乳化剂，或溶解剂，pH缓行剂及其类似物，例如乙酸钠，柠檬酸钠，环糊精衍生物，聚氧乙烯，脱水山梨糖月桂酸酯或硬脂酸脂等。制备这类剂量型式的实际方法对本技术领域的普通技术人员而言是熟知的，或为显而易见的；例如参见Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。此种组合物或配方在任何情况下含有能减轻所需治疗症状的有效量活性化合物。
剂量型式或组合物所含活性成份的范围为0.005％至95％，由药学上可接受的载体而使之平衡。
对于口服给药，药学上可接受组合物配有常规的赋形剂，例如药学等级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物，croscarmellose sodium，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，糖精钠，滑石及其类似物。此类组合物可使用的型式为溶液，悬浮液，片剂，胶囊，粉末，持续释放性制剂及其类似物。此类组合物可含有0.01％-95％活性成份，优选为0.1％-50％。
对于含有液体的固体剂量型式，其中的溶液或悬浮液，例如碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯，优选为被装填于凝胶胶囊。此酯类溶液，其制备及有关的装填至胶囊被述于美国专利4,328,245；4,409,239；及4,410,545。对于液体剂量型式，其中例如聚乙二醇的溶液可用足量的药学上可接受液体载体，例如水，稀释而方便地被度量给药。
再者，液体或半-固体口服配方的制备可将活性化合物或盐溶解或分散于植物油，甘醇，甘油三醇，甘油丙烯脂(例如碳酸丙烯酯)及其类似物，并装填此等溶液或悬浮液至硬或软凝胶胶囊壳中。
其他有用的配方包括美国专利Re.28,819及4,358,603所述。
胃肠外给药一般采用注射，可为皮下，肌肉或静脉内注射。注射剂可被制备成常规型式，可为液体溶液或悬浮液，在注射前适当地成为液体溶液或悬浮液的固体型式，或乳化液。适当的赋形剂为，例如水，生理盐水，右旋糖，甘油，乙醇或其类似物。除此之外，若需要时，药学组合物可含有少量非毒性辅剂，例如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂，溶液度增强剂，及其类似物，例如乙酸钠，聚氧乙烯，脱水山梨醇月桂酸酯，三乙醇胺油酸盐，环糊精等。
最近出现的胃肠外给药方式中采用植入缓慢释出或持续释出系统，从而维持恒定浓度的剂量。可参见美国专利3,710,795。
这种胃肠外所用组合物含有的活性化合物百分数是高度依赖其特性、化合物的活性及患者所需而定。然而，可使用含0.01％至10％的活性成份的溶液，且若组合物为将被稀释至上述百分数的固体则要求其百分数要更高，优选为此组合物于溶液中含有0.2％-2％。
活性化合物或其盐的配方亦可单独或合并有如乳糖的惰性载体给药至呼吸系统，被制成气溶胶剂或溶液用于喷雾器，或制成一种细微粉末吸入使用。于此情况下，此配方的颗粒的直径小于50微米，优选为小于10微米。
实施例以下所给出的制备方法及实施例为的是使本技术领域的普通技术人员更清楚了解及实施本发明。但并不限定本发明范围，且仅用作说明及代表。
实施例ZA-1ZA-1A.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基的式102。
溶于二甲基甲酰胺(75毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(Tetrahedron，28，4395，1972)(10.0克)被加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.97克)及咪唑(2.24克)。混合物于50℃下加热1小时，而后置于室温24小时后倒入水中且以乙酸乙酯萃取。萃取液以水漂洗2次，经硫酸镁乾燥且于真空下蒸发以得到甲基(E)-6-(4-叔基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己烯酸酯，为棕色固体。ZA-1B.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基的式102溶于二氯甲烷(1000毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(61.0克)于0℃下被加入二异丙基乙基胺(30.4克)及甲氧基乙氧基甲基氯(29.2克)。经3.5小时后此溶液以稀盐酸漂洗，乾燥且蒸发以得到甲基(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，为油状体。ZA-1C.改变烷基酯的式102依据A或B部份的步骤且以另一烷基酯，例如乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，得到相对应的叔丁基二甲基甲硅烷基及甲氧基乙氧基甲氧基的被保护酯，例如乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。
实施例ZA-2ZA-2A.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基的式103溶于甲醇(125毫升)，二氯甲烷(125毫升)，及吡啶(2毫升)的甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(11.0克)被冷却至-78℃且经臭氧化的氧气流被通入。经45分钟后，蓝色显现表示存有未反应的臭氧。加入二甲基硫醚(5毫升)且移去冷水浴。经16小时后，溶液以稀盐酸，稀释水性碳酸氢钠及水漂洗，再乾燥且蒸发。此残余物以硅胶色谱分离，以2∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛，熔点为88-92℃(由乙醚中结晶)。ZA-2B.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基的式103溶于甲醇(300毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(76.0克)被加入1N氢氧化钠水液(300毫升)。经1.5小时后此溶液以水稀释，以乙醚漂洗2次，而后以盐酸酸化。此酸性化的溶液以乙醚萃取，且此萃取液被干燥且蒸发以得到(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己烯酸，熔点为77-82℃(由乙醚-己烯中结晶)。
依据A部分的步骤且以(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，得到2-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-乙醛，熔点为61-63℃(由己烷-乙酸乙酯中结晶)。
实施例ZA-3ZA-3A.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，Z1为甲基，且Z2为氢的式104溶于THF(70毫升)的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛(5.25克)于-70℃下被加入溶于THF(19毫升)的1N溴化2-丙烯基镁。此溶液保持于-40℃历时15分钟，而后加入饱和氯化铵(80毫升)水液。此混合物以乙醚萃取，且此萃取液被干燥且蒸发以得到-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-甲基丁-1-烯，熔点为133-134℃(由叔丁基甲基醚-己烷中结晶)。ZA-3B.改变Ra，Z1及Z2的式104依据A部分的步骤且以下表所示的式103a化合物取代1N的溴化2-丙烯镁式103a
得到相对应的式104化合物示于下表(其中TBDMS意为叔丁基二甲基甲硅烷基)。
式104
ZA-3C.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基的式104依据上述A或B部分且以相对应式103的4-甲氧基乙氧基甲氧基乙醛(其制备例如实施例2B所述)取代4-叔丁基二甲基甲硅烷基乙醛以得到相对应的被保护的式104化合物，其可接着用于下列实施例(保护基的取代将不特别叙述)。
实施例ZA-4ZA-4A.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，Z1及Z4为甲基，Z2及Z3为氢，且烷基为甲基的式105溶于三甲基原丙酸酯(25毫升)及丙酸(0.08毫升)的4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-甲基丁-1-烯(0.91克)于110℃下加热2.5小时。溶剂于真空下被蒸发以得到(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，为油状体。ZA-4B.改变Z1及Z2的式105依据A部分的步骤且以例如实施例3B所述而制备的式104化合物取代4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-甲基丁-1-烯以得到示于下表的式105化合物(其中烷基为甲基)。
式105
ZA-4C.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，Z1为甲基，Z2为氢，且改变Z3、Z4及烷基的式105依据A或B部分的步骤且以下表的式104a化合物取代三甲基原丙酸酯
式104a
得到相对应的式105示于下表(其中Ra为TBDMS)。
式105
实施例ZA-5ZA-5A.Z1及Z4为甲基，Z2及Z3为氢，且烷基为甲基的式I-ZA-A溶于四氢呋喃(5毫升)的甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯(0.8克)被加入溶于四氢呋喃(4毫升)的1N氟化四正丁基铵。10分钟后，此溶液以冰水稀释且以乙酸乙酯萃取。此萃取液干燥且蒸发以得到甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯为油状体。ZA-5B.式I-ZA-A的其他化合物依据A部分的步骤且以例如按实施例4B及4C所制备的式105化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，所得到的式I-ZA-A化合物示于下表。
式I-ZA-A
实施例ZA-6ZA-6A.Z1及Z4为甲基，且Z2及Z3为氢的式I-ZA-M2溶于甲醇(10毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯(0.85克)被加入水(5毫升)中的氢氧化锂溶液(0.4克)。置于室温4小时后，溶液被倒入冰水，以10％盐酸水液酸化，且以乙酸乙酯萃取。此萃取液干燥且蒸发以得到(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧化异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸，熔点为120-123℃(由叔丁基甲基醚-己烷中结晶)。ZA-6B.式I-ZA-M2的其他化合物依据A部分的步骤且以例如实施例5B所述制备的式I-ZA-M1的其他化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧化异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，所得到的式I-ZA-M2化合物示于下表
式I-ZA-M2
续前页
续前页
实施例ZA-7ZA-7A.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基及Z1为甲基的式106溶于甲苯(250毫升)的2-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛(10.3克)及2-(三苯基正膦亚基)丙醛(11.6克)被回流达7小时。溶剂于真空下移除且将残余物用硅胶进行色谱，以9∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛，熔点为67℃-68℃(由二氯甲烷/己烷中结晶)。ZA-7B.改变Z1的式106依据A部分的步骤且以下表的式103b化合物取代2-(三苯基正膦亚基)丙醛式103b
得到的相应式106化合物且其中Ra为甲氧基乙氧基甲氧基。
实施例ZA-8ZA-8A.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基，Z1、Z3，及Z4均为甲基，且烷基为乙基的式107刚被蒸馏的二异丙基胺(0.425毫升)被溶于无水THF(10毫升)且冷却至0℃。正丁基锂(n-BuLi)(0.63毫升，2.35M)被缓缓加入且反应于0℃搅拌20分钟后冷却至-78℃。乙基异丁酸酯(0.200毫升)被加入且所得溶注液于-78℃下搅拌40分钟。溶于THF(10毫升)的(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛(365毫克)的溶液被加入且搅拌达30分钟。此反应混合物被倒至NH4Cl浓缩溶液且以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，有机层于Na2SO4干燥，蒸发后得到420毫克(产率87％)的乙基(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羟基-4-己烯酯，为油状体。ZA-8B.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基，改变Z1，Z3，Z4，及烷基的式107依据A部分的步骤，以式106化合物(例如实施例ZA-7B所述而制备)取代(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛，且与乙基异丁酸酯或示于下表的式106a的化合物反应式106a
得到的相对应的式107化合物示于下表(其中Ra为甲氧基乙氧基甲氧基)。
式107
实施例ZA-9ZA-9A.Z2为羟基，Z1，Z3及Z4均为甲基，且烷基为乙基的式I-ZA-M1依据实施例ZA-13B的步骤且以乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲氧基乙氧基甲氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羟基-4-己烯酸酯及例如实施例ZA-8B所述而制备的式107化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羟基-4-己烯酸酯及相对应的式I-ZA-M1化合物。ZA-9B.Z2为羟基，Z1，Z3及Z4均为甲基，且烷基为乙基的式I-ZA-M2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4三甲基-3-羟基-4-己烯酸酯及述于上述A部分所制备的相对应的式I-ZA-M1化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羟基-4-己烯酸，熔点为180-181℃(由乙醚/乙酸乙酯中结晶)，及下表的相对应的式I-ZA-M2化合物(其中Z2为OH)。
式1-ZA-M2
实施例ZA-10ZA-10A.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，Rb及Z1均为甲基，Z3及Z4为H，且烷基为乙基的式108乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-4-甲基-4-己烯酸酯(974毫克)被溶于甲基碘于CH3CN(25毫升)的6∶1混合物。而后加入氧化银(5.1克)且将混合物回流24小时。混合物被冷却至室温且经硅藻土床过滤。此硅藻土以CH2Cl2(80毫升)及乙酸乙酯(80毫升)漂洗。合并有机层并蒸发至干燥且残余物通过一闪蒸塔(硅胶，己烷-EtOAc8∶2)以得到601毫克(产率60％)的乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯，产物为无色油状体。ZA-10B.改变Rb，Z1，Z3，Z4及烷基的式108依据A部分的步骤且选择性地以例如实施例ZA-9所述而制备的式107的其他化合物取代乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-4-甲基-4-己烯酸酯，且选择性地以其他低级烷基卤化物取代甲基碘，得到如下表所示的相对应的式108化合物(其中保护基Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基)。
式108
实施例ZA-11ZA-11A.Rb及Z1均为甲基，Z3及Z4为H，且烷基为乙基的式I-ZA-M1依据实施例ZA-5A的步骤且以乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如实施例ZA-10B所述而制备的式108化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯及相对应的式I-ZA-M1化合物。ZA-11B.Z2为烷氧基的式I-ZA-M2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如上述A部分所制备的相对应式I-ZA-M1化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯，熔点为133-135℃(由己烷/二氯甲烷中结晶)及下表的相对应式I-ZA-M2化合物。
式I-ZA-M2
实施例ZA-12ZA-12A.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基，Rb为OH且Z1为甲基的式109在甲醇(60毫升)中的(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛(4.6克)的溶液被加入硼氢化钠(0.528克)。1小时后，此反应被加至水(250毫升)中且以乙酸乙酯萃取(2×150毫升)。此萃取液被干燥且蒸发以得到(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇。ZA-12B.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基，Rb为溴及Z1为甲基的式109在二氯甲烷(100毫升)中的(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇(4.6克)于0℃下被加入三苯膦(3.64克)而后加入N-溴丁二酰亚胺(2.48克)。15分钟后，此溶液被10％二亚硫酸钠水液，水，碳酸氢钠水液漂洗，而后干燥且蒸发。残余物在硅胶上色谱，以4∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物，熔点74-75℃(由己烷中结晶)。ZA-12C.改变Z1的式109依据B部分的步骤且以下表所示的式106化合物取代(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛。
式106
得到其中Ra为甲氧基乙氧基甲氧基且Rb为溴的相对应的式109化合物。
实施例ZA-13ZA-13A.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基，Z1及Z3为甲基，且烷基为异丙基的式110在己烷(11.8毫升)中的1.38摩尔正丁基锂溶液于0℃下被加至四氢呋喃(50毫升)的二异丙基胺(2.45毫升)。20分钟后，溶液被冷却至-78℃，且于四氢呋喃(10毫升)的(R)-4-异丙基-3-丙酰基-2-噁唑烷酮[其制备如J.Am.Chem.Soc.，1032127(1981)所述](3.23克)的溶液被加入。30分钟后，于四氢呋喃(12毫升)中的(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(2.54克)被加入。使反应温度逐渐达到-10℃，而后维持于此温度3小时。此反应以10％氯化铵水液骤冷后以乙酸乙酯萃取。萃取液以10％盐酸、碳酸氢钠稀释水溶液及水漂洗，而后干燥且蒸发。残余物进行硅胶色谱，以2∶1己烷∶丙酮洗提以得到(E)-3-[1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己酰基]-4-(R)-异丙基-2-噁唑烷酮，为油状体。ZA-13B.Ra为H，Z1及Z3为甲基，且烷基为异丙基的式110在甲醇(25毫升)中的(E)-3-[6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己酰基]-4-(R)-异丙基-2-噁唑烷酮(1.3克)及对甲苯磺酸(0.6克)的溶液置于室温下24小时。此溶液以二氯甲烷稀释且以碳酸氢钠稀释水溶液及水漂洗，而后干燥且蒸发。残余物进行硅胶色谱，以99.2∶0.8二氯甲烷∶甲醇洗提以得到(E)-3-[6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-羟基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己酰基]-4-(R)-异丙基-2-噁唑烷酮，熔点为127-128℃(由己烷/二氯甲烷中结晶。ZA-13C.改变Z1，Z3及烷基的式110依据A及B部分的步骤且以下表的式109a化合物取代(R)-4-异丙基-3-丙酰基-2-噁唑烷酮式109a
并与(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物或实施例ZA-12C所制备的式109化合物反应以得到列于下表的相对应的式110化合物(其中Ra为MEM，其而后被转化至氢)。
式110
实施例ZA-14ZA-14A.Z1及Z3为甲基的式I-ZA-E在四氢呋喃(14毫升)中的(E)-3-[6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-羟基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己酰基]-4-(R)-异丙基-2-噁唑烷酮(0.8克)的溶液于0℃被加入30％过氧化氢水液(0.8毫升)，接着加入在水中(3毫升)的氢氧化锂(0.086克)溶液。于0℃下1.25小时后，加入10％硫代硫酸钠水液(3毫升)使反应骤冷。5分钟后，溶剂于真空下去除且残余物溶于水中(30毫升)。加入10％氢氧化钠水液调至pH12，而后溶液以二氯甲烷漂洗。而后通过加入盐酸将溶液pH调到1，再用以乙酸乙酯萃取。萃取液被干燥且蒸发以得到(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸，熔点为114-115℃(由己烷/二氯甲烷中结晶)。ZA-14B.改变Z1及Z3的式I-ZA-E依据A部分的步骤且以实施例ZA-13C所制备的式110化合物取代(E)-3-[6-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-羟基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己酰基]-4-(R)-异丙基-2-噁唑烷酮，得到下表所示的相对应的式I-ZA-E化合物
实施例ZA-15ZA-15A.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基，Z1为甲基，Z4为H，且烷基为乙基的式111刚蒸馏的二异丙基胺(0.435毫升)被溶于THF(10毫升)。此溶液被冷却至0℃并加入正丁基锂(n-BuLi)(1.3毫升，2.38M)。混合物于0℃搅拌20分钟。冰浴以干冰-丙酮浴取代且在THF(2毫升)中的乙基亚苄基甘氨酸酯(0.445克)溶液于-78℃被缓缓加入。所得的红色溶液于-78℃搅拌40分钟。溶液然后经套管转换至溶于THF(20毫升)及HMPA(2毫升)的(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(0.667克)溶液。于-78℃搅拌混合物90分钟后，反应混合物被倒入浓缩NH4C1溶液，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，且合并有机层以Na2SO4干燥并蒸发以得到深色油状体，走柱(硅胶，乙酸乙酯)以得到0.443克(产率63％)的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯的呈淡黄色油状体的产物。ZA-15B.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基，改变Z1，Z4，及烷基的式111依据A部分的步骤且选择性地以例如实施例ZA-12C所制备的式109适当化合物取代(E)-4-，(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物，得到如下表所示的其中Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基的式111化合物式111
实施例ZA-16ZA-16A.Z1为甲基，Z3为NH2，Z2及Z4为H，且烷基为乙基的式I-ZA-M1依据实施例ZA-5A的步骤且以乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如实施例ZA-15B所制备的式111化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及相对应的式I-ZA-M1化合物。ZA-16B.Z3为NH2的式I-ZA-M2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如上述A部分所制备的相对应的式I-ZA-M1化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸，熔点为225-227℃(为盐酸盐)(由乙醇中结晶)及下表所示的相对应的式I-ZA-M2化合物(其中Z3为NH2)
式1-ZA-M2
实施例ZA-17ZA-17A.Rb及Z1均为甲基，Z4为氢且烷基为乙基的式I-ZA-G被溶于CH2Cl2(10毫升)的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯(373毫克)冷却至0℃，加入三乙胺(0.17毫升)及甲基磺酸氯(0.09毫升)。混合物于0℃搅拌1小时且于室温搅拌2小时。反应混合物以CH2Cl2(10毫升)稀释，以水(10毫升)漂洗，以Na2SO4干燥且蒸发至干以得到残余物，残余物走柱(硅胶，己烷-EtOAc1∶1)以得到368毫克(产率82％)的乙基(E)-6-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-甲基磺酰基氨基-4-甲基-4-己烯酸酯，呈无色油状体。ZA-17B.Z3为NHSO2-Rb，改变Rb，Z1及Z4的式I-ZA-M2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-6-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基磺酰基氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如实施例ZA-15B所述制备的式111化合物且转化至如上述A部分的式I-ZA-3化合物以取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基磺酰基氨基-4-甲基-4-己烯酸酯(所得呈泡沫体)及列于下表的相对应式I-ZA-M2化合物(其中Z3为NHSO2-Rb)
式I-ZA-M2
实施例ZA-18ZA-18A.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基，Z1，Z3及Z4均为甲基，且烷基为乙基的式112新制备的二异丙基胺锂(2.8毫摩尔/10毫升THF)溶液被冷却至-78℃且缓缓加入乙基异丁酸酯(0.75毫升)。溶液于-78℃搅拌40分钟，而后在THF(2毫升)及HMPA(1.5毫升)中的(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(0.6克)溶液经注射管以使温度被维持在低于-60℃的速率加入。在-78℃搅拌30分钟后，混合物被倒入100毫升NH4Cl的浓缩溶液。有机及水相分离后，水相以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机层以Na2SO4干燥且蒸发以得到残余物，残余物走柱(硅胶，CH2Cl2-EtOAc955)以得到480毫克(产率74％)的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-4-己烯酸酯，呈无色油状体。ZA-18B.Z1为H或低级烷基，且Z3及Z4为H，低级烷基或苯基的式I-ZA-M2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-4-己烯酸酯及实施例ZA-12制备的式109化合物且转化至如上述A部分的式112化合物以取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-4-烯酸酯，熔点为163-165℃(由己烷/乙酸乙酯中结晶)及列于下表的相对应的式I-ZA-M2化合物
式I-ZA-M2
实施例ZA-19ZA-19A.Ra为甲氧基乙氧基甲氧基，Z1为甲基，Z4为氢，且烷基为乙基的式113在DMF(5毫升)中的乙基二甲基膦酰基乙酸酯(135毫克)的溶液于0℃下加入50％NaH/油(33毫克)，混合物搅拌10分钟。(E)-4-(1，3-二氢-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(600毫克)于相同温度下被加入且于30分钟内达到室温。反应被倒入水中且以EtOAc萃取。有机层以水漂洗，用硫酸钠干燥且蒸发以得到粗产物，以闪色谱法(flash chromatography)纯化(以CH2Cl2接着以EtOAc洗提)以得到乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯，呈油状体。ZA-19B.Z1为甲基，Z4为H，且烷基为乙基的式I-ZA-I依据实施例ZA-5A的步骤且以乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯。ZA-19C.Z1为H或低级烷基，且Z3为P(O)(OCH3)2及Z4为H或低级烷基的式I-ZA-M2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯及式I-ZA-I化合物(其制备为例如由实施例ZA-12的式109化合物且转化至如上述A部分的式I-ZA-I化合物)以取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为187-189℃(由乙醚/二氯甲烷中结晶)及下表的相对应式I-ZA-M2化合物[其中Z2为H有Z3为P(O)(OCH3)2]
式I-ZA-M2
实施例I-ZA-20ZA-20A.Z1为甲基，Z4为氢，且烷基为乙基的式I-ZA-J1.在甲醇(3毫升)中的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯(300毫克)及对甲苯磺酸(150毫克)被回流15分钟，冷却至室温后蒸发至干且以EtOAc稀释。有机溶液以10％NaHCO3，盐水漂洗，用硫酸钠干燥以得到粗产物，以闪色谱法纯化(以EtOAc洗提)以得到乙基(E)-6-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯，式I-ZA-I化合物，呈油状体。
2.所得(300毫克)的磷酸酯及于丙酮(10毫升)中的碘化钠(900毫克)悬浮液被回流3小时。溶剂被移去且残余物溶于水中，以EtOAc萃取，且水性溶液以10％HCl酸化。水性溶液以氯化钠饱和，以EtOAc萃取且有机相于硫酸钠干燥。溶剂被移去且粗产物以闪色谱法纯化(以CH2Cl2∶MeOH，4∶1洗提)以得到乙基(E)-6-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(甲基磷酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯，呈油状体。ZA-20B.Z1为H或低级烷基，Z3为P(O)(OH)(OCH3)2及Z4为H或低级烷基的式I-ZA-M2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-6-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(甲基膦酰基)-4-甲基-3-己烯酸酯及式I-ZA-I化合物(按例如实施例ZA-19所述制备且转化至如上述A部分的式I-ZA-J化合物)以取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸(所得为泡沫体)及下表所示的相对应的式I-ZA-M2化合物[其中Z2为H且Z3为P(O)(OH)(OCH3)2] 式I-ZA-M2
实施例ZA-21ZA-21A.Z1为甲基，Z2及Z4为氢，且Z3为S(O)m-Z12，m为1且Z12为甲基的式I-ZA-M2氧化铝(14.0克)以水(2.8毫升)处理且摇动此泥状物直至形成自由流动粉末。于二氯甲烷(3毫升)中的(E)-7-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸(0.152克)溶液以如上所述制备的氧化铝(0.43克)及oxone(过单硫酸钾)(0.29克)处理。混合物于回流下剧烈搅拌2小时后冷却。此产物进行硅胶色谱，以100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗提，得到(E)-7-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基亚磺酰基己烯酸，熔点为60-75°(由甲醇/二氯甲烷中结晶)。ZA-21B.Z3为S(O)m-Z12，其中m为1，改变Z1，Z2，Z4和Z12的式I-ZA-M2依据A部分的步骤且以其中Z3为硫代低级烷基的式I-ZA-A化合物(按例如实施例ZA-6所述制备)取代(E)-7-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸，得到下表的其中Z3为S(O)m-Z12且m为1的相对应的式I-ZA-M2化合物。
式I-ZA-M2
ZA-21C.Z3为S(O)m-Z12且m为2的式I-ZA-M2依据A部分的步骤且以(E)-7-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基亚磺酰基己烯酸及如上述B部分所制备的化合物以取代(E)-7-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸，得到(E)-7-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基磺酰基己烯酸及其中Z3为S(O)m-Z12且m为2的式I-ZA-M2化合物。
实施例ZA-22ZA-22A.Ra为甲磺酰基，卤素为氯，且烷基为叔丁基的式1142-(4-甲磺酰基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛(2.17克)及2-氯-2-三苯基正膦亚基乙酸酯(5.7克)被溶于甲苯(50毫升)，此混合物回流加热1小时。冷却至室温后且移去溶剂，残余物进行闪色谱(硅胶，己烷-EtOAc6∶4洗提)以得到2.77克的叔丁基(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸酯，呈无色油状体。ZA-22B.Ra为甲磺酰基且卤素为F的式114依据A部分的步骤且以式103c化合物取代2-氯-2-三苯基正膦亚基乙酸酯，得到其中卤素为F的相对应的式114化合物。
实施例ZA-23ZA-23A.Ra为甲磺酰基且卤素为氯的式115叔丁基(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸酯(2.7克)被溶于刚制备的三氟乙酸(25毫升)且于室温搅拌90分钟。混合物以CH2Cl2(25毫升)稀释后且重复蒸发至干以得到乳状固体。此固体由己烷-CH2Cl2(25毫升)的4∶1混合物重结晶以得到2.11克的(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸，白色晶体，熔点为200-203℃(分解)。
所生成的酸(1.1克)在THF(50毫升)中的溶液于室温及氩气下被加入BH3·二甲基硫化物复合物(0.427毫升)。混合物于室温下搅拌24小时，冷却至0℃且将过量的硼化合物以水(1毫升)小心地破坏。混合物被蒸发至干且残余物通过闪色谱柱(硅胶，己烷-乙酸乙酯洗提)以得到504毫克的(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯-1-醇，呈粘性油状体。
所生成的醇(500毫克)与三苯膦(455克)于CH2Cl2(20毫升)中的溶液于-10℃下被加入1份的N-溴丁二酰亚胺(283毫克)。混合物于-10℃下搅拌25分钟后倒入浓缩二亚硫酸钠溶液(50毫升)。水层及有机层被分离且水层以CH2Cl2(20毫升)萃取。合并有机层，以Na2SO4干燥且蒸发至干。残余物通过闪色谱柱(硅胶，己烷-EtOAc6∶4洗提)以得到411毫克的(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-溴-2-氯丁-2-烯，呈白色晶体，熔点为146-148℃。ZA-23B.卤素为氟的式115依据A部分的步骤且以式114化合物取代叔丁基(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸酯，得到其中卤素为氟的相对应的式114化合物实施例ZA-24ZA-24A.卤素为氯，且Z4为氢的式I-ZA-L二甲基丙二酸酯(113毫克)于0℃下被加至THF(3毫升)的50％NaH(35毫克)悬浮液且混合物搅拌30分钟。对此溶液，加入在THF(10毫升)中的(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-溴-2-氯丁-2-烯(280毫克)。移去冰浴且于室温下搅拌混合物2小时。混合物被加入水(30毫升)中，水层及有机层被分离且水相以乙酸乙酯(20毫升)萃取1次。合并有机层并以Na2SO4干燥，蒸发且此残余物通过一短柱(硅胶，己烷-EtOAc8∶2洗提)以得到190毫克的乙基(E)-4-(4-甲磺酰基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-氯-2-乙氧基羰基-4-己烯酸酯，呈无色油状体。
所生成的二酯(265毫克)于乙醇(10毫升)的溶液被加入1M的NaOH溶液(10.2毫升)。混合物于回流下加热24小时。混合物于是冷却至室温且减压除去溶剂。残余物以水(30毫升)稀释，以乙酸乙酯(10毫升)漂洗，且水层以10％HCl酸化至pH1。产物以乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合并有机层并以Na2SO4干燥且蒸发以得到残余物，其由CH2Cl2-己烷中重结晶以得到127毫克的4-氯二羧酸，呈白色晶体，熔点134-136℃。
所生成的二羧酸(192毫克)于1，2-二氯苯(15毫升)中的溶液回流加热2小时。溶液冷却至室温且被倒入闪色谱柱(硅胶)。此柱先以己烷洗提而后以己烷-EtOAc-乙酸(50∶50∶1)洗提以得到117毫克的产物，其由CH2Cl2-己烷中重结晶以得到白色晶体的(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-氯-4-己烯酸，熔点为135-137℃。ZA-24B.改变卤素及Z4的式I-ZA-L依据A部分的步骤且选择性地以式115化合物取代(E)-4-(1，3-二氢-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-溴-2-氯丁-2-烯，且选择性地以式116化合物取代二乙基丙酸酯，得到式I-ZA-L化合物，其中卤素为氯或氟且Z4为低级烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，戊基，庚基，环丙基，环戊基，环庚基，环己基，环己基甲基，及其类似者，或苯基。
实施例ZA-25ZA-25A.Ra为TBDMS，Z1为甲基，Z2为氢，Z3及Z4共同与相邻碳原子为环丙基，且烷基为甲基的式1171.三甲基4-溴原丁酸酯(20毫升)，丙酸(0.22毫升)及4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-甲基丁-1-烯(3.18克)的溶液于110℃加热下，在三颈瓶中用一低速氮气流通过此反应混合物。1小时40分钟后，过量的原酸酯于55℃真空移除。残余物以硅胶闪色谱法并以20-30％的乙酸乙酯/己烷洗提以得到甲基2-(2-溴乙基)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.66克)。
2.由二异丙基胺(2.24毫升)和正丁基锂(6.4毫升，2.5N)于THF(60毫升)制备的锂二异丙基胺的溶液被冷却至-70℃。甲基2-(2-溴乙基)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.66克)于THF(12毫升)以2分钟被加入LDA溶液。反应混合物在-65℃至-50℃中搅拌50分钟且于水中骤冷。以乙酸乙酯萃取且以闪色谱(硅胶，20-30％的乙酸乙酯/己烷洗提)以得到1-[4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]环丙烷羧酸甲基酯(1.34克)。ZA-25B.Z1为甲基，Z2为氢，Z3及Z4共同与相邻碳原子为环丙基的式I-ZA-M1及式I-ZA-M2依据实施例ZA-5A及ZA-6A的步骤且以1-[4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]环丙烷羧酸甲基酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，分别得到1-[4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]环丙烷羧酸甲基酯，及1-[4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]环丙烷羧酸，熔点为184-189℃(由乙酸乙酯/己烷中结晶)。
实施例ZA-26ZA-26A.(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲基-7-甲氧基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基氯化物于二氯甲烷(3.2升)中的霉酚酸(320克，1摩尔)及二甲基甲酰胺(0.1克)于回流下滴加亚硫酰氯(82毫升，1.12摩尔)。于回流下额外加热一小时后，挥发物于减压下被蒸馏，留下灰色固体残余物的(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基氯化物，其被冷却且溶于无水四氢呋喃(1升)。ZA-26B.(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮于无水四氢呋喃(2升)的中(S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(177.4克，1摩尔)及叔丁基醇(74.1克，1摩尔)的溶液被冷却至-78℃。于己烷(1280毫升，2摩尔)中的1.6M正丁基锂溶液在维持温度低于-30℃下加入。再冷却至-78℃后，(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰氯溶液(1摩尔)被加入且此混合物于2小时期间升温至0℃。加入2N盐酸(1.5升)及乙酸乙酯(1升)。有机层接着以饱和碳酸氢钠(0.5升)水液，2N盐酸(0.5升)及盐水(1升)漂洗。以硫酸钠干燥后，有机层减压蒸发留下粗酰亚胺，呈棕色固体。由乙酸乙酯/己烷(2.5升/2.5升)重结晶得到(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮为灰白色，闪亮片状体，熔点为112-113℃。ZA-26C.(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮于四氢呋喃(0.43升，0.43摩尔)的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的1M溶液被冷却至-78℃且维持在低于-65℃滴加于四氢呋喃(250毫升)中的(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮(86克，0.179摩尔)的预冷溶液。搅拌15分钟后，甲基碘(56毫升，0.9摩尔)被加入且此溶液被升温至-30℃。1小时后，溶液被升温至0℃且2N盐酸(0.4升)被加入。有机层以2％亚硫酸钠(0.2升)及盐水(0.2升)漂洗且以硫酸钠干燥。过滤后，挥发物以减压蒸馏且残余物被置于硅胶床(0.45公斤)。以40％乙酸乙酯/己烷(4升)洗提且浓缩洗提液以得到烷基化产物(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮，呈白色泡沫体。此产物包括在2-己烯酰基位置为85∶13非对映体混合物。ZA-26D.(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸于四氢呋喃(1.6升)中的(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮混合物(106克，0.215摩尔)的溶液被冷却至0℃。加入30％水性过氧化氢(88.6毫升，0.85摩尔)，接着加入于水(360毫升)中的氢氧化锂(18.06克，0.43摩尔)溶液。40分钟后，反应以在水中(360毫升)的亚硫酸钠(114克)溶液骤冷。大部分的四氢呋喃在减压下蒸馏去除。水性残余物以二氯甲烷萃取(2×0.4升)，经37％盐酸(86克)酸化且以乙酸乙酯萃取(2×0.4升)。乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥，过滤及蒸发以得到黄色晶状残余物的(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸，熔点为110-114℃，即2-位置的85∶13对映体混合物。ZA-26E.(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(+)-α-甲基苯甲基胺盐于40℃溶于丙酮(16升)的(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(810克，2.4摩尔)的85∶13酸混合物溶液中加入(+)-甲基苯甲基胺(800克，6.6摩尔)。于冷却时，盐类结晶出且经过滤收集。由含有(+)α-甲基苯甲基胺(202克)的丙酮(8升)重结晶以得到(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(+)-α-甲基苯甲基胺盐，干燥后呈灰白色针状体，熔点为147℃-149℃。ZA-26F.(S)(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸于乙酸乙酯(0.75升)及己烷(0.1升)中的(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(+)-α-甲基苯甲基胺盐(380克，0.84摩尔)的悬浮液以2M硫酸(0.5升，而后2×0.25升)及水(0.2升)漂洗。澄清有机层并以硫酸钠干燥，过滤且加热至回流。己烷(1.4升)被加入，于冷却时产物被结晶出。加入额外部分的己烷(0.8升)，于冰中冷却后过滤收集产物且干燥以得到(S)(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸，熔点为122-123℃。ZA-26G.式I的其他化合物相似地，通过对适当物质的取代，实施例ZA-26A至F的反应可用以合成式I化合物，其中Z3或Z4为除了甲基外的低级烷基(用不同的低级烷基卤化物取代甲基碘)以得到中间体，例如(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-乙基-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮(式II化合物，其中R2为苯甲基，Z3为乙基且Z4为氢)；或除了侧链为式ZA的化合物。ZA-26H.式II的其他化合物相似地，以(S)-4-低级烷基-2-噁唑烷酮取代(S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮，得到其中R2为低级烷基的相对应的式II化合物，例如(S)4-叔丁基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-丙基-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮；(S)4-甲基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮；及(S)4-乙基-3-[(E)6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮。
实施例ZB-1ZB-1A.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2为-CH2-CH2-CH2-，及Z8为氢的式202于四氢呋喃(200毫升)中的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛(8.0克)溶液被冷却至-78℃且以环戊-1-烯基镁溴化物[在四氢呋喃中的26毫升0.96M溶液，由环戊烯基溴化物(4.35克)及Mg(0.7克)于四氢呋喃中(30毫升)回流制备]处理。此溶液于1小时期间升温至-20℃，而后加入饱和水性氯化铵而骤冷。用乙醚萃取产物，接着以盐水漂洗有机层且经硫酸镁干燥。过滤且蒸发后，残余物进行硅胶色谱且以5∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到固体残余物(8克)。由乙酸乙酯∶己烷中重结晶以得到产物1-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-羟基乙-1-基]环戊-1-烯(5.6克)，熔点为138.8-140.5℃。ZB-1B.分离Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2为-CH2-CH2-CH2-，及Z8为氢的式202对映体1.于二异丙基乙基胺(145毫升)及二甲基氨基吡啶(5.46克)中的1[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-1-羟基乙-1-基]环戊-1-烯(15.0克)溶液于氮气下被加入(R)-(+)-α-甲基苯甲基异氰酸酯(21.1克)。反应于60℃下加热7小时，而后于室温下搅拌24小时。反应混合物然后以乙醚(700毫升)稀释，过滤以除去固体。乙醚层接着依次以稀盐酸，碳酸氢钠稀释水溶液，水，盐水漂洗；然后以硫酸镁干燥且蒸发以得到式202A的非对映异构体混合物。此异构物以1.2公斤的硅胶色谱分离，以7％乙酸乙酯∶甲苯洗提以得到1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]-1-(S)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基)氨基甲酰基氧]乙-1-基}环戊-1-烯，呈泡沫体，及1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]-1-(R)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基)氨基甲酰基氧]乙-1-基}环戊-1-烯，呈泡沫体，[α]D＝57.55(CH3OH)。
2.于甲苯(60毫升)中的1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]-1-(S)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基)氨基甲酰基氧]乙-1-基}环戊-1-烯(9.0克)及三乙胺(4.6毫升)溶液被逐滴加入在甲苯(20毫升)中的三氯硅烷(2.5毫升)。加入后，反应被浸入一预热至110℃的油浴且搅拌15分钟后冷却至室温。反应以乙酸乙酯(500毫升)稀释，接着依次以水性氯化铵，稀释盐酸，碳酸氢钠水液，盐水漂洗，然后以硫酸镁干燥且蒸发后置于90克硅胶上。将其置于硅胶柱的顶部且以4∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到产物1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基]-1-(S)-羟基乙-1-基}环戊-1-烯，熔点为112.0℃-112.7℃(由乙酸乙酯中结晶，[α]D＝33.11(CH3OH)。ZB-1C.制备Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2为-CH2-CH2-CH2-，及Z8为氢的式202对映体的其他方法1.于二氯甲烷(3.6毫升)中的三氟乙酸酐(1.6毫升)于氮气中-60℃下以5分钟期间被逐滴加至于CH2Cl2(7.5毫升)中的二甲基亚砜(1.05毫升)且搅拌30分钟。以15分钟期间加入于二氯甲烷(6毫升)中的(±)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷(2克)后，混合物以1小时期间被升温至-40℃。三乙胺(10毫升)于-70℃下被加入，移除冷却浴且达到环境温度后，溶液以乙烯乙酯稀释，以饱和水性磷酸二氢钾，盐水漂洗2次，干燥且蒸发。固体残余物进行硅胶色谱，以7∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到环戊烯基(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)甲酮(1.65克)。
2.由此制备的化合物(0.955克)溶于甲苯(2毫升)且于真空下浓缩(共沸干燥)，而后，加入1M甲苯溶液的(R)-四氢基-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧氮硼五环(0.706毫升)[J.Am.Chem.Soc.，1097925(1987)]。甲苯于真空中蒸发，并以二氯甲烷(2.3毫升)替代，冷却至-30℃。硼烷/二甲基硫醚(0.235毫升)于静态氮气下以1小时为间隔分三等分于5分钟期间逐滴加入。12小时后，1M溶于无水甲醇的Hcl(1.05毫升)被加入且混合物被升温至环境温度。甲苯(2毫升)被加入且混合物于氮蒸气下被浓缩至2毫升。过滤以得到(R)-二苯基-2-吡咯烷甲醇.Hcl(0.13克)。滤液以乙酸乙酯稀释，以饱和水性磷酸二氢钾，盐水漂洗，干燥且浓缩得到无色固体。进行硅胶色谱，进行硅胶色谱，以3∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到(S)2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-环戊烯基-1-羟基乙烷(0.90克)具98.8％对映异构性过量(AGP，1毫升/分钟，84∶16的pH6磷酸缓冲液异丙醇，较多3.6分钟，较少15.7分钟)。ZB-1D.改变Ra，D1-D2，及Z8的式202依据A及B或C部份的步骤，且选择性地以例如实施例ZA-2所制备的式103化合物取代2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛，且选择性地以适当的式201化合物取代环戊-1-烯基镁溴化物，得到列于下表的相对应的式202化合物/对映体。
式202
其中TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基，MEM是甲氧基乙氧基甲氧基。
实施例ZB-2ZB-2A.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2为-CH2-CH2-CH2-，Z5及Z8为氢，且烷基为乙基的式203在三乙基原乙酸酯(10毫升)中的1-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-1-羟基乙-1-基]环戊-1-烯(0.22克)的溶液以新戊酸(0.010克)处理后加热至100℃，且维持于此温度18小时。冷却至环境温度后，溶液以1∶1乙酸乙酯∶己烷稀释，接着以水，饱和水性碳酸氢钠及盐水漂洗。以硫酸镁干燥接着蒸发；残余物进行硅胶色谱(以10％的在己烷中的乙酸乙酯洗提)以得到乙基(E)2-[2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]-环戊烯-1-基]乙酸酯(0.11克)，为油状体。ZB-2B.Ra为TBDMS或MEM，改变D1-D2，Z5及Z8的式203依据A部分的步骤，且选择性地以例如实施例202所制备的式202化合物取代(1)-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-1-羟基乙-1-基]环戊-1-烯，及选择性地以其中Z3为氢且Z4为氢或低级烷基的式104a化合物取代三乙基原乙酸酯，得到下表所示的其中Ra为TBDMS或MEM的相对应的式203化合物。
式203
实施例ZB-3ZB-3A.D1-D2为-(CH2)-(CH2)-(CH2)-且Z5为氢的式I-ZB-A在甲醇(9毫升)及水(1毫升)中的乙基(E)2-[2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]-环戊烯-1-基]乙酸酯(0.11克)中加入氢氧化锂单水合物(0.050克)。搅拌3天后，混合物以乙酸乙酯稀释且加入过量的5％盐酸。有机层分离后，水层以乙酸乙酯漂洗2次，合并有机层并以硫酸镁干燥。过滤及蒸发后，残余物以硅胶色谱纯化，以二氯甲烷∶己烷∶甲醇4∶2∶1洗提，得到(E)-2-[2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]-环戊烯-1-基]乙酸，呈固体，熔点为178-180℃(由甲醇/二氯甲烷中结晶)。ZB-3B.改变D1-D2，Z5及Z8的式I-ZB-A依据A部分的步骤，且以例如实施例ZB-2所制备的式203化合物取代乙基(E)2-[2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]-环戊烯-1-基]乙酸酯，得到下表所示的式I-ZB-A化合物。
式I-ZB-A
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实施例ZB-4ZB-4A.Ra为TBDMS，D1-D2为(CH2)4，Z5为甲基且Z8为氢的式2032.16克(5.00毫摩尔)的6-(2-环己-1-烯基-2S-羟基乙基)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮样品被溶于85毫升的三乙基原丙酸酯，然后加入在15毫升三乙基原丙酸酯中的103毫克(1.00毫摩尔)三乙基乙酸。此溶液被浸入130℃油浴3小时，其后冷却至低于室温，经乙酸乙酯稀释且以1M NaHSO4及盐水漂洗。以Na2SO4干燥后，EtOAc溶液被浓缩以得到残余物，进行闪色谱并以3∶97 EtOAc/PhCH3洗提以得到619毫克E-2R-{2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环己-1S-基}丙酸乙基酯及1.29克的E-2S-{2-[2[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环己-1S-基}丙酸乙基酯。ZB-4B.D1-D2为(CH2)4，Z5为甲基且Z8为氢的式I-ZB-A依据实施例ZA-5A及ZA-6A的步骤且以E-2R-{2-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环己-1S-基}丙酸乙基酯及E-2S-{2-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环己-1S-基}丙酸乙基酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到E-2R-{2-[2-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环己-1S-基}丙酸及E-2S-{2-[2-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环己-1S-基}丙酸。
实施例ZB-5ZB-5A.乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}乙酸酯依据实施例ZA-5A的步骤且以乙基(E)2-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}乙酸酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}乙酸酯。ZB-5B.乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}丙酸酯在四氢呋喃(31.7毫升)中的1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠及1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢基-2(1H)-嘧啶酮(2.74毫升)的溶液于-78℃下历时30分钟被加入在四氢呋喃(35毫升)中的乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}乙酸酯(3.99克)。再过30分钟后，加入甲基碘(2.25毫升)。再过2小时后，加入饱和水性氯化铵(10毫升)及乙酸乙酯。有机溶液经干燥且蒸发，残余物进行硅胶色谱，以4∶1己烷∶乙酸乙酯洗提得到乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}丙酸酯的一种非对映体为低熔点固体。ZB-5C.(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}丙酸乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}丙酸酯(2.6克)，乙醇(100毫升)，水(50毫升)及氢氧化锂单水合物(1.7克)的混合物于室温搅拌62小时。加入5％盐酸(250毫升)水溶液。此溶液以乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥且蒸发。残余物进行硅胶色谱，以80∶20∶1己烷∶乙酸乙酯∶醋酸洗提，得到非对映体(E)2-{2-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]-环戊-1-(S)-基}丙酸的一种非对映体，熔点为113-115℃。
实施例ZC-1ZC-1A.Ra为甲苯磺酰基且Z5为甲基的式302在甲苯(150毫升)中的2-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基)乙醛(10.0克)及2-三苯基正膦亚基丙醛(10.3克)的溶液利用油浴于80℃下氮气中加热。反应进行16小时后，混合物被冷却至环境温度且进行闪色谱三次(7/2/1己烷/二氯甲烷/甲醇；6/3/1己烷/二氯甲烷/甲醇；1/1/1己烷/二氯甲烷/乙醚)。残余固体(5.56克)由乙酸乙酯(200毫升)中重结晶以得到4-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基)-2-甲基丁-2-烯醛(2.65克)，熔点为168.3-173.2℃，含起始醛类的不纯物。ZC-1B.Ra为甲苯磺酰基且Z5为甲基的式303在四氢呋喃(40毫升)中的4-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基)-2-甲基丁-2-烯醛(0.90克)的溶液中加入乙烯基镁溴化物(4.5毫升的在四氢呋喃中的1M溶液)。搅拌达0.5小时后，反应物以乙酸乙酯稀释且依次以水性氯化铵及盐水漂洗。以硫酸镁干燥接着过滤去除溶剂以留下残余油状体的6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基)-3-羟基-4-甲基己-1，4-二烯，其可无需进一步纯化而继续使用。ZC-1C.其中Ra为甲苯磺酰基且Z5为甲基的式304得自实施例ZC-1B的油状物，6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基)-3-羟基-4-甲基己-1，4-二烯，被溶于二氯甲烷(20毫升)且加入4的分子筛(2克)。在剧烈搅拌下，加入重铬酸吡啶嗡(2克)且持续进行反应3小时。混合物于是由以硅藻土充填且顶部置有硅胶的多孔漏斗过滤。溶剂去除后接着进行闪色谱(以己烷/二氯甲烷/乙醚，4/4/1洗提)得到固体产物6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基)-4-甲基己-1，4-二烯-3-酮(0.45克)，其可继续使用而无需进一步纯化。ZC-1D.其中Ra为甲苯磺酰基且Z5为甲基的式305在实施例ZC-1C所制备的固体产物，6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基)-4-甲基己-1，4-二烯-3-酮，被溶于二氯甲烷(15毫升)且以硼三氟化物醚盐(0.5毫升)处理。0.5小时后，反应以乙酸乙酯稀释且以盐水漂洗，经硫酸镁干燥。过滤且溶剂被移除后，进行色谱(硅胶，己烷/二氯甲烷/乙醚，4/4/2)，得到产物3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-酮(0.18克)，呈无色固体，熔点为64.5-66.8℃。ZC-1E.Ra为甲苯磺酰基且Z5为甲基的式306在四氢呋喃/甲醇(12毫升，4/1)中的3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊--2烯-1-酮(0.17克)及三氯铈七水合物(0.172克)的混合物被硼氢化钠(0.035克)处理。0.5小时后，反应以乙酸乙酯稀释且以盐水漂洗。以硫酸镁干燥接着过滤及去除溶剂。经色谱(以己烷/二氯甲烷/乙醚，1/1/1洗提)，得到产物3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-醇(0.088克)，为固体，熔点为108.0-111.5℃。ZC-1F.Ra为甲苯磺酰基，Z5为甲基且Z8为H的式307或308在乙基乙烯基醚(10毫升)中的3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-醇(0.157克)的溶液加入乙酸汞(0.052克)。于环境温度下搅拌30小时后，反应以乙醚稀释且快速通过由硅藻土充填且顶部置有硅胶的多孔漏斗。对此醚类溶液[含有3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基-1-乙烯基氧环戊-2-烯，其并未被分离或监定]加入过氯化锂(10毫升，0.5M在乙醚中的溶液)。0.5小时后，反应以水性碳酸氢钠稀释且以盐水漂洗。经硫酸镁干燥，过滤且除去溶剂。经色谱(以己烷/乙酸乙酯，2/1洗提)后，最后得到产物3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙醛(0.050克)。ZC-1G.Ra为甲苯磺酰基，Z5为甲基且Z8为氢的式3093-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙醛被溶于二噁烷(8毫升)及pH为5的缓冲液(3毫升)中，且以间苯二酚(0.10克)处理。向此混合物加入亚氯酸钠(0.080克)。2分钟后反应以乙酸乙酯稀释且以5％盐酸酸化。经2次乙酸乙酯萃取，合并有机层并以硫酸镁干燥。去除溶剂后得到的残余物，3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸，其可被继续使用而无需进一步纯化。ZC-1H.Z5为甲基且Z8为氢的式I-ZC在实施例ZC-1G得到的3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-对甲苯磺酰基氧-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸被溶于甲醇(8毫升)及水(2毫升)的混合物，且以氢氧化锂单水合物(0.15克)处理。4小时后反应以乙酸乙酯稀释且以5％盐酸酸化。经2次乙酸乙酯萃取，以2M NaOH自合并的有机层漂洗出产物。以5％盐酸酸化碱性层且以乙酸乙酯萃取产物，接着以硫酸镁干燥有机层。过滤且去除溶剂，进行二次闪色谱(己烷/乙酸乙酯，4/1具1％HOAc；而后二氯甲烷/甲醇25/1)以得到3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸(0.010克)，熔点153-159℃。ZC-1I.改变Z5及Z8的式I-ZC依据实施例ZC-1A至ZC-1H的步骤且适当地取代于实施例ZC-1A中的2-三苯基正膦亚基丙醛及于实施例ZC-1F的乙基乙烯基醚，得到相对应的式I-ZC化合物。
实施例ZD-1ZD-1A.式I-ZD-A2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-3-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]环戊-1-羧酸酯(其制备如反应示意图ZD-A的步骤1至4所述)取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-乙烯酸酯，得到(E)-3-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]环戊-1-羧酸，熔点128-130℃(由己烷-二氯甲烷中结晶)。
实施例ZE-1ZE-1A.Ra为乙酰基及Z5为氢的式515在乙酸(95毫升)及乙酸酐95(毫升)中的5-烯丙基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃[(J.W.Patterson及G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)](7.5克)的溶液回流达18小时，而后冷却且倒至冰水中。溶液以乙酸乙酯萃取，萃取液以水性碳酸氢钠稀释，而后以水漂洗，干燥且蒸发。残余物进行硅胶色谱，以7∶3己烷∶乙酸乙酯洗提，以得到于4-乙酸基-5-烯丙基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃，熔点101-102℃。ZE-1B.Ra为乙酰，改变Z5的式515依据A部分的步骤且以其中Z5为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基的式514化合物(其制备例如反应示意图ZE-C的步骤2)取代5-烯丙基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃，得到其中Ra为乙酰基且Z5为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，及正己基的相对应式515化合物。
实施例ZE-2ZC-2A.Ra为乙酰基，Z5及Z7为氢，Z6为3-甲基，且烷基为甲基的式5114-乙酸基-5-烯丙基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃(0.6克)，甲基2-溴-3-甲基苯甲酸酯(0.92克)，碳酸银(1.3克)，乙酸钯(0.1克)，三苯膦(0.14克)及二甲基甲酰胺(70毫升)于100℃搅拌加热6小时，而后于环境温度搅拌19小时。混合物被倒入冰水，且加入2N盐酸将pH调至3。混合物以乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥且蒸发。残余物进行硅胶色谱，以7∶3乙烷∶乙酸乙酯洗提，得到甲基(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯，熔点104-111℃(由乙酸乙酯/己烷中结晶)。ZE-2B.Ra为乙酰基，改变Z5，Z6，Z7及烷基的式511依据A部分的步骤且以，例如其中Z5为H，甲基及正丙基(其制备例如实施例ZE-1A及ZE-1B)的式515化合物取代4-乙酸基-5-烯丙基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃，且以下表所示的式516化合物取代甲基2-溴-3-甲基苯甲酸酯式516
得到如下表所示，其中Ra为乙酰基的相对应式511化合物
式511
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实施例ZE-3ZE-3A.Z5及Z7为氢，且Z6为3-甲基的式I-ZE-D2在甲醇(1毫升)及水(1毫升)中的甲基(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯(0.1克)于70℃下加热48小时。该溶液被冷却且倒入水中，以2N盐酸酸化且以乙酸乙酯萃取。萃取液干燥且蒸发以得到(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸，熔点180-183℃(由乙酸乙酯/环己烷中结晶)。ZE-3B.改变Z5，Z6及Z7的式I-ZE-D2依据A部分的步骤且以如实施例ZE-2B所制备的式511化合物取代甲基(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯，得到下表中所示的相对应式1-ZE-D2化合物
式I-ZE-D2
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实施例ZF-1ZF-1A.Z1为甲基的式I-ZF4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-甲基环戊-3-烯-1，1-二羧酸(得自反应示意图ZF-A的步骤1至4-)于氮气下200℃加热5分钟得到4-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸，熔点208-211℃。
实施例ZG-1ZG-1A.Z3及Z4为H的式I-ZG-A依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基3-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基]丙酸(其制备如反应示意图ZG-A步骤1至10所述)取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到3-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]环戊-1-烯-1-基}丙酸，熔点为162℃-167℃。
实施例ZH-1ZH-1A.D4为CH2，Ra为TBDMS且Z1为甲基的式801在100毫升THF中的2-溴-6-叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙-2-烯(3.83克)被冷却至-78℃，缓缓加入叔丁基锂的1.7M溶液(16.1毫升)以形成其中M为锂的103e化合物。于-78℃继续搅拌1小时。其间，制备溴化镁溶液，即在室温下将在苯(5毫升)中的溴化乙烯(1.24毫升)溶液缓慢加入到装置有水冷却冷凝管且含有镁(349毫克)及乙醚(5毫升)的烧瓶中。此溴化镁溶液经由套管加至式103e乙烯基锂溶液中。所得溶液于-78℃下搅拌25分钟，其间加入在THF(40毫升)中的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛(5.04克)(式103)溶液。反应于-78℃搅拌20分钟，而后以15分钟升温至0℃，其间加入1N NH4Cl(20毫升)。混合物以乙醚(500毫升)稀释，以1N NH4Cl(3x)及盐水漂洗，且干燥。所得油状物经硅胶色谱(以在己烷中的10％-20％乙酸乙酯洗提)得到4.80克的(E)-7-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-羟基-5-甲基庚-4-烯，呈油状体，即式801化合物。ZH-1B.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，改变D4及Z1的式801依据A部分的步骤且选择性地以式103化合物取代2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)乙醛，且选择性地以式103e化合物取代2-溴-6-叔丁基二甲基甲硅烷基氧己-2-烯，得到下表所示的相对应式801化合物。
式801
实施例ZH-2ZA-2A.烷基为乙基，D4为CH2，Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基且Z1为甲基的式802(E)-7-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-羟基-5-甲基庚-4-烯(4.74克)被溶于三乙基原乙酸酯(76毫升)且加入新戊酸(171毫升)。溶液被置入预热至130℃的油浴，搅拌2.5小时。冷却后，反应以乙醚稀释，以1N NaHSO4(3x)，饱和碳酸氢钠，盐水漂洗，且干燥。溶剂被蒸发且所得油状物进行硅胶色谱(以在己烷中的20％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.94克)，即式802化合物。ZH-2B.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，烷基为乙基，改变D4及Z1的式802依据A部分的步骤且选择性地以式801化合物取代(E)-7-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-羟基-5-甲基庚-4-烯，得到下表所示的相对应式802化合物式802
实施例ZH-3ZH-3A.烷基为乙基，D4为CH2，Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基且Z1为甲基的式803乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.92克)被溶于乙腈(50毫升)。向其中加入于乙腈(45毫升)中的40％水性HF(5毫升)溶液，搅拌反应混合物10分钟。而后蒸发大部分的乙腈，剩余溶液经乙醚稀释。乙醚以水，饱和碳酸氢钠(3x)，盐水漂洗，且干燥。溶剂被蒸发且所得油状体进行硅胶色谱(以在己烷中的40％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-羟基丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.10克)，即式802化合物，呈油状体。ZH-3B.Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基，烷基为乙基，改变D4及Z1的式803依据A部分的步骤且选择性地以式802化合物取代乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相对应式803化合物
式803
实施例ZH-4ZH-4A.烷基为乙基，D4为CH2，Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基且Z1为甲基的式804乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-羟基丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(0.82克)被溶于二氯甲烷(25毫升)且冷却至0℃。而后加入二异丙基乙基胺(1.21毫升)，接着加入甲基磺酰基氯(351微升)。此溶液被搅拌30分钟，以二氯甲烷稀释，以1NHCl，盐水漂洗且干燥。溶剂被蒸发，残余物被溶于丙酮(50毫升)。加入溴化锂(3.0克)，且反应于回流下加热1.5小时。冷却后溶剂被蒸发且所得的残余物溶于乙醚，以水，盐水漂洗后干燥。溶剂被蒸发且所得的油状物进行硅胶色谱(以在己烷中的10-15％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(1.75克)，即为式804化合物，呈油状体。ZH-4B.Ra为TBDMS，烷基为乙基，改变D4及Z1的式804依据A部分的步骤且选择性地以式803化合物取代乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-羟基丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相应式804化合物式804
实施例ZH-5ZH-5A.烷基为乙基，D4为CH2，且Z1为甲基的式805被溶于THF(25毫升)的乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(1.62克)的溶液冷却至0℃，且加入于THF(5毫升)中的氟化四丁基铵三水合物(919毫克)溶液。此反应被搅拌15分钟，以乙醚稀释，以水(2x)，盐水漂洗且干燥。溶剂被蒸发，所得的油状物进行硅胶色谱(以于己烷中的15-20％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基-己-4-烯酸酯(810毫克)。ZH-5B.烷基为乙基，改变D4及Z1的式805依据A部分的步骤且选择性地以式804化合物取代乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相应式805化合物式805
实施例ZH-6ZH-6A.烷基为乙基，D4为CH2，且Z1为甲基的式I-ZH-A1溶于THF(50毫升)中的乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(420毫克)溶液被冷却至-78℃，且缓缓加入于THF中的1M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.88毫升)溶液。此反应于-78℃被搅拌45分钟，而后以15分钟升温至0℃，其间加入5毫升的1N NH4Cl。THF被蒸发，水层以乙醚萃取，乙醚层以1NHCl，盐水漂洗且干燥。溶剂被蒸发以得到油状物，(以在己烷中的20-25％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-2-[3-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基]环戊基羧酸酯(235毫克)，即为式I-ZH-A1化合物，呈油状体。ZH-6B.烷基为乙基，改变D4及Z1的式I-ZH-A1依据A部分的步骤且选择性地以式805化合物取代乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相应式I-ZH-A1化合物。
式I-ZH-A1
实施例ZH-7ZH-7A.D4为CH2，且Z1为甲基的式I-ZH-A2依据实施例ZA-6A的步骤且以乙基(E)-2-[3-(4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基]环戊基羧酸酯及式I-ZH-A1的化合物，其制备如实施例ZH-6B所述，取代甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-2-[-3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-)-1-甲基丙烯基]环戊基羧酸，熔点157-158℃(由己烷/乙酸乙酯中结晶)及下表所示的相应式I-ZH-A2化合物。
式I-ZH-A2
实施例1-6以下实施例说明制备含有式I活性化合物的代表性药学配方，例如(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸酯。式I的其他化合物，例如依据实施例ZA至ZH所制备者，可被用作制备这些实施例配方的活性化合物。
实施例1本实施例用以说明制备口服给药的代表性药学配方。
以上成份被混合且装入-硬壳明胶胶囊。
实施例2本实施例用以说明制备口服给药的另一代表性药学配方。
以上成份被完全混合且压制成单个刻痕片剂。
实施例3制备且具以下组成的用于口服给药的悬浮液。
实施例4制备具以下组成的经缓冲至适当pH的可注射制剂。
实施例5本实施例用以说明制备局部施用的代表性药学配方。
以上所有成份，除了水以外均被合并且搅拌加热至60℃-70℃。足够量的水于60℃，于剧烈搅拌下被加入以乳化所有成份，而后水被适量加入至100克。
实施例6制备且具以下组成的总重2.5克的栓剂
(*饱和植物脂肪酸的甘油三脂；系为HULS，Inc.，New Jersey产品)。
实施例7利用IMP脱氢酶抑制性检测以活体外确定治疗活性(用为抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣及/或免疫抑制剂)此检测是修饰Anderson，J.H.及Sartorelli，A.C.，Jour.Biol.Chem.，2434762-4768(1968)的方法。该方法测量NADH(λmax＝340nmε340＝6,220m-1cm-1)的形成，即次黄嘌呤核苷5’-单磷酸(“IMP”)由人类II型IMP脱氢酶(“IMPDH”)而转化为黄嘌呤核苷5’-单磷酸(“XMP”)。
化合物被溶解及稀释于DMSO，且反应溶液制备在可丢弃甲丙烯塑料微井中(“UV-透明”塑料，1公分长，1.5毫升容积)制备，且含有化合物0，0.01，0.10，1.0，10，及100μM。此溶液(0.5-1毫升)含有以下成份0.1M Tris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100μg/ml BSA；0.05mM IMP；0.1mM NAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0.010单位/ml；1单位酶催化在40℃饱和基质浓度-200μM IMP及400μM NAD下每分钟形成1微摩尔NADH)。反应在40℃进行且以加入酶起始。霉酚酸(IC50≈0.02μM)作为阳性对照。反应以UV/VIS光谱仪于340nm监测10分钟，且收集数据。
50％抑制值(“IC50”)的确定是用Macintosh计算机以Systate程式将分部活性与对照组带入以下方程式分部活性＝MAX/(X/IC50)n＋1X为化合物浓度，n为用于简单竞争抑制模型的数值偏差。
本发明化合物当以此方法测试时可抑制IMPDH，说明它们的抗发炎，抗病毒，抗肿瘤，抗牛皮癣和/或免疫抑制剂的活性，见下表。
式ZA化合物
式ZB化合物
式ZE化合物
实施例8利用人类外周血液淋巴细胞对植物血球凝球素(PHA)反应的检测在活体外确定免疫抑制活性本步骤是修饰最初由Greaves等所述的[“由多株细胞有丝分裂剂活化人类T及B淋巴细胞”(Activation of human T and B lymphocytes by polycolonalmitogens)，Nature，248698-701(1974)]的步骤。
人类单核细胞(“PBL”)由Ficoll-Plaque(Pharmacia)的密度梯度离心自肝素化全血中分离。清洗后，2×105细胞/井于微滴定盘中以RPMI 1640补充以5％小牛血清，青霉素及链霉菌素培养。而后按10微克/毫升加入PHA(Sigma)。测试物质于时间O时按浓度为104至108之间加入培养液进行测试。培养液于37℃四份在7％CO2湿化大气下培养72小时。于最后6小时按0.5μCi/井脉冲加入3H-胸腺嘧啶脱氧核苷。细胞以自动收取器收集于玻璃维过滤器且放射性同位素以标准闪烁程序测定。对有丝分裂刺激作用的50％抑制浓度(“IC50”)的测定以作图决定。
对T-及B-淋巴细胞不同效力的估算，使用不同的促进丝状分裂剂PWM(Sigma)于20微克/毫升且葡萄菌蛋白质A结合至琼脂糖(SPA)(Sigma)2毫克/毫升或14微克/毫升的蛋白质A。
本发明化合物以此方法测试时显示免疫抑制活性。
实施例9利用溶血性血小板形成细胞检测在活体外确定免疫抑制活性本步骤是修饰“琼脂血小板技术以检定抗体形成细胞”(The agar plaquetechnique for recognizing antibody producing cells)，此步骤最初为Jerne等所述，[Cell bound Antibodies，Amos及Kaprowski编辑(Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，109页]的步骤。
数组的每组5-6只C578B1/6雄鼠以1×108羊红血球细胞(“SRBC”)敏化且同时以测试物质于水性载体中的口服剂量型式处理。对照组的动物接受相同体积的载体。SRBC培养4天后，脾脏以疏松Ten Broeck均化器分散。有核细胞(“WBC”)数目被确定且脾脏细胞悬浮液与SRBC，天竺鼠补体及0.5％浓度琼脂溶液混合。以上混合物(0.1毫升)的等分试样被滴加至四个分离的四分圆Petri培养皿且以覆盖片覆盖。于37℃培养2小时后，于血小板形成细胞(“PFC”)附近的溶血细胞以解剖显微镜计数。对每一个鼠脾脏均计算其总WBC/脾脏，PFC/脾脏PFC/106WBC“PPM”。每一处理组的几何平均数与载体处理对照组比较。
本发明的化合物按此方法测试时，显示出免疫抑制活性，见下表。
Z1＝甲基，Z2＝H，Z3＝H，及Z4＝甲基的式ZA化合物。
实施例10毒理学范围性(非-GLP)毒理学研究是利用其中D1－D2＝(CH2)3，Z3＝甲基，且Z4＝H[1(S)]的式ZB化合物，以每日给予一次口服剂量连续2周对狗为5，10，20及40毫克/公斤，及对老鼠为5，10，及30毫克/公斤。这两类的目标组织为骨髓，肠及淋巴组织。此化合物于先行Ames检测上并不使基因突变。
本发明已参考最佳具体实施例完整叙述，对本技术领域的普通技术人员而言，应理解的是，在不离开本发明真正的精神及范畴的条件下，可以有多种的改型和等同物。除此之外，可依据本发明的范围，精神及目的进行许多对特殊状况，物质，组合物，方法，过程，或步骤的修饰。所有这些修饰均属于本申请的权利要求书的范围之内。上述的所有专利及文献均通过引述而合并于本文。
权利要求
1.一种如下式的化合物 其中R1为H或C(O)R10，其中R10为低级烷基，芳基或NH-芳基；及Z选自于式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG及ZH 式ZA其中Z1为H，低级烷基，卤素或CF3；Z2为H，OH，低级烷基，低级烷氧基，芳基或CH2-Z13，其中Z13为卤素，CN，芳基或杂芳基；Z3为H，OH，低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，卤素，苯基，P(O)(OCH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11，SH或S(O)mZ12，其中Z11为H，烷基，酰基或低级烷基磺酰基，Z12为低级烷基，及m为0，1或2；Z4为H，OH，低级烷基，卤素，或苯基，但当Z3为OH，卤素，P(O)OCH3)2，P(O)(OH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11或SZ12时Z4不为OH或卤素；或Z3及Z4与它们所连接的碳共同结合形成三至五个碳原子的环烷基；及G为OH，低级烷氧基，低级硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n为1至6的一个整数，G1为H或低级烷基，G2为H或低级烷基，及＝G3为4至6个碳原子的低级亚烷基，具3至5个碳原子加上一个原子为-O-，-S-，其中G4为H或低级烷基的-N(G4)-的低级亚烷基；当Z1为甲基时，Z2，Z3及Z4并不全为H，及当R1，Z3及Z4全为H且Z1为甲基时，Z2并不为H或OH；或 式ZB其中Z5为H或低级烷基；Z8为H，低级烷基或与D2形成双键；D1及D2与其相邻碳原子共同形成3至7个碳原子的选择性取代的，饱和或未饱和碳环或杂环；及G为上述所定义；或 式ZC其中Z8为H或低级烷基；及Z5和G为上述所定义；或 式ZD其中D3为-CH2-或-CH2-CH2-，及G为上述所定义；或 式ZE其中Z6为H，低级烷基，低级烷氧基，COOH，NH2，叠氮基或卤素；Z7为H，低级烷基，低级烷氧基或卤素；及Z5及G为上述所定义；或 式ZF其中Z1及H为上述所定义；或 式ZG其中D3，Z2，Z3，Z4及G为上述所定义；或 式ZH其中D4为-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-或-O-CH2-；及Z1及G为上述所定义；或有关的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为H。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中G为OH。
4.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中G为吗啉代乙氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其包括单一对映体，非对映体，外消旋混合物或非外消旋混合物。
6.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中Z为式ZA侧链。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中Z1为低级烷基；Z2为H或低级烷基；Z3为H或低级烷基；及Z4为H。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，即(+)(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2，3，4-三甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸；或(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸。
9.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中Z为式ZB侧链。
10.根据权利要求9所述的化合物或盐，即2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1-(S)-基}乙酸；2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环己-1(S)-基}乙酸；(-)2-{4-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]四氢吡喃-3-基}乙酸；(E)-2(S)-{4-[2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]四氢吡喃-3(S)-基}丙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1(S)-基}-2-甲基乙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1(S)-基}-2(R)-甲基乙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1(S)-基}-2(S)-甲基乙酸；2-{2-[2-[1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基]亚乙基]环戊-1-(S)-基}-2(S)-乙基乙酸；或2-{2-[2-[4-羟基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)亚乙基]环己-1(S)-基}-2(S)-甲基乙酸。
11.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中Z为式ZE侧链。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，即(E)-2-[3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸；或(E)-2-[3-(4-乙酸基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]-3-苯甲酸。
13.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中Z为式ZH侧链。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，即(E)-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]环戊烷-1-羧酸；(E)-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]环己烷-1-羧酸；或(E)-2-[3-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]四氢吡喃-1-羧酸。
15.一种药用组合物，包括有效剂量的如权利要求1所述的化合物或盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
16.一种治疗哺乳物免疫，发炎，肿瘤，增殖，病毒或牛皮癣疾病的方法，其包括将有效量的权利要求1的化合物或盐给药于需要的哺乳动物。
17.一种如下式所示的化合物 其中R2为低级烷基或苯甲基；及Z3及Z4为H或低级烷基，且至少一个为H。
18.一种制备如下式化合物的方法 其中R1为H或C(O)R10，其中R10为低级烷基，芳基或NH-芳基；及Z选自于ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG及ZH 式ZA其中Z1为H，低级烷基，卤素或CF3；Z2为H，OH，低级烷基，低级烷氧基，芳基或CH2-Z13，其中Z13为卤素，CN，芳基或杂芳基；Z3为H，OH，低级烷基，低级烯基，低基烷氧基，卤素，苯基，P(O)(OCH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11，SH或S(O)mZ12，其中Z11为H，烷基，芳基或低级烷基磺酰基，Z12为低级烷基，及m为0，1或2；Z4为H，OH，低级烷基，卤素，或苯基，但当Z3为OH，卤素，P(O)(OCH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11或SZ12时Z4不为OH或卤素；或Z3和Z4与它们所连接的碳共同结合形成3至5个碳原子的环烷基；及G为OH，低级烷氧基，低级硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n为1至6的一个整数，G1为H或低级烷基，G2为H或低级烷基，及＝G3为4至6个碳原子的低级亚烷基，或具3至5个碳原子加上一个原子为-O-，-S-，其中G4为H或低级烷基的-N(G4)-的低级亚烷基；当Z1为甲基时，Z2，Z3及Z4并不全为H，及当R1，Z3及Z4全为H且Z1为甲基时，Z2并不为H或OH；或 式ZB其中Z5为H或低级烷基；Z8为H，低级烷基或与D2形成双键；D1和D2与其相邻碳原子共同形成3至7个碳原子的选择性取代的，饱和或未饱和碳环或杂环；及G为上述所定义；或 式ZC其中Z8为H或低级烷基；及Z5及G为上述所定义；或 式ZD其中D3为-CH2-或-CH2-CH2-，及G为上述所定义；或 式ZE其中Z6为H，低级烷基，低级烷氧基，COOH，NH2，叠氮基或卤素；Z7为H，低级烷基，低级烷氧基或卤素；及Z5及G为上述所定义；或 式ZF其中Z1及G为上述所定义或 式ZG其中D3，Z2，Z3，Z4及G为上述所定义或 式ZH其中D4为-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-或-O-CH2-；及Z1及G为上述所定义；或有关的药学上可接受的盐，其包含a)对式I化合物去保护以形成未经保护的式I化合物；或b)水解式I化合物的酯类以形成式I化合物的酸类；或c)酯化式I游离化合物以形成式I化合物的酯类；或d)氧化式I化合物的硫代基或亚磺酰基以在式I化合物上形成亚磺酰基或磺基；或e)还原式I化合物的硝基以在式I化合物上形成氨基；或f)对式I二酸化合物去羧酸以形成式I单酸化合物；或g)反应式I游离化合物以形成式I化合物的药学上可接受的盐；或h)反应式I化合物的药学上可接受的盐以形成相应的式I游离化合物；或i)反应式I化合物的药学上可接受的盐以形成式I化合物的另一药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及所揭示霉酚酸的己烯酸侧链衍生物，可作为治疗用试剂且于治疗针对霉酚酸及/或霉酚酸吗啉代乙基酯的疾病具优异性，包括免疫、发炎、肿瘤、增殖、病毒或牛皮癣疾病。
文档编号A61P35/00GK1141038SQ9519165
公开日1997年1月22日 申请日期1995年2月16日 优先权日1994年2月18日
发明者帝恩·R·阿蒂斯, 托德·R·艾沃西, 罗纳德·C·哈雷, 大卫·G·罗海德, 小大卫·J·摩根, 彼得·H·纳尔逊, 小约翰·W·帕特森, 约翰·C·罗洛夫, 艾瑞克·B·郝格林, 大卫·B·史密斯, 安·玛丽·沃特斯, 罗伯特·J·韦科特, 阿里亚·C·加西亚, 马里欧·F·泽图克, 费德休·F·安德拉德, 玛利亚·T·L·赫尔南德斯, 弗兰西斯克·X·T·莫若, 特里萨·A·T·马丁 申请人:辛泰克斯(美国)公司