专利名称：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在治疗肠道疾病药物制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖作为药品的应用，特别是N-乙酰-D-氨基葡萄糖在治疗肠道疾病药物制剂中的应用。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-Acetyl-D-glucosamine)作为一个化学试剂，在市场上已公开出售。国际上最大的试剂公司—Sigma公司用化学合成法将氨基葡萄糖乙酰化而获得该产品，其公知的用途一直是作为一种生物化学分析试剂使用。
国外关于N-乙酰-D-氨基葡萄糖治疗作用的研究工作始于1991年Greventien以之用于小鼠试验，发现N-乙酰-D-氨基葡萄糖能使软骨glycosaminoglycans增加，从而减轻软骨的病理改变；1987年Garcclon等将含有N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制剂RHINAAXIA试用于临床，对186名过敏性鼻炎患者进行治疗，取得较好的疗效。
生物化学的研究表明，人体正常情况下是可以产生N-乙酰-D-氨基葡萄糖的。作为一个化合物，它能够在人体内正常存在。由于在正常人体内含量极微，对其代谢未进行较深入的研究，生物化学的研究也从未涉及到该物质对人体生理功能的影响。近年来，日本科学家在研究人体科学过程中逐渐认识到透明质酸在人体中的作用，透明质酸是一种粘弹性的物质，中等分子的N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸所组成的大分子化合物，透明质酸与水形成粘稠凝胶，有润滑和保护细胞的作用。而有些细菌、恶性肿瘤和蛇毒中含有透明质酸酶，能使透明质酸分解，粘度减少，病原体得以侵入和传播，因此说透明质酸是保护机体健康的重要物质，而作为合成透明质酸的原料之一的N-乙酰-D-氨基葡萄糖也具有同样重要的意义。
我们在进行“生物波”理论的研究时，建立了细菌波动生长模型，经过研究认识到这种波动有其内在的调节机制，主要是通过某些化学物质来完成的。这些具有调节作用的化学物质可促进生物波动，把病态的有序性慢波转变成正常的呈混沌状态的快波，我们把这种物质称为促波因子。将其分离提取出来并进行鉴定，最后被确定为N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用可能与其对细胞的润滑和保护作用有关，因其促波作用，被称为促波氨基糖。人体的许多功能需要促波因子协助完成，当体内这种促波因子缺乏时则会导致异常状况。
目前，肠易激综合征发病率高，占消化系统疾病门诊量的50％以上，作为一种肠道功能性疾病，由于无器质性改变，只是消化吸收功能异常，常表现为腹泻、腹胀、消瘦，这种病迁延不愈，病程长。由于该病的发病机理不清，门诊多作为胃肠官能症，即一种不可治愈但又不危险的疾病来处理，没有特效药物治疗，一般只对症给一些止泻药、抗生素、调节精神药物，不但效果不佳，而且抗生素会进一步影响正常菌群，影响肠道微生态系统。
本发明的目的在于针对肠易激综合症存在的原因，利用N-乙酰-D-氨基葡萄糖所具有的新的药用用途，制成治疗肠道疾病的药品，以克服现有的常规药品用于治疗肠易激综合症而存在的不足。
本发明的上述目的是这样实现的即采用结构式为(I)的化合物作活性成分，与多种药学上可接受的赋形剂或/和载体结合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制备成液态或固态制剂形式，用于治疗肠道疾病。
其中，结构式(I)的化学名称为N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，结构表示如下
4.鼠精子畸性试验；5.小鼠睾丸染色体畸变试验；6.慢性致死试验；7.亚慢性毒性(90天喂养)试验；8.传统致畸试验。
试验结论表明式(I)化合物急性毒性试验剂量超过2g/kg，是人注射剂量的300倍，仍未出现急性中毒反应；在长期毒性试验中，最高剂量已达到1g/kg，经四周试验观察，未出现中毒反应；在生殖试验中，从常规剂量7mg/kg喂小鼠，经三次传代，证明式(I)化合物对小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠发育均无影响。证明式(1)化合物属无毒物质。
式(I)化合物主要药学试验即治疗肠易激综合征药理学作用一方面可通过肠易激综合征临床特有的症状肠道菌群紊乱、双岐杆菌减少、及腹泻等临床症状，建立动物模型，进一步试验消除这些症状的作用，另一方面通过肠易激综合征临床试用的整体观察，解决缺乏肠易激综合征动物模型问题。
除了前述的体外促进细菌波动试验外，通过建立在肠道菌群失调的动物模型上的试验、体外培养促进双歧杆菌试验的结果表明式(I)化合物能调整肠道厌氧菌与需氧菌的比例，改善肠道微生态环境；能促进双歧杆菌的生长；能使肠道菌群表现不规则。
式(I)化合物在临床试用于300例诊断为肠易激综合征患者的治疗情况如下应用式(I)化合物胶囊治疗临床诊断为IBS的患者，剂量为100ng/次，3次/日，7天为一个疗程，全部病例分别经由西南医院等三家地区级以上医院确诊后实施试治，一般病程在3年至20年，多为经多种抗生素及其他多种药物治疗效果不佳者。从诱因方面可将这些病例分为如下三组精神因素组，饮食因素组及肠道菌群紊乱组。治疗结果见附表。
临床治疗效果判定标准可分为治愈、有效、无效三种情况，治疗+2个疗程，临床症状消失，食欲改善，粪便标本检验多次，菌群分析显示多种性不规则特征，双歧杆菌数量多(＞108/g)，停药后半月末复发者为治愈；服药后自诉症状好转或消失，但肠道菌群仍显示单一优势菌或双歧杆菌数量较少(＜105/g)，停药后症状改善，或逐步好转直至恢复定为有效；而如果用药后病人症状无改善或有所改善而短期内(＜15天)又复发者，定为无效。
口服液对肠道易激综合征治疗效果的初步观察表
如表所示，统计300例病人用药后的疗效结果，治愈率为58％，有效率为34％，无效率为8％，其中有一半以上病人使用该药治疗一个疗程就得到治愈或达到有效。
式(I)化合物可通过通常途径给药，例如非肠道给药，如静脉注射或口服给药。剂量取决于病人的年龄、体重、病状和给药途径。适宜剂量为成人给药量150-300mg/日，静脉注射一次，口服或肌肉注射分三次；七天为一个疗程，坚持2-3个疗程给药。
可以采用常规的方法制备药学上适宜制剂形式的药物组合物。例如，用于静脉注射用的或口服用的液态形式的制剂可以以无菌水或无菌盐水为载体。肌肉注射的悬浮液或溶液可采用无菌水、橄榄油、油酸乙脂、二醇类等医学上可接受的载体。固体口服形式中，例如片剂或胶囊，除式(I)活性化合物外，还可包括稀释剂，如乳糖、葡萄糖、纤维素、淀粉；润滑剂，如硅、滑石、硬脂酸镁或钙和或聚乙二醇；粘接剂，如淀粉、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；解聚剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐、，淀粉甘醇酸钠；起泡混合物；着色剂；甜味剂；润滑剂，如卵磷脂、多乙氧脂醚等；一般的无毒及药理学上非活性物质可用于药物制剂中。所说药物制剂可用已知方法制备，例如利用混合、粒化、成片、糖-包衣或膜包衣等方法。
本发明公开的式(I)化合物不同于其已知的应用的新的医药用途，扩大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的应用范围，提高了其开发价值，以其为活性物质除用于制备治疗肠道疾病的药物外，还可作为添加剂用于保健和食品，作为肠道疾病的预防和肠道的保健。具有疗效独特且显著，配制方法简单，无任何毒副作用的优点。
权利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在用于治疗肠道疾病药物制剂中的应用，其特征在于采用结构式为(1)的化合物作活性成分，与多种药学上可按受的赋形剂或/和载体结合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制备成液态或固态形式的制剂；其中，结构式(1)的化学名称为N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，结构表示如下
全文摘要
本发明公开一种已知的化合物N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-Acetyl-D-glucosamine)在医药上的新的用途。即以其为活性成分，与多种药学上可接受的赋形剂或/和载体结合，采用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等已知方法制备成液态或固态形式的制剂，用于治疗肠道疾病特别是治疗肠易激综合症，疗效显著，配制简单，无任何副作用。
文档编号A61P1/00GK1156027SQ9611786
公开日1997年8月6日 申请日期1996年12月27日 优先权日1996年12月27日
发明者徐启旺 申请人:中国人民解放军第三军医大学