专利名称：一种咖啡因缓释微丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种缓释制剂，特别涉及一种咖啡因缓释制剂及 其制备方法。
背景技术：
咖啡因属于甲基黄嘌呤的生物碱(即1，3，7_三甲基黄嘌呤)，它的化学名称是1， 3，7-三甲基黄嘌呤或3，7- 二氢-1，3，7-三甲基-IH-嘌呤-2，6- 二酮，热水中易溶，水和醇 中略溶。咖啡因是一种中枢神经兴奋类药物，对中枢神经系统有广泛兴奋作用。小剂量能 增强大脑皮层及皮层运动区的兴奋过程，使人精神活泼，活动能力增强。在我们日常的饮料 如茶、咖啡和苏打水以及某些食物，如巧克力和可可也存在咖啡因。它可以加速人体的新陈 代谢，使人保持头脑清醒和思维灵敏。咖啡因开始能使中枢神经系统兴奋，因此能够增加警觉度，使人警醒，有快速而清 晰的思维，增加注意力和保持较好的身体状态。最后进入骨髓并保持一个较高的剂量。小剂 量(50-200mg) 口服时，能兴奋大脑皮层，表现为精神振奋，思维活跃，减少疲劳，消除困倦， 提高工作效率，并提高对外界的感受性。剂量加大(200-500mg)时，能兴奋呼吸中枢、血管 运动中枢和迷走神经中枢，使呼吸加深。加快，内脏血管收缩，血压升高，心率减慢。表现为 行为及精神生理方面的症状，如不安、焦虑、易激动、兴奋、肌震颤、睡眠紊乱、头痛、感觉障 碍、心脏及胃肠症状，很大剂量甚至可产生癫痫样抽搐。注射300-500mg能兴奋呼吸中枢， 使呼吸中枢对CO2的敏感性增加，呼吸加深加快，使换气量增加。连续应用或应用大剂量可 引起中毒，一般人摄取咖啡因后，经肾脏代谢，约四十至四十五分钟后即可在人体内达最高 峰，约三小时后完成代谢，由尿液排出。现在上市的多为咖啡因的复方制剂，如麦角胺咖啡因片，阿司匹林、对乙酰氨基 酚、咖啡因的复方制剂。剂型包括混悬剂、口腔速溶片、普通片、泡腾片和胶囊等。咖啡因制 剂口服易吸收，如口服350毫克的咖啡因水溶液剂，约47分钟达到血药浓度峰值约8. 3 μ g/ ml，其效果是短暂的，因此需要多次服用。咖啡因健康人半衰期约3-4小时，相对较短，为了延缓或延长咖啡因的作用，可以 制成缓释剂型，减少服用次数，达到持续兴奋作用。专利CN1864669提供的是一种咖啡因微胶囊及其制备方法，所述的咖啡因微胶囊 能够延缓和延长咖啡因的药效，同时又可防潮，有利于储存。但是微胶囊技术存在条件控制 比较严格，如温度，重现性相对较差，设备成本昂贵，操作复杂等。

发明内容
本发明的目的在于提供一种持续时间长、血药浓度稳定、依从性好的咖啡因缓释 微丸制剂。本发明的另一目的在于提供一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法。为了解决背景技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案
一种咖啡因缓释微丸制剂，由咖啡因缓释微丸制备得到，所述的咖啡因缓释微丸 以重量百分比计包括50% 80%咖啡因、15% 30%空白丸芯、 4%粘合剂、10% 20%缓释材料和5% 20%抗粘剂。所述的缓释材料为乙基纤维素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、 EudragitRL30D> Eudragit RS30D> Eudragit NE30D 巾白勺一禾中禾中Hg。所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮一种或多种混合。所述的空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯。所述的抗粘剂为滑石粉。所述的制剂为咖啡因缓释微丸胶囊或咖啡因缓释微丸片剂。本发明还公开一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法，包括如下步骤(1)含药丸芯的制备；将咖啡因用粘合剂加载到空白丸芯上；(2)缓释包衣对上药后的丸芯进行缓释衣膜包衣得到咖啡因缓释微丸。作为本发明的优选，将得到的微丸套胶囊壳即得咖啡因缓释微丸胶囊。作为本发明的优选，将得到的微丸混合填充剂压片得咖啡因缓释微丸片剂。本发明所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，一天服用一次就能维持8 10小时的 有效血药浓度，早上服用后1-2个小时后达到有效血药浓度，兴奋大脑皮层，提高人的警觉 性，维持8-10个小时患者依从性好，晚上血药浓度低于有效量不影响睡眠。本发明将要用 活性成分包在空白丸芯表面再包缓释衣制备得咖啡因缓释微丸，填充胶囊即得咖啡因缓释 胶囊，或将缓释微丸与填充剂混合压片，制备咖啡因缓释片。缓释完全且效果稳定，适合大 生产。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不为实施例所限制。实施例1 (1)含药丸芯的制备处方咖啡因 800g蔗糖空白丸芯 300g聚维酮30g制备工艺将处方量的聚维酮溶于乙醇溶液中，制得3%的聚维酮乙醇溶液作为 粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于包衣制粒机中，喷洒 粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于40士5°C干燥。(2)缓释包衣取300g含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣包衣液处方Eudragit NE30D IOOg滑石粉30g水170g包衣液的配制取处方量的Eudragit NE30D水分散体、滑石粉及水，混合搅拌均 勻后作为包衣液。包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣。
(3)将上述含药微丸填充普通胶囊即得咖啡因缓释微丸胶囊。采用中国药典2005版二部释放度测定第一法测定本实施例所得的咖啡因缓释微 丸胶囊的释放度，结果为2小时释放度为55%，5小时释放度为75%。实施例2 (1)含药丸芯的制备处方咖啡因 800g淀粉空白丸芯 300g羟丙甲基纤维素30g制备工艺将处方量的羟丙基纤维素溶于乙醇溶液中，制得3%的羟丙基纤维素 乙醇溶液作为粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于包衣制 粒机中，喷洒粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于40士5°C干燥。(2)缓释包衣去300g含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣包衣液处方Eudragit RL100 IOOg滑石粉30g水170g包衣液的配制取处方量的Eudragit RL100水分散体、滑石粉及水，混合搅拌均 勻后作为包衣液。包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣即得咖啡因缓释微丸。(3)制备咖啡因缓释微丸片剂处方咖啡因缓释微丸300g微晶纤维素210g交联聚维酮60g硬脂酸镁6g制备工艺称取处方量的咖啡因包衣缓释微丸、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，过24 目筛，直至混合均勻，即为总混粉。压片后，即得咖啡因缓释片。采用中国药典2005版二部释放度测定方法第一法测定本实施例所得的咖啡因缓 释微丸片剂的释放度，结果为2小时释放度52%，5小时释放度83%实施例3 (1)含药丸芯的制备处方咖啡因 800g微晶纤维素空白丸芯250g甲基纤维素30g制备工艺将处方量的甲基纤维素溶于乙醇溶液中，制得3%的甲基纤维素乙醇 溶液作为粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于包衣制粒机 中，喷洒粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于40士5°C干燥。(2)缓释包衣去300g含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣包衣液处方
乙基纤维素滑石粉水
IOOg
30g
170g包衣液的配制取处方量的乙基纤维素、滑石粉及水，混合搅拌均勻后作为包衣 液。包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣即得咖啡因缓释微丸。(3)制备咖啡因缓释微丸制剂处方咖啡因缓释微丸300g微晶纤维素120g交联聚维酮60g预胶化淀粉90g硬脂酸镁6g制备工艺称取处方量的咖啡因包衣缓释微丸、微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉和硬脂 酸镁，过24目筛，直至混合均勻，即为总混粉。压片后，即得咖啡因缓释片。采用中国药典2005版二部释放度测定方法第一法测定本实施例所得的咖啡因缓 释微丸片剂的释放度，结果为2小时释放度50%，5小时释放度为85%。实施例4:(2)含药丸芯的制备处方咖啡因 800g蔗糖空白丸芯 300g羟丙甲基纤维素30g制备工艺将处方量的羟丙甲基纤维素溶于乙醇溶液中，制得3%的羟丙甲基纤 维素乙醇溶液作为粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于 包衣制粒机中，喷洒粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于40士5°C干(2)缓释包衣取300g含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣包衣液处方Eudragit NE30D IOOg滑石粉30g水170g包衣液的配制取处方量的Eudragit NE30D水分散体、滑石粉及水，混合搅拌均 勻后作为包衣液。包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣。(3)将上述含药微丸填充普通胶囊即得咖啡因缓释微丸胶囊。采用中国药典2005版二部释放度测定第一法测定本实施例所得的咖啡因缓释微 丸胶囊的释放度，结果为2小时释放度为51%，5小时释放度为77%。
权利要求
一种咖啡因缓释微丸制剂，由咖啡因缓释微丸制备得到，其特征在于所述的咖啡因缓释微丸以重量百分比计包括50％～80％咖啡因、15％～30％空白丸芯、1％～4％粘合剂、10％～20％缓释材料和5％～20％抗粘剂。
2.如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的缓释材料为乙 基纤维素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RL30D、EudragitRS30D、Eudragit NE30D中的一种或多种混合。
3.如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的粘合剂为羟丙甲 基纤维素、甲基纤维素、聚维酮一种或多种混合。
4.如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的空白丸芯为蔗糖 丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯。
5.如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的抗粘剂为滑石粉。
6.如权利要求1 5所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的制剂为咖啡 因缓释微丸胶囊或咖啡因缓释微丸片剂。
7.如权利要求1 5任何一项所述的一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法，其特征在 于包括如下步骤(1)含药丸芯的制备；将咖啡因用粘合剂加载到空白丸芯上；(2)缓释包衣对上药后的丸芯进行缓释衣膜包衣得到咖啡因缓释微丸。
8.如权利要求7所述的一种咖啡因缓释微丸的制备方法，其特征在于将得到的微丸套 胶囊壳即得咖啡因缓释微丸胶囊。
9.如权利要求7所述的一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于将得到的微 丸混合填充剂压片得咖啡因缓释微丸片剂。
全文摘要
本发明涉及一种咖啡因缓释微丸制剂，所述的咖啡因缓释微丸以重量百分比计包括50％～80％咖啡因、15％～30％空白丸芯、1％～4％粘合剂、10％～20％缓释材料和5％～20％抗粘剂。本发明所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，一天服用一次就能维持8～10小时的有效血药浓度，早上服用后1-2个小时后达到有效血药浓度，兴奋大脑皮层，提高人的警觉性，维持8-10个小时患者依从性好，晚上血药浓度低于有效量不影响睡眠。
文档编号A61K9/16GK101991545SQ20091010203
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月27日 优先权日2009年8月27日
发明者刘华, 姜新东, 范敏华, 郭晓梅 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司;海南普利制药有限公司;浙江瑞达药业有限公司