专利名称：一种药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地说涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐和山药多糖的组合物及其在制备治疗高血压和糖尿病药物中的应用。
背景技术：
近年来，随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、生活压力的增大、 老年人口的增加，高血压和糖尿病的发病率有逐步升高的趋势。高血压和糖尿病都可以说是伴随经济发展、生活水平改善出现的不健康生活方式带来的“富贵病”，由于吃得太多、吃得"太好"(脂肪与蛋白质过多，蔬菜水果少)，不运动，能量消耗得少，同时患有糖尿病和高血压的病人越来越多。医生在治疗高血压的过程中经常会“顺藤摸瓜”，发现很多高血压病人还同时患有糖尿病，所以，有人称高血压和糖尿病是“孪生兄弟”。糖尿病与高血压关系密切，有资料表明，糖尿病患高血压者为非糖尿病的1. 5 2. 5倍，30% 50%的糖尿病诊断时已有高血压。因为糖尿病与高血压常常相伴而生，而且高血压合并糖尿病对心、脑、肾的损害程度比单纯的高血压或单纯的糖尿病要大得多。同时患有高血压和糖尿病的病人更容易发生高血压眼病、高血压肾病、心肌梗死、脑血管意外等严重后果。高血压合并糖尿病患者发生血管病变及动脉硬化的几率是单纯高血压患者的两倍。因此，关注高血压、糖尿病的防治具有非常重要的意义，能同时治疗这两种疾病的单一疗法可以提高患者的依从性。左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压药物，它是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血压。目前临床实验证据表明治疗剂量的左旋氨氯地平对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有，它是钙离子拮抗剂中对交感神经兴奋作用最小的药物，它还可以治疗心力衰竭的高血压，逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，预防冠心病、心肌梗死和脑卒中，还能部分逆转异常的血压昼夜节律，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。山药是中医治疗消渴症的主要药物，山药多糖的降糖作用是近年来山药多糖研究的热点。MaUrica1990年报道，山药提取物对禁食大鼠和兔有降血糖作用，能控制四氧嘧啶引起的高血糖。山药多糖可降低四氧嘧啶诱发的糖尿病大鼠血糖，大剂量山药多糖降糖更明显，降糖百分率随剂量增大而增加。山药多糖治疗糖尿病的具体机制目前还不是很清楚， 目前认为，山药多糖可以改善胰岛细胞功能，促进胰岛素的释放而使血糖降低。同时，山药多糖还可以通过减少糖分的吸收而使血糖降低，山药多糖对糖是一种一淀粉酶抑制剂，可通过减少糖的吸收而降低血糖。此外，对血小板的检测还发现，山药多糖可以减少血小板的数量，从而改善微血管的循环，说明山药多糖在糖尿病的控制及预后的发展中有重要作用， 能改善早期血糖升高引起的全身组织器官的微小病变，全面调节早期糖尿病的机体变化。同时，山药含有大量的黏液蛋白，这是一种多糖蛋白质，对心血管疾病能起到预防和辅助疗效的主要就是黏液蛋白所起的作用，因其经酵素消化后，可形成一种特别的食物纤维，可降低血中胆固醇浓度，有效阻止血脂在血管壁的沉积，保持血管弹性，阻止动脉粥样硬化过早发生的危险，预防心血管疾病。目前，没有发现左旋氨氯地平与山药多糖联合使用的报道。

发明内容
本发明的目的之一在于提供一种药物组合物，该药物组合物由左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖组成。其中所述的左旋氨氯地平的可药用盐，包括但不限于苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐。左旋氨氯地平可以通过多种方法制得，比如CN00102701. 8和CN03821593. 4，在此基础上运用常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地平盐。其中所述山药多糖是通过如下方法制备得到的(1)将淮山药削皮切片，晒干后粉碎成200目的山药粉；(2)将山药粉浸泡于5倍重量的80%的乙醇中回流提取2小时；(3)离心分离，沉渣加20倍重量的水，60°C恒温水浴加热；(4)水提取液离心分离，上层清液60°C减压浓缩，制得波美度为7的流浸膏；(5)流浸膏加容积5倍量的95%乙醇醇沉，醇沉液离心分离；(6)沉渣加5倍重量的水搅拌溶解，离心分离；(7)上层清液真空冷冻干燥，得到山药多糖。其中左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖的重量比例为1 (1/3-1000)，优选的为 1 (40-120)。本发明还提供了制备上述药物组合物的方法，该方法是将左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖进行混合。上述药物组合物可加上药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊、溶液、悬浮液、丸剂、散剂等剂型，还可制备成控释剂型如缓释或速释剂型，其制备方法为本领域技术人员公知的。本发明的药物组合物还可以与药学上可接受的载体一起制备成新的药物组合物。本发明还提供了上述药物组合物的医药用途，该药物组合物可用于治疗高血压和糖尿病。左旋氨氯地平或其可药用盐和山药多糖还可以联合使用的方式，用于治疗高血压和糖尿病，其效果优于单独使用的效果，同时可以提高患者的依从性。所述药物组合物中，左旋氨氯地平或其可药用盐(以左旋氨氯地平计)一般是以 1. 0-30mg/天的剂量给药，优选为2. 5-5mg/天的剂量给药。山药多糖一般是以IO-IOOOmg/ 天的剂量给药，优选为200-300mg/天的剂量给药。所述药物组合物可以以任何形式给药，如口服给药或注射用药。本发明的积极进步效果在于，左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖联合使用具有很好的协同作用，同时，左旋氨氯地平与山药多糖的单药用量少，减少了单药大剂量引起的不良反应，同时可以提高患者的依从性。
具体实施例方式下列实施例中，苯磺酸左旋氨氯地平购自施慧达药业集团(吉林)有限公司，批号 100805，淮山药为市售产品下列实施例用到的山药多糖是通过如下方法制备得到的将淮山药削皮切片，晒干后粉碎成200目的山药粉；将山药粉浸泡于5倍重量的80%的乙醇中回流提取2小时；离心分离，沉渣加20倍重量的水，60°C恒温水浴加热；水提取液离心分离，上层清液60°C减压浓缩，制得波美度为7的流浸膏；流浸膏加容积5倍量的95%乙醇醇沉，醇沉液离心分离；沉渣加5倍重量的水搅拌溶解，离心分离；上层清液真空冷冻干燥，得到山药多糖。实施例1称取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平计)7. 5mg,山药多糖600mg，混合均勻，制成药物组合物1 (实施例5中的D的组合物。)实施例2称取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平计)7. 5mg,山药多糖900mg，混合均勻，制成药物组合物2 (实施例5中E的组合物)实施例3称取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平计)15mg,山药多糖600mg，混合均勻， 制成药物组合物3 (实施例5中F的组合物。)实施例4称取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平计)15mg,山药多糖900mg，混合均勻， 制成药物组合物4 (实施例5中G组合物。)实施例5通过如下动物药效学实施例来说明本发明药物组合物对高血压和糖尿病的治疗作用。实验动物SHR大鼠(来源第二军医大学药学院药理学教研室)实验方法选择尾动脉血压在150 180mmHg，10周龄雄性SHR大鼠。实验鼠按浓度链脲佐菌素(简称STZ，Sigma公司)溶于0. lmol/L枸橼酸缓冲液(pH 4.0)，迅速
以60mg/kg STZ剂量注入大鼠腹腔，4 ι、7 ι两次测定空腹血糖，大于16. 7mmol/L为模型建立成功。实验分组采用随机法分成5组，包括A组模型组(每天灌服生理盐水)；B组山药多糖300mg/kg体重；C组苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平计)5mg/kg体重；D组药物组合物1，202. 5mg/kg体重；E组药物组合物2，302. 5mg/kg体重；F组药物组合物3， 205mg/kg体重；G组药物组合物4，305mg/kg体重；按上述剂量每日灌胃1次，在给药前开始测量血压，并取实验大鼠的眼底静脉血， 用氧化酶法测血糖值，各组连续灌胃15天，第16天测血压值，禁食12小时再取实验大鼠的眼底静脉血测血糖值。实验结果
(1)对血压的影响实验结果(见表1)，除了 A组、B组之外，每组均有不同程度的降压，且效果明显， C组、D组、E组、F组、G组降压率依次为17. 4%、18. 4%、20. 2%、23. 0%、25. 5%。两种药物组合方式给药组的降压效果明显优于单药组。表1 对大鼠血压的影响(n = 10)
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物由左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖组成，其中，所述的左旋氨氯地平可药用盐为苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖的重量比例为1 1/3-1000。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖的重量比例为1 40-120。
4.权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗高血压或糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖的药物组合物，以及这种药物组合物在制备治疗高血压和糖尿病药物中的应用。本发明的左旋氨氯地平或其可药用盐与山药多糖的复方药物制剂既具有降压作用又有降血糖作用，二者联合能发挥协同作用，从而有效控制患者的血压和血糖。
文档编号A61K36/8945GK102552633SQ20121005242
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月2日 优先权日2012年3月2日
发明者任寅, 张喜田, 杨彦玲, 薛传校, 陈明 申请人:施慧达药业集团(吉林)有限公司