专利名称：一种聚己内酯栓塞微球的制备的制作方法
技术领域：
一种以聚己内酯为原料的栓塞微球的制备，属于生物医用材料技术领域。
背景技术：
聚己内酯是一种合成高分子聚合物，具有良好的生物相容性。聚己内酯具有形状记忆的特性，柔软性好易于加工，对药物通透性好，具有作药物缓释载体、手术缝合线和组织工程支架等方面的应用。适合做长期植入装置材料，是一种良好的长效药物传递载体，聚己内酯是化学合成的生物降解性高分子材料，它的分子结构中引入了酯基结构-coo-，在自然界中酯基结构易被微生物或酶分解，水解速度比PLA和PGA要慢，最终产物为CO2和H2O, 对人体无毒害，因此在生物医用材料技术领域具有广阔的应用前景。在肿瘤疾病的治疗中，栓塞微球的应用是一项较新及有用的方法。将载药微球通过注射方式输入到肿瘤组织周围血管，对于肿瘤可起到缩小肿块的治疗作用。而在这项技术的应用中，载药微球的材料和性能对于该技术的成功应用至关重要。通常情况下需要载药微球的粒径在300微米左右，而且具有良好的生物相容性和降解性。以海藻酸钠为主体的微球常常是优先考虑的载药材料。但是海藻酸钠适用于亲水性药物的负载。而对于疏水性药物，从载药率和缓释效果来看，选择疏水性的药物载体更加合适。

发明内容
本发明的目的在于提供一种关于负载疏水性的药物的医用栓塞微球的制备方法。 其方法是将聚己内酯溶于二氯甲烷中作为油相，以油酸钠为初乳化剂，使少量水分散到上述聚己内酯与二氯甲烷的油相中，使最终形成的微球内部具有一定的孔洞。溶液进行高速搅拌形成w/o的乳液；再将此乳液加入到一定浓度的PVA溶液中搅拌形成w/o/w的复相乳液；搅拌一段时间后，升温蒸发出二氯甲烷制得微球.微球的粒径在200-300微米(附图 1)。本发明所制得微球，在纯水中稳定存在，内部有微孔，尺寸符合栓塞微球应用的要求，所用的材料具备良好的生物相容性和可降解性，对人体无毒。微球的制备装置简易，容易扩大到工业化生产。本发明的优点1本发明的制备原料为聚己内酯，生物相容性、降解性好且价格低廉。2、采用本方法制备的微球，分布比较均勻，粒径满足医药上栓塞微球应用的要求。 适合疏水性药物的负载。3、制备方法简单，容易扩大到工业化生产，无环境污染。


图1复乳化法制备的聚己内酯光学显微镜照片(放大倍数100)。图2聚己内酯微球对于药物布洛芬的释放曲线。图3聚己内酯微球在PH= 1.2的缓冲溶液中的降解。
图4聚己内酯微球在PH = 7. 4的缓冲溶液中的降解。
具体实施例方式实施例1 聚己内酯微球的制备(1)溶液的配置称取1. 400g油酸钠溶于15ml去离子水中，搅拌溶解，稍微加温可加速油酸钠在水中的人溶解，形成的溶液呈浅黄色，密封保存备用.配置浓度分别为0.8%，1%，2^,3^,4%的聚乙烯醇溶液，作为复乳阶段的分散剂使用.(2)微球的制备称取聚己内酯为0. 817g，溶于5ml的二氯甲烷中，放置于圆底小烧瓶中，并用塞子密封(由于溶解聚己内酯需要放置一段时间，而二氯甲烷容易又容易挥发，密封可以防止二氯甲烷的挥发损失).待聚己内酯溶解于二氯甲烷中后，将小烧瓶固定在强磁力电动搅拌器上，放入搅拌子，启动磁力搅拌器，以高速搅拌。滴加入油酸钠溶液(油酸钠/聚己内酯的重量比保持为25%左右)搅拌2-3分钟，使其充分乳化形成W/0乳液.在另一盛有50ml PVA水溶液)的烧瓶中，在持续机械搅拌状态下用滴管将初乳缓慢滴加到PVA溶液中，大约25分钟的时间将初乳全部滴加入PVA溶液中.滴加完后， 保持转速不变，从滴加完开始计时，大约搅拌5小时左右.随后将三口烧瓶放在水浴中保持恒温(43°C左右)加热1-2个小时，边搅拌边加热，整个装置在通风橱内完成，以将二氯甲烷充分蒸发挥发出来.待蒸发结束后，继续搅拌，冷却到室温后再停止搅拌，得到微球一部分分散于PVA溶液中，大部分在烧瓶的底部.实施例2 聚己内酯微球的分离反应物静置后，大部分的微球沉于烧瓶底部，倒掉上层的PVA溶液，用去离子水洗涤至少3次，每次搅拌洗涤10分钟，充分洗涤完后，去除多余去离子水，将微球冷冻干燥成粉末状备用.实施例3 微球的载药性能与缓释研究先用紫外光谱仪制作布洛芬乙醇溶液的标准工作曲线.配制10mg/ml的布洛芬溶液，加入0. 300g干燥的微球，进行吸附24h后，滤出微球.然后对剩余的布洛芬溶液用紫外光谱仪测吸光度，然后根据标准工作曲线计算出溶液浓度，计算出微球的载药率。以PH = 1. 2和PH = 7. 4的缓冲溶液分别作为释放介质。精确称量0. 5g的载有布洛芬的聚己内酯微球，加入到释放介质(50mL)中，置于37°C恒温水浴中，每隔一定时间取5mL溶液，时间间隔分别于lh，2h, 4h，8h，12h，24h,在下通过紫外分光光度计法测量布洛芬的含量，每次取样后，补加等量的新鲜释放液保持体积不变.通过累积释放率的公式，绘制曲线(附图2)。实施例4 聚己内酯微球的降解实验称取0. 700g干燥成粉末状的聚己内酯微球2份，分别置于PH = 1. 2和PH = 7. 4 的缓冲溶液中(环境为37°C的恒温水浴)进行降解。然后分别过1天、2天、3天、5天、和 7天将溶液倒出，将剩余聚己内酯干燥称重，计算降解率(附图3，附图4)。每次称重后，向烧瓶内再加入相同的缓冲溶液继续降解。
权利要求
1.一种医用栓塞微球，其特征是以聚己内酯为原料组成，呈圆球形，内部具有孔洞，微球的直径在200-300微米之间，在纯水中稳定存在。
2.关于权利要求1所述的医用栓塞微球的制备方法。是将聚己内酯溶于二氯甲烷中 (14% )作为油相，与少量油酸钠的水溶液进行高速搅拌形成w/o的乳液；再将此乳液加入到一定浓度的PVA溶液中搅拌形成w/o/w的复相乳液；搅拌一段时间后，将温度控制在 43 °C左右，蒸发出二氯甲烷制得微球.
3.关于权利要求1所述的医用栓塞微球对于布洛芬的负载和释放。配制10mg/ml的布洛芬溶液，加入0. 300g干燥的微球，吸附24h后，取出微球.用紫外光谱法分析溶液中剩余布洛芬的浓度，计算出微球载药率。药物释放过程中每隔一定时间间隔取一次样，测定其紫外的吸光度，通过标准工作曲线，计算累积释放量。
4.关于权利要求1所述的医用栓塞微球用于肿瘤治疗的应用。
全文摘要
一种生物相容性栓塞微球的制备，属于生物医用材料技术领域。本发明将聚己内酯溶于二氯甲烷中作为油相，与油酸钠的水溶液进行高速搅拌形成w/o的乳液；再将此乳液加入到一定浓度的PVA溶液中搅拌形成w/o/w的复相乳液；搅拌一段时间后，将温度控制在43℃左右，蒸发出二氯甲烷制得微球，微球的粒径在200-300微米。此微球在水溶液中稳定存在，对布洛芬的载药率为12％，降解实验表明微球在pH＝1.2的缓冲溶液(HBS)中一周内降解小于5％，在pH＝7.4的缓冲溶液(PBS)中一周内降解10％。此微球生物相容性好，它对人体完全无毒，可作为栓塞微球应用在药物载体领域。
文档编号A61K47/34GK102485278SQ20101057172
公开日2012年6月6日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者倪才华, 刘小琴, 吴晓权, 夏凤愉, 田志强, 陶蕾, 马福文, 高玲 申请人:江南大学