专利名称：：制备药学组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及与药学组合物有关的改进。特别地其涉及药学上活性的组合物和其前体，其属于止痛剂种类，包括对乙酰氨基盼和非甾体消炎剂。
背景技术：
：非甾体抗炎药，通常缩写成NSAIDs,是具有止痛，退热和抗炎效果的药物。作为止痛剂，NSAIDs是独特的，因为它们是非麻醉的。NSAIDs有时也称为非甾体消炎剂/止痛剂(NSAIAs)或非甾体抗炎药物(NSAIMs)。这类药物中最突出的成员是阿司匹林和布洛芬。对乙酰氨基酚(acetamin叩hen)具有可以忽略的抗炎活性，并且严格来说并非NSAID。对乙酰氨基酚的准确作用机理是不确定的，但是其似乎为作用于中枢神经系统。阿司匹林和其它NSAIDs抑制环氧合酶，导致前列腺素的产生减少；这减少疼痛以及炎症(和对乙酰氨基酚和阿片样物质成对比)。NSAIDs可以其化学结构为基础而广泛地分类。一类NSAIDs将倾向于具有相似的特性和耐受性。当在相等的剂量使用，NSAIDs之间的临床功效差别极小。相反地，化合物之间的差别倾向于与剂量方案(与化合物的排出半衰期相关)，给药途径，和耐受性曲线有关。水杨酸酯包括阿司匹林，Amoxiprin,贝诺酯，胆石咸水杨酸镁，二氟尼柳，Faislamine,水杨酸曱酯，水杨酸4美和水杨基水杨酸酯(双水杨酯)。芳基链烷酸包括双氯芬酸，醋氯芬酸，阿西美辛，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸和托美丁。2-芳基丙酸(profens)包括布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮咯酸，洛索洛芬，萘普生，漆洛芬酸和舒洛芬。N-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸)包括甲芬那酸和曱氯芬那酸。吡唑烷衍生物包括保泰松，阿扎丙宗，安乃近，羟布宗和苯磺唑酮。昔康类包括吡罗昔康，氯诺昔康，美洛昔康和替诺昔康。COX-2抑制剂包括塞来考昔，艾托考昔，Lumiracoxib,帕瑞考昔，罗非考昔和伐地考昔。磺酰替苯胺包括尼美舒利及其他4NSAIDs包括Licofelone和co-3脂肪酸。对乙酰氨基酴和许多NSAIDs表现出低水溶性且实际上不溶于水。这一点阻碍其用作口服的一些方面，包括开始作用的快速性。WO2004/011537描述了包含水溶性聚合物材料的三维开孔-晶格的固体、多孔珠粒的形成。这些通常是通过从具有溶解于含水相的聚合物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的"模板"材料。通过将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中，随后将形成的颗粒冻干以除去大多数含水相和分散相，形成该珠粒。这样留下"骨架"结构形式的聚合物。该珠粒快速溶于水且具有显著的性能，冻干之前该乳液的分散相中分散的不溶于水的组分在该珠粒的聚合物骨架溶解时也可以分散于水中。WO2005/011636公开了用于在聚合物中形成药物的"固体无定形分散体"的基于非乳液的喷雾干燥方法。该方法中将聚合物和低溶解性药物溶解于溶剂中并喷雾干燥，由此形成其中药物主要以无定形形式而非结晶形式存在的分散体。未公开的共同待审申请(2005年1月28日的GB0501835和2006年7月13日提交的GB0613925)描述了可以如何制备将在水中形成纳米分散体的材料，优选地通过喷雾干燥方法。在这些申请的第一个中，将不溶于水的材料溶解于乳液的溶剂相。第二个中，将不溶于水的材料溶解于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂共同存在于同一相中。这两种情形下，将液体在高于环境温度下(高于20。C)干燥，如通过喷雾干燥，由此制得结构化试剂的颗粒，作为载体，且不溶于水的材料分散于其中。将这些颗粒放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体，且颗粒通常小于300nm。这种尺度类似于病毒粒子，且该不溶于水的材料表现的好像其在溶液中。WO2007/53197(ElanPharmaInternationalLtd)公开了纳米颗粒形式的对乙酰氨基盼。公开的粒度小于2000nm。该纳米颗粒对乙酰氨基酚，或其盐或衍生物，组合物可使用例如，研磨，均化，沉淀，冷冻，或模板乳液技术来制备。本申请中，术语"环境温度"含义为20°C,且所有百分比是以重量计的百分比，除非相反地指出。5发明概述我们现在已确定，该基于乳液和单相的方法二者可以用于生产水溶性、纳米分散形式的对乙酰氨基酚或NSAID。由此，本发明提供了生产包含不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID的组合物的方法，其包括步骤a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID,ii)可溶于水的载体，和iii)用于对乙酰氨基酚或NSAID和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得对乙酰氨基酚或NSAID在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。用于本发明分散产物的颗粒筛分的优选方法采用动态光散射设备(NanoS,MalvemInstrumentsUK制造)。具体i也，MalvernInstrumentsNanoS采用红色(633nm)4mW氦-氖激光器照射含有材料悬浮体的标准光学品质UV浮雕(curvette)。本申请中引用的粒度是采用标准规程通过该设备获得的那些。固体产物中的粒度是由将固体溶解于水并测量粒度获得的粒度测量值推断出的粒度。优选地，不溶于水的活性剂的峰值直径低于1500nm。更优选地，不溶于水的活性剂的峰值直径低于lOOOnm,更优选低于800nm。本发明特别优选的实施方式中，不溶于水的活性剂的中值直径为200-800nm,最优选地400-600nm。酰氨基酚或NSAID)和可溶于水的载体，其包含分散于载体中的平均粒度约500nm的活性剂颗粒。认为，最后纳米分散体中粒度的降低在改进于其它方面不溶于水的材料的利用度方面具有显著优点。认为这点在寻求改进的生物利用度时、或者在要避免材料的高局部浓度时的类似应用中是特别有利的。另外，认为具有小粒度的纳米分散体比具有更大粒度的那些更稳定。在本发明的上下文中，应用于对乙酰氨基酚或NSAID的"不溶于水的"含义为，其在水中的溶解度低于25g/L。"不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID"还可以指溶解度低于20或者15g/L。优选地，不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID在环境温度(20。C)下水中的溶解度小于5g/L,优选小于lg/L,特别优选小于150mg/L,甚至更优选小于100mg/L。这样的溶解度水平提供了本说明书中何为不溶于水的含义的既定解释。对乙酰氨基酚极微溶于冷水(MerckIndex专著)。优选的不溶于水的NSAIDs包括酮洛芬、萘普生、双氯芬酸、和ketoralac的不溶性盐、酸和碱及其不溶于水的衍生物。优选的载体材料选自可溶于水的有机和无机材料、表面活性剂、聚合物及其混合物。本发明的另一方面提供了制备包含不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID和可溶于水的载体的对乙酰氨基酚或NSAID组合物的方法，其包括步骤a)形成包含下列的乳液i)对乙酰氨基酚或NSAID在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液,禾口ii)该载体的水溶液，和b)将该乳液干燥以除去水和该与水不混溶的溶剂，由此获得对乙酰为方便起见，这类方法在本文中称作"乳液"法。本发明的另一方面提供了制备包含不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID和可溶于水的载体的对乙酰氨基酚或NSAID组合物的方法，其包括步骤a)提供包含下列的单相混合物i)至少一种非水溶剂，ii)任选地，水，iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的载体材料，和iv)可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID，和b)将该溶液干燥以除去水和该与水混溶的溶剂，由此获得对乙酰氨基酚或NSAID在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。为方便起见，这类方法在本文中称作"单相"法。本发明的上下文中，基本上无溶剂含义为，处于制定规章的国际药学机构(例如FDA、EMEA)针对药学产物中残余溶剂水平所接受的界限之内，和/或产物的游离溶剂含量小于15wt%,优选地低于10wt%，7更优选地^f氏于5wt。/。且最优选地低于2wt%。本发明的上下文中，必要的是，载体材料和对乙酰氨基酚或NSAID二者在干燥步骤之前基本上完全溶解于它们各自的溶剂。本说明书范围之内并未教导淤浆的干燥。为了避免任何怀疑，由此其为这样的情形，乳液或混合物的固含量使得在干燥步骤之前溶液中存在超过90wt%、优选超过95%、且更优选超过98%的可溶材料。与上述方法相关，优选的活性剂和优选的载体材料如上所述且如下更详细地阐述。类似地，优选的材料物理特性如上所述。优选其中对乙酰氨基酚或NSAID和载体材料均溶解于包含至少一种其它非水溶剂(和任选的水)的相中的"单相"法。认为这点在获得纳米分散体对乙酰氨基酚或NSAID的更小粒度方面更有效。优选地，干燥步骤同时除去水和其它溶剂二者且，更优选地，通过在高于环境温度下喷雾干燥实现干燥。可通过本发明方法方面获得的产品适合用于制备用于治疗疼痛的药物。发明详述下面更详细地描述本发明的各种优选特征和实施方式。对乙酰氨基酚或NSAIDs如上所述优选的不溶于水的对乙酰氨基酚和NSAIDs包括酮洛芬，萘普生，双氯芬酸和ketoralac的不溶性盐、酸和^咸和其不溶于水的^"生物和混合物。在本发明的一个实施方案中，NSAID不是阿司匹林或布洛斗分。对乙酰氨基酚或NSAIDs可以作为单一药物活性成分存在于依据本发明的组合物中，或者与其它药物一起以提供所谓的"组合治疗"。作为例证性的实例，有益的是提供对乙酰氨基酚或NSAID与进一步的治疗活性试剂的组合，对乙酰氨基酚或NSAID比如双氯芬酸，布洛芬或萘普生，进一步的治疗活性试剂比如曲普坦(triptan)如舒马普坦，以治疗偏头痛和头痛，比如丛集性头痛。在一个实施方案中，本发明不包括NSAID或对乙酰氨基酚和曲普坦(triptan)比如舒马普坦的组合。作为第二例证性的实例，有益的是提供GERD(胃食管反流病)的治疗，包括对乙酰氨基酚或NSAID比如双氯芬酸，布洛芬或萘普生与已知适用8于治疗GERD的进一步的治疗活性试剂，比如质子泵抑制剂(例如奥美拉唑或艾美拉唑)或H2拮抗剂(例如雷尼替丁或法莫替丁)的组合。水可分散的产物形式本发明提供了获得水可分散形式的在其它方面不溶于水的材料的方法。这点通过形成可溶于水的载体材料和不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID二者溶于其中的、非完全含水中间乳液或溶液来制备。除去溶剂之后，留下不可溶的对乙酰氨基酚或NSAID分散在整个可溶于水的载体材料之中。下面更详细地描述适宜的载体材料。干燥步骤之后获得的材料的结构并未清楚理解。认为所获的干燥材料并非嚢状物(encapsulate),因为在干燥的产物中并不存在不溶于水的材料的离散宏观物体。该干燥材料也不是"干燥乳液"，因为干燥步骤之后保留很少或不保留构成乳液"油"相的挥发性溶剂。将水加到干燥产物中时并不再次形成乳液，就像"干燥乳液"那样。还认为，该组合物并而不损失优点。另外由X-射线和DSC研究来看，认为本发明的组合物并非固体溶液，但是包括纳米尺度、相分离的混合物。进一步，根据X射线粉末衍射研究，据信产生的对乙酰氨基酚或NSAID纳米粒子材料为结晶形式而不是非晶态，且据信其主要地或完全地与原料结晶形式相同。优选地，干燥步骤之后制得的组合物将包含重量比为1:500~1:l(活性剂载体)、优选1:100~1:1的活性剂和载体。喷雾干燥之后可以获得大概10~50wtQ/o不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID和90~50wtG/o载体的典型水平。通过本发明方法，可以将活性剂材料的粒度降到低于1000nm,且可以降到100nm左右。优选的粒度范围为400-800nm。"乳液"制备法依据本发明的一种优选方法中，用于不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID的溶剂与水不混溶。由此其在与水混合时可以形成乳液。优选地，该非水相占该乳液的约10%~约95%v/v,更优选地约20%~约68%v/v。典型地在本领域技术人员众所周知的条件下制备该乳液，例如，通过使用磁力搅拌棒、均化器、或旋转机械搅拌器。该乳液无需特别稳定，9前提是它们在干燥之前不会发生大量相分离。采用高剪切混合设备的均化是制备其中含水相为连续相的乳液的特别优选的方式。认为这样避免了粗滴乳液和乳液分散相液滴尺寸的缩小，导致干燥产物中"有效负载"材料的改进分散。在依据本发明的优选方法中，制得平均分散相液滴尺寸(采用Malvern峰强度)在500nm~5000nm之间的水连续的乳液。我们已发现，Ultra-TurruxT25型实验室均化器(或等价物)在高于10OOOrpm下操作超过1分钟时产生适宜的乳液。水溶液中之后检测)之间存在直接关系。我们已确定，用于前体乳液的均化速率的增加可以降低再溶解之后的最终粒度。认为在均化速率从13500rpm增加到21500rpm时，再溶解的粒度可以降低接近一半。也认为均化时间在控制再溶解的粒度方面发挥作用。均化时间增加时粒度再次降低，且同时粒度分布变得更宽。超声处理也是降低乳液体系的液滴尺寸的特别优选的方式。我们已发现HertSystemsSonicatorXL在10档下操作2分钟是适宜的。认为降低了活性剂与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。"单相"制备法在依据本发明的替换方法中，载体和对乙酰氨基酚或NSAID二者可溶于非水溶剂或该溶剂与水的混合物。本说明书此时和其它地方中非水溶剂可以是非水溶剂的混合物。这种情形下，干燥步骤的进料可以是单相材料，其中可溶于水的载体和不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID溶于其中。这种进料也能够是乳液，前提是载体和活性剂二者溶于同一相中。通常认为"单相"法获得粒度比乳液法更小的更好的纳米分散体。认为降低了活性剂与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。干燥喷雾干燥是本领域技术人员众所周知的。在本发明的情形下，由于干燥的乳液中存在挥发性非水溶剂，必须特别小心。为了降低使用可燃溶剂时爆炸的风险，可以采用惰性气体例如氮气作为所谓的封闭喷雾干10燥系统中的干燥介质。可以回收和再次使用该溶剂。我们已发现BuchiB-290型实验室喷雾干燥设备是适宜的。优选地，干燥温度应在IO(TC或更高、优选高于12(TC且最优选高于140°C。已发现升高的干燥温度在再次溶解的纳米分散体材料中获得更小的颗粒。载体材料载体材料是水溶性的，其包括结构化含水相的形成以及分子上单分散物质的真实离子溶液。该载体材料优选地包括无机材料、表面活性剂、聚合物，或者可以是两种或多种这些材料的混合物。设想可以使用其它非聚合物、有机、可溶于水的材料如糖类作为载体。但是，优选本文中具体提及的载体材料。适宜的载体材料(本文中称作"可溶于水的载体材料")包括优选的可溶于水的聚合物、优选的可溶于水的表面活性剂和优选的可溶于水的无机材料。优选的聚合物载体材料适宜的可溶于水的聚合物载体材料的实例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的胶如瓜尔胶、藻酸盐、刺槐豆胶)或多糖如葡聚糖；(b)纤维素衍生物例如黄原胶、木葡聚糖、醋酸纤维素、曱基纤维素、甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基曱基纤维素、羟基丙基丁基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐(例如钠盐-SCMC),或者羧曱基羟乙基纤维素及其盐(例如钠盐)；(c)由选自下列的两种或多种单体制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、丙烯酰胺曱基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羟乙酯、曱基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇和其它烷撑二醇、环氧乙烷和其它环氧烷烃、亚乙基亚胺(ethyleneimine)、苯乙烯石黄酸酉旨、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇曱基丙烯酸酯；(d)环糊精，例如卩-环糊精；和(e)其混合物。当聚合物材料是共聚物时，其可以是统计共聚物(下文中也公知为无规共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚单体，如果它们的存在、适宜且优^的均聚物的i例包括^乙;醇、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-异丙基丙烯酰胺)、聚曱基丙烯酰胺、聚丙烯胺、聚曱基丙烯胺(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-吗啉代乙基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基-哺唑啉、聚亚乙基亚胺及其乙氧基化衍生物。聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-嗜唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羟基丙基纤维素和羟基丙基曱基纤维素(HPMC)和藻酸盐是优选的聚合物载体材料。优选的表面活性剂载体材料载体材料为表面活性剂时，该表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子、两性或两性离子的。适宜非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化甘油三酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基盼乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖链烷酸酯、乙基化山梨聚糖链烷酸酯、烷基乙氧基化物、PluronicsTM、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化物、和烷基聚糖苷。适宜阴离子表面活性剂的实例包括烷基醚疏酸盐、烷基醚羧酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基醚磷酸盐、磺基琥珀酸二烷基酯、肌氨酸盐、烷基磺酸盐、皂类、烷基硫酸盐、烷基羧酸盐、烷基磷酸酯、链烷烃磺酸盐、仲(secondary)正烷烃磺酸盐、a-烯烃磺酸盐、和羟乙基磺酸盐磺酸盐。适宜阳离子表面活性剂的实例包括脂肪胺盐、脂肪二胺盐、季铵化合物、磷衛表面活性剂、锍表面活性剂、和sulfonxonium表面活性剂。适宜两性离子表面活性剂的实例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性剂、胺氧化物、和酰氨基甜菜械。可以使用表面活性剂的混合物。在该混合物中可以存在为液体的单独组分，前提是该载体材料整体上为固体。特别优选烷氧基化非离子物(尤其是PEG/PPGPluronicTM材料)、酚-12乙氧基化物(尤其是TRITON材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM类型的山梨聚糖酯)和阳离子物(尤其是鲸蜡基三甲基溴化铵-CTAB)作为表面活性剂载体材料。优选的无机载体材料载体材料也可以是可溶于水的无机材料，其既不是表面活性剂也不是聚合物。已发现简单的有机盐是适宜的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活性剂载体材料混合时。适宜的盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、卤化物、硫酸盐、硝酸盐和乙酸盐，特别是钠、钾和镁的可溶性盐。优选的材料包括碳酸钠、碳酸氢钠和硫酸钠。这些材料具有的优点是，它们是廉价的和生理学上可接受的。它们也是相对惰性的，且可与药物产品中发现的许多材料相容。载体材料的混合物是有利的。优选的混合物包括表面活性剂和聚合物的组合，其包括下列的至少一种a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素和羟基丙基曱基纤维素(HPMC)、和藻酸盐，和下列的至少一种b)烷氧基化的非离子物(尤其是PEG/PPGPluromcTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITON材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM类型的山梨聚糖酉旨)和阳离子物(尤其是鲸蜡基三甲基溴化铵-CTAB)。该载体材料也可以是可溶于水的小有机材料，其既非表面活性剂、聚合物，也非无机载体材料。已发现简单的有机糖类是适宜的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活性剂载体材料混合时。适宜的小有机材料包括甘露醇、聚葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇、右旋糖、糊精、右旋糖酐、麦芽糊精和菊糖等。非水溶剂本发明的组合物包括挥发性的、第二非水溶剂。这可以是干燥之前在预混合物中与其它溶剂混溶或连同那些溶剂可以形成乳液。本发明的一种替换形式中，采用单一非水溶剂，其中可以在对乙酰氨基酚或NSAID和载体的存在下与水形成单相。用于这些实施方式的优选溶剂为极性、质子或非质子溶剂。通常优选的溶剂具有大于1的偶极矩和大于4.5的介电常数。特别优选的溶剂选自卣仿(优选二氯甲烷、氯仿)，低级(C1-C10)醇(优13选曱醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)，有机酸(优选甲酸、乙酸)，酰胺(优选曱酰胺、N,N-二甲基甲酰胺)，腈(优选乙腈)，酯(优选乙酸乙酯)，眵和酮(优选曱乙酮、丙酮)，和其它包含具有适当大的偶极的杂原子键的与水混溶的物质(优选四氢呋喃、二烷基亚砜)。卣仿、低级醇、酮和二烷基亚砜是最优选的溶剂。本发明的另一替换形式中，该非水溶剂是与水不混溶的且形成乳液。乳液的非水相优选地选自下列类别挥发性有机溶剂中的一种或多种.烷烃，优选庚烷、正己烷、异辛烷、十二烷、癸烷；.环状烃，优选甲苯、二曱苯、环己烷；'卣代烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代三氯曱烷和四氯乙烷；酉旨，优选乙酸乙酯；酮，优选2-丁酮；.醚，优选二乙醚；.挥发性环状硅酮，优选含有4~6个硅单元的线性或是环状聚二曱基硅氧烷。适宜实例包括DC245和DC345，二者可从DowCorningInc.获得。优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜。优选的非水溶剂，无论是否混溶，具有低于15(TC的沸点、更优选地具有低于IO(TC的沸点，由此有利于实际条件下的干燥、特别是喷雾干燥且不使用专用设备。优选地，它们是不可燃的，或者具有高于本发明方法中遇到的温度的闪点。优选地，该非水溶剂占形成的任意乳液的约10%~约95%v/v,更优选地约20%~约80%v/v。单相法中溶剂水平优选为20~100%v/v。特别优选的溶剂为醇、特别是乙醇和囟代溶剂、更优选含氯的溶剂、最优选选自(二-或三-氯甲烷)的溶剂。任选的助表面活性剂除了非水溶剂之外，在干燥步骤之前该组合物中可以采用任选的助表面活性剂。我们已确定，加入相对少量的挥发性助表面活性剂降低了制得的材料的颗粒直径。这点可以显著影响颗粒体积。例如，从297nm降低到252nm对应于粒度降低大约40%。由此，加入少量的助表面活性剂提供了用于降低依据本发明的材料的粒度的、简单且廉价的方法，无需改变最终产物配方。优选的助表面活性剂为短链醇或胺，沸点小于220°C。优选的助表面活性剂为线性醇。优选的助表面活性剂为伯醇和胺。特别优选的助表面活性剂选自3-6个碳原子的醇。适宜的醇助表面活性剂包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。优选地，该助表面活性剂以低于溶剂的数量(以体积计)存在，优选地溶剂与助表面活性剂之间的体积比范围为100:40-100:2,更优选为100:30~100:5。优选的喷雾干燥进料典型的喷雾干燥进料包括a)表面活性剂，b)至少一种低级醇，c)超过0.1。/o的至少一种不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID,溶于该进料中，d)聚合物，和e)任选的水。优选的喷雾干燥进料包括a)至少一种非水溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮、及其混合物，b)表面活性剂，选自PEG共聚物非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPGPluromcTM材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM类型的山梨聚糖酉旨)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三曱基溴化铵-CTAB)及其混合物，c)超过0.1%的至少一种不溶于水的对乙酰氨基盼或NSAID,d)聚合物，选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素和羟基丙基曱基纤维素(HPMC)、藻酸盐及其混合物，和e)任选地水。本发明中使用的干燥进料为乳液或是溶液，其优选地不含任何固体物质且特别优选地不含任何未溶解的活性剂。15组合物中对乙酰氨基酚或NSAID的水平可以是至多95%重量，至多90%,至多85%,至多80%，至多75%,至多70%,至多65%,至多60%,至多55%，至多50%,至多45%,至多40%,至多35%或至多30%。在一些实施方案中，特别优选地，该组合物中的活性剂的水平应是使得干燥组合物中负载量低于40wto/0、且更优选地低于30wt%。该组合物具有如上所讨论的小粒度和高效率的优点。水分散形式在可溶于水的载体材料与水混合时，载体溶解且不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID以足够细小的形式分散在整个水中，其在许多方面表现为类似可溶材料。干燥产物中不溶于水的材料的粒度优选使得，溶解时在水中不溶于水的材料具有小于1微米的粒度(通过本文中所述的Malvern方法测量)。认为对于活性剂来说在固体形式分散于水中时不存在显著的粒度降低。通过应用本发明，可以使"不溶于水的"材料的显著水平达到基本上很大程度上等同于真实溶液的状态。将干燥产品溶于水时，能够实现包含大于0.1%、优选大于0.5%且更优选地大于1%的不溶于水的材料的光学透明溶液。预期该溶液形式将是适用于"原样"或是进一步稀释之后向患者给药的形式。替换地，本发明实施方式的溶液形式可以与其它活性材料组合以获得适合用于组合疗法的药物。实施例为了本发明可以进一步理解和付诸实施，进一步参考非限制性实施例如下所述。一系列的制剂是基于不同的赋形剂，不同的活性负载，和不同的工艺条件而产生。制剂包括对乙酰氨基酚作为根据本发明的活性剂的例证性实例，但是可以同样地使用其它可获得的不溶于水的NSAIDs之一制备。赋形剂选自羟基丙基纤维素(KlucelEF,Herlus),聚乙烯基吡咯烷酮(PVPk30,Aldrich),羟基丙基甲基纤维素(HPMC，Mw10k,5cps,Aldrich),聚乙二醇(PEG,Mw6，000,Fluka),吐温80(Aldrich)，pluronicF68(BASF),pluronicF127(Aldrich),司盘80(Aldrich)，cremphor16RH40(BASF),甘露醇(Aldrich),和海藻酸钠(Aldrich)。这些制剂的细节列举如下0.40克对乙酰氨基酚，1.00克KlucelEF,0.44克HPMC,和0.16克PluromcF68全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。溶液然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在120。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和500nm之间的结晶透明的纳米分散体。0.40克对乙酰氨基盼，l.OO克KlucelEF，0,34克HPMC,0.16克PluronicF127，和0.10克吐温80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在120。C以2.5ml/min液体进料速率喷雾干燥溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100至500nm之间的结晶透明的纳米分散体。基于20毫克对乙酰氨基酚剂量和80毫克对乙酰氨基酚剂量的两个溶解测试使用标准USP2测试进行。预计20毫克剂量的50%在小于10分钟内溶解且80毫克剂量的50%在30分钟内溶解。预计20毫克剂量的95%在小于60分钟内溶解且80毫克剂量的95%在小于150分钟内溶解。0.40克对乙酰氨基酚，1.00克KlucelEF,和0.60克HPMC全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸镏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和500nm之间的结晶透明的纳米分散体。0.40克对乙酰氨基酚，1.44克KlucelEF,和0.16克PEG6000全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在300和800nm之间的半透明的纳米分散体。0.40克对乙酰氨基酚，l.OO克KlucelEF,0.18克HPMC，0.16克PEG6000，0.16克PluronicF127,和0.10克吐温80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100至200nm之间的结晶透明的纳米分散体。0.40克对乙酰氨基酚,1.34克KlucelEF,0.16克PluronicF127,和0.10克CremphorRH40全部分散入IOO毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和200nm之间的结晶透明的纳米分散体。遵循标准USP2测试针对制剂进行基于20毫克对乙酰氨基酚剂量和80毫克对乙酰氨基酚剂量的两个溶解测试。预计20毫克剂量的50%在18小于10分钟内溶解且80毫克剂量的50%在小于5分钟内溶解。预计20毫克剂量的95%在小于25分钟内溶解且80毫克剂量的95%在小于90分钟内溶解。0.40克对乙酰氨基酚，1.18克KlucelEF,0.16克PluronicF68,0.16克PluronicF127,和0.10克司盘80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加10毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。0.40克对乙酰氨基酚，1.40克KlucelEF,0.10克吐温80,和O.IO克司盘80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-2卯喷雾干燥器在16(TC以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。0.30克对乙酰氨基酚，0.57克KlucelEF,0.05克PEG6000,0.05克PluronicF127,和0.03克吐温80全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和400nm之间的结晶透明的纳米分散体。190.30克对乙酰氨基酚，0.65克KlucelEF，0.025克吐温80,和0.025克司盘80全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在200和400nm之间的半透明的納米分散体。0.20克对乙酰氨基酚，0.40克KlucelEF,0.10克PluronicF127，0.10克吐温80,和0.20克甘露醇全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾千燥器在140。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。遵循标准USP2测试针对从实施例11中获得的制剂进行基于20毫克对乙酰氨基酚剂量的溶解测试。预计20毫克剂量的50%在小于5分钟内溶解和95%在小于IO分钟内溶解。0.20克对乙酰氨基酚,0.50克KlucelEF,0.10克PluronicF127,和0.20克甘露醇全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在140。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。遵循标准USP2测试进行基于20毫克对乙酰氨基酚剂量的溶解测20试。预计20毫克剂量的95%在小于5分钟内溶解。0.20克对乙酰氨基酚，0.60克KlucelEF,0.05克PluronicF127,0.05克吐温80，和0.10克甘露醇全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。0.20克对乙酰氨基酚，0.60克KlucelEF,0.10克PluromcF127,0.025克吐温80,和0.025克司盘80全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且形成透明乙醇溶液。0.05克海藻酸钠溶解入30毫升蒸馏水。乙醇溶液和含水溶液一起混合且获得透明的混合物。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥混合物。获得白色自由流动粉末。20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和400nm之间的结晶透明的纳米分散体。0.20克对乙酰氨基酚，0.60克KlucelEF，0.15克PluronicFl27全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时。0.05克海藻酸钠溶解入30毫升蒸馏水。乙醇分散体和含水分散体一起混合且获得透明的混合物。然后用BUCHIMiniB-290喷雾干燥器在160。C以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥混合物。获得白色自由流动粉末。20毫克千燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在200和400nm之间的结晶透明的纳米分散体。21遵循标准USP2测试针对实施例15中制备的制剂进行基于20毫克对乙酰氨基酚剂量的溶解测试。预计20毫克剂量的50%在小于5分钟内溶解和95%在小于90分钟内溶解。本实施例概述了用于产生喷雾干燥的对乙酰氨基酚制剂的实验条件。以下材料如购买那样使用，无需进一步纯化4-乙酰基氨基酚(对乙酰氨基酚，98%,Mw151.17,Aldrich).羟基丙基曱基纤维素(HPMC,Mw10,000,Aldrich).十二烷基硫酸钠(SDS,98%Mw288.18，BDH)吐温80(Mw1309,Aldrich),PluronicF-127(Sigma)甘露醇(Mw182.17,Aldrich)对乙酰氨基酚和赋形剂溶解入200毫升水/乙醇助溶剂(50%v/v)且所得溶液然后于BUCHIB-290Mini喷雾干燥器上喷雾干燥。进料溶液中的固体的典型浓度是2.5%。喷雾干燥用12(TC的入口温度和3.6ml/min的泵速率进行。各批料的构成如表1所述。表1批料号对乙酰氨基酚HPMCSDS吐温80Pluronic甘露醇(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)F-127(wt%)(wt%)150401--0250-1一一49350.320.1-0.5-29.1450.020-一29.070-1-—29680一1一19790-1誦一9为了测量对乙酰氨基盼粒度分布(PSD),在使用MalvernNano-S粒22度分级机测量之前，通过10分钟搅拌(磁力棒)将0.5g喷雾干燥的对乙酰氨基酚批料样品溶解入30毫升0.1摩尔/升盐酸(HCl)溶液。校正分散体的粘度。为研究溶解特征，在37匸用在50rpm搅拌的顶置桨将喷雾干燥的对乙酰氨基酚批料的l.Og样品(相当于500毫克对乙酰氨基酚)溶解入1000ml的0.1MHC1。在l,5,和10分钟取等份试样的各溶液。分散体然后用0.1MHC1溶液稀释用于UV表征。溶解表达为特定的时间间隔后已经溶解的初始对乙酰氨基酚浓度的百分数，针对各制剂。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>因为获得多峰分布，对于批料号5，6或7未测定PSD。通过溶解不同的量的对乙酰氨基酚进入0.1MHC1溶液也获得UV校准曲线。表3列举了对于不同对乙酰氨基酚样品的特征XRD衍射值。首栏(Para)针对未处理的对乙酰氨基酚晶体，第二栏(Para-22)针对喷雾干燥的对乙酰氨基酚样品，第三栏(Para-22-空白)针对喷雾干燥的无对乙酰氨基酚的"空白"样品，和第四栏(Para-22-共混物)针对用才几械方法共混的样品与对乙酰氨基酚。粗体数值针对来自对乙酰氨基酚的特征XRD衍射图样。表3Para-晶体Para-22Para-22-空白Para-22-共混物9.129.338.588.057.257.257.256.46.46.46.465.655.655.625.285.265.275.15.14.854.854.864.724.74.74.474.474.634.364.324,334.344.264.154.154.24.04.03.863.843.783.773.783.653.653.643.63.523.523.433.353.353.353.283.283.33.273.23.23.223.193.133.163.163.153.083.053.053.05表3中的数据表明通过上述单相工艺制备的对乙酰氨基酚的纳米粒子完全是结晶的，没有非晶物，而且它们保留了与起始的对乙酰氨基酚化合物基本上相同的结晶度和晶形。24,滋辨〃有洛芬本实施例概述了用于产生喷雾干燥的布洛芬制剂的实验条件。以下材料如购买那样使用，无需进一步纯化布洛芬(Mw206.29,Aldrich)聚乙烯醇(PVA,Mw13,000-23,000,98%水解，Aldrich).羟基丙基曱基纤维素(HPMC，Mw10,000，Aldnch)吐温40(Aldrich)PluronicF-127(Sigma)对于各制剂，布洛芬溶解入乙醇(15毫升)且其它赋形剂溶解入蒸馏水(IO毫升)。含水溶液和乙醇溶液一起混合而得到固含量4%的透明溶液。该溶液在120。C以2.5ml/min的液体进料速率纟皮喷雾干燥(BUCHI微型喷雾干燥器B-290)。获得白色粉末且收集在样品小瓶中用于分析。粉末样品被添加到去离子水，浓度为5%的布洛芬。在使用MalvernNano-S粒度分级机测量之前搅拌(磁力棒)分散体IO分钟。校正分散体的粘度。样品的构成和粒度分布陈列在表4中。表4样品布洛芬PVAHPMCPluronicF-127吐温40PSD名称(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)(nm)11585—一-23230-70--1833055一1551430-55-15177,磁辦/S.'，《以下材料如购买那样使用，无需进一步纯化.阿司匹林(Mw180.16,Aldrich)聚乙烯醇(PVA,Mw9,000-IO，OOO,80°/。水解,Aldrich).羟基丙基曱基纤维素(HPMC,Mw10,000，Aldrich)吐温80(Aldrich)十二烷基硫酸钠(SDS,98%,Mw288.18,BDH)甘露醇(Mw182.17,Aldrich)25粉末样品被添加到去离子水，浓度显示如下。在使用MalvernNano-S粒度分级机测量之前搅拌(磁力棒)分散体10分钟。校正分散体的粘度。乳液程序通过使用顶置桨式搅拌机的搅拌将PVA(0.45g)和SDS(1.0g)溶解于水(24毫升)。在单独的烧瓶中，阿司匹林(0.4g)溶解于氯仿(24毫升)且所得的溶液滴加至搅拌的含水溶液。形成的乳液然后在20,500rpm被均质2分钟，随后24，000rpm被均质2分钟，然后在130。C通过3.6ml/min的液体进料速率喷雾干燥(BUCHI微型喷雾干燥器B-290)。获得白色粉末且收集在样品小瓶中用于分析。该材料具有的粒度(Zave)为82nm,于4毫克/毫升的样品测量。单相程序(参见表5)对于各制剂，阿司匹林溶解入丙酮且其它赋形剂溶解入蒸镏水。含水溶液和丙酮溶液一起混合而得到透明溶液，固含量如表所示。该溶液在IO(TC以3.6ml/min的液体进料速率被喷雾干燥(BUCHI微型喷雾干燥器B-290)。获得白色粉末且收集在样品小瓶中用于分析。在所有情况中在2.4毫克/毫升的浓度进行粒度测量。表5样品阿司HPMC甘露醇SDS吐温80水%固体PSD名称匹林(wt%)(wt%)(wt%)(wt%)丙酮(nm)(wt%)185一一101.1:11.420285-1:1.451.7533857.57.5一一1:1.531292权利要求1.生产包含不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID的组合物的方法，其包括步骤a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID，ii)可溶于水的载体，和iii)用于对乙酰氨基酚或NSAID和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得对乙酰氨基酚或NSAID在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。2.权利要求l的方法，其包括下列步骤a)提供包含下列的乳液i)对乙酰氨基酚或NSAID在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii)该载体的7jc溶液，和b)将该乳液喷雾干燥以除去水和该与水不混溶的溶剂，由此获得对乙酰氨基酚或NSAID在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。3.权利要求l的方法，其包括下列步骤a)提供包含下列的单相混合物i)至少一种非水溶剂，ii)4壬选地，水，iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的载体材料，和iv)可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID;和b)将该溶液喷雾干燥以除去水和该与水混溶的溶剂，由此获得对乙4.根据权利要求l-3任一项的方法，其中该喷雾干燥法在120。C或高于12(TC的温度进行。5.根据权利要求l-4任一项的方法，其中该载体材料包括聚合物和/或表面活性剂。6.根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(2-乙基-2-w恶唑啉)，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素和羟基丙基-曱基纤维素和藻酸盐中的至少一种。7.根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括烷氧基化非离子表面活性剂，醚硫酸盐表面活性剂，阳离子表面活性剂或酯表面活性剂中的至少一种。8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中该非水溶剂包括二氯曱烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的至少一种。9.一种用于制备用于治疗疼痛的药物的方法，其包括通过根据权利要求1-8中任一项的方法制备组合物的步骤。10.组合物，包括不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID和水溶性的载体，其包括分散在该载体中的平均粒度在100和1500nm之间的对乙酰氨基酚或NSAID粒子。11.根据权利要求10的组合物，其中该组合物通过权利要求1-8任一项的方法获得或可通过权利要求1-8任一项的方法获得。12.根据权利要求10或11的组合物，其中对乙酰氨基盼或NSAID粒子的平均粒度在200和800nm之间，在400和800nm之间或在400和600nm之间。13.根据权利要求10-12中任一项的组合物，其中对乙酰氨基酚或NSAID粒子基本上是结晶。14.根据权利要求10-13中任一项的组合物，其中对乙酰氨基盼或NSAID粒子保持用于制备该组合物的原始对乙酰氨基酚或NSAID材料的结晶度。15.根据权利要求10-14中任一项的组合物，其中对乙酰氨基酚或NSAID粒子基本上不含无定形材料。16.根据权利要求10-15中任一项的组合物，进一步包括一种或多种进一步的治疗活性试剂。17.根据权利要求16的组合物，其中该组合物包括质子泵抑制剂，如奥美拉唑或艾美拉唑和/或H2拮抗剂，如雷尼替丁或法莫替丁。18.根据权利要求IO-17中任一项的组合物，用于治疗或防止疼痛。19.治疗疼痛的方法，包括向患者给药治疗有效量的根据权利要求10-17中《壬一项的组合物。全文摘要生产包含不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID的组合物的方法，其包括步骤a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的对乙酰氨基酚或NSAID，ii)可溶于水的载体，和iii)用于对乙酰氨基酚或NSAID和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得对乙酰氨基酚或NSAID在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。文档编号A61K31/192GK101516341SQ200780033844公开日2009年8月26日申请日期2007年7月13日优先权日2006年7月13日发明者A·J·埃尔菲克,A·J·福斯特,D·J·邓卡夫,D·王,J·斯坦尼富斯,J·龙,S·P·兰纳申请人:尤尼利弗公开有限公司