专利名称：：一种舒胸滴丸及其制备方法
技术领域：
：本发明属于中药制药
技术领域：
，涉及一种具有活血、祛瘀、止痛作用，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病的药物组合，特别涉及以中药成方为基础，经配伍优化和剂型改制而成的一种药物组合口服舒胸滴丸。
背景技术：
：冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，其发病率高，死亡率高，严重危害人类身体健康，对于治疗和预防冠心病的研究成为今年来药物研发的热点。舒胸片为中药复方制剂，由三七、红花和川芎三种药材组成，《中国药典》2005年版第一部所收录，其主要功能为活血化淤、通络止痛，用于治疗淤血阻滞所致胸痹或冠心病、心绞痛。方中三七，据《玉楸药解》、《本草纲目》等记载有散瘀、止血、消肿定痛等功效。其药效有增加冠脉血流量，强心降压降脂作用。方中川芎，辛温、升散，具有活血、行气止痛之功效，《本草正义》"性最疏通，味薄气雄功用在气分，上升气顶，旁达肌肤，一往直前，走而不守。"其药理作用是扩张血管。加之红花有活血通脉，祛瘀止痛之功用，对心脏有轻度兴奋作用，使心跳有力振幅增大。三药合用，使瘀血得化，气机通畅，血循归经，心痛亦除，心功能复常。舒胸片作为一种组方严谨、疗效确切的经典中成药仍存在以下缺陷。其制备工艺中采用川芎先单煎后加红花混合水煎提取的方法，三七药材则粉成细粉使用，制备工艺虽然简单，但三七以生粉药用不利用药效成分的溶出与吸收，红花水煎工艺未经合理筛选，川芎有效组分的提取未考虑川芎嗪和川芎挥发油的收集和保留，川芎嗪和川芎挥发油具有升散、行气的功效，这两类有效成分的缺失违背了原方以药材性味归经为基础的中医理论组方原则，而以此处方为基础制成的其它口服制剂如舒胸颗粒、舒胸胶囊、舒胸滴丸等，其共同的缺点是川芎嗪和川芎挥发油的缺失，违背了原方的中医理论组方原则，而药效学试验也证明这两类成分是明确的有效部位。由于中药材所含成分的复杂性及制备技术等原因，中药传统口服制剂，服用均后存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥。中药滴丸剂是一种固体分散体，与传统中药制剂相比具有生物利用度高、服用方便、起效快的特点，保留了传统中药安全性好、不良反应小的优点，尤其适用于心脑血管等疾病的治疗。本发明公开了一种中药滴丸，不仅改进了提取纯化工艺，保留和加入了因传统提取工艺不当而丢失的有效成分川芎嗪和川芎挥发油，较好地尊重并完善了原处方的完整性，而且选择了适合心血管疾病临床用药特点和本方有效成分特点的滴丸剂，并在滴丸的制作上通过对滴丸成型性的研究，制备出了疗效好，质量稳定的舒胸滴丸。本发明在三七、红花和川芎组方的基础上，采用其有效部位进行配伍，采用三七总皂苷、红花有效部位(羟基红花黄色素A的含量大于30%)和川芎有效部位(阿魏酸的含量大于30%)配伍，这有利于现代化的制剂制备，另外再加入川芎嗪和川芎挥发油，其疗效得到进一步提高。本发明将五个有效部位组合，以达到较好的药效。下面是部分药效学对比试验1.药物对兔血小板聚集的抑制作用家兔耳缘静脉注射戊巴比妥钠30mg^g麻醉，作颈总动脉插管，收集血液以3.8%柠檬酸钠按9:1体积比抗凝。抗凝血以100g离心15分钟，收集富含血小板血浆(PRP)。采用SPA-4多功能血小板聚集仪，分别以ADP、凝血酶为诱导剂，测定加入诱导剂后3分钟内最大聚集率。简述如下，向聚集中加入200plPRP，以1000转/分钟转速持续磁力搅拌，再加入5pl诱导剂，测定最大聚集率。检测药物的影响时，则在加诱导剂前先加入5pl受试药，同上述方法测定。试验1组药物由三七总皂苷、红花黄色素和阿魏酸组成；试验2组药物由三七总皂苷、红花黄色素、阿魏酸、川芎嗪和川粤挥发油组成。结果见表l。不同组方药物抑制ADP及凝血酶诱导的血小板聚集效果不同，含川弯嗪、川芎挥发油作用更明显。表l.不同配伍组方对血小板聚集的影响(x土SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>2.药物对大鼠离体心脏缺血-再灌后冠脉流量的影响大鼠乙醚麻醉后，开胸，快速取出心脏置于Langendoff灌流装置上，以改良K-H液恒温、恒压灌流。正常灌流20min后，夹闭灌流液模拟全心缺血25min，再灌30min，记录再灌后1min内冠脉流量。表2.不同配伍组方对大鼠离体心脏缺血-再灌后冠脉流量的影响(x±SD,n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*/<0.05，pO.Olra模型对照上述药效学研究表明，含川芎嗪、川芎挥发油组方体外能明显抗血小板聚集、增加缺血-再灌后冠脉流量，综合作用强于无川芎嗪、川芎挥发油组方药物。本发明中三七总皂苷、红花有效部位(羟基红花黄色素A的含量大于30%)、川芎有效部位(阿魏酸的含量大于30%)、川芎挥发油和川芎嗪五个组分优选的重量比为8~80:110:110:320:320。由于川芎挥发油和川芎嗪易挥发，制备成颗粒剂和片剂时，由于湿颗粒烘干等工艺操作会使川芎挥发油和川芎嗪升华而流失，影响药效。研究发现，比较适宜的剂型有软胶囊和滴丸，软胶囊的制备工艺复杂、成本高，而滴丸工艺简单、成本低且可以避免此缺陷。在制备滴丸制剂的研究中发现，由于本发明药物由五个有效部位组成，因此不同基质对滴丸的质量影响很大，初步的研究显示用PEG4000和PEG6000混合基质较用单一的基质好。采用综合评分法对本发明滴丸的基质配比进行考察，结果如下评分标准以圆整度、流动性、硬度、丸重差异为评分指标，圆整度由不圆整到圆整得分为15分，流动性由差到好得分为15分，硬度由软到硬得分为15分，以四项指标的综合评分为标准优选基质的配比。圆整度流动性硬度丸重差异综合评分1:05.05.02.84.417.23:15.05.03.14.417.52:15.05.03.14.317.41:14.05.03.23.615.81:23.04.03.32.512.81:33.04.03.42.012.40:32.03.04.02.111.1综合考虑上述各影响因素，PEG4000与PEG6000在1:13:1之间滴丸成型效果较好。另外，在确立了优选基质的基础上，研究发现有效部位组合物与基质的配比也影响滴丸的质量。评分标准以圆整度、流动性、硬度、丸重差异为评分指标，圆整度由不圆整到圆整得分为15分，流动性由差到好得分为15分，硬度由软到硬得分为15分，以四项指标的综合评分为标准优选药物与基质的配比。药物:基质圆整度流动性硬度丸重差异综合评分1:14.03.03.13.613.71:25.05.03.14.918.01:35.05.03.23.917.11:45.05.03.24.617.81:55.05.03.04.517.51:65.05.03.24.517.7由试验结果可知，当基质大于6时，滴丸的各参数都较好，考虑到载药量问题，载药量越大，服用剂量越小，因此药物与基质的比例在1:21:6之间滴丸成型效果较好。本发明中中药有效部位可以用文献方法制备，也可以从市场购得，还可以自己制备。三七总皂苷可用下列方法制备三七药材粉成粗粉，加10倍量70%乙醇热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓縮至0.20.8g生药材/ml，加于已处理好的大孔吸附树脂D101上，先用水洗除糖类等杂质至molish反应呈阴性，然后用34倍柱体积70%乙醇洗脱，收集7(m乙醇洗脱液并加于己处理好的大孔弱碱性阴离子交换树脂D-941，收集过柱液，然后用70%乙醇洗脱至醋酐-浓硫酸反应呈阴性，合并过柱液和70%乙醇洗脱液，减压浓縮，真空干燥至恒重，即得三七总皂苷含量大于90%的三七有效部位。红花有效部位的制备取红花药材加14倍量，煎煮2次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓縮至0.40.6g生药材/ml，然后加99%乙醇至醇浓度为60%，冷藏静置12小时，醇沉后滤过，滤液浓縮至0.751.0g生药材/ml，上已处理好的大孔吸附树脂DA201,先用PH4.0水洗脱至molish反应呈阴性，再用1.5倍柱体积4%乙醇洗脱，，然后用3倍柱体积10%乙醇洗脱，收集10%乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥至恒重，即得羟基红花黄色素A含量大于等于30%的红花有效部位。川芎有效部位的制备川芎药材切片加12倍量水，用带挥发油收集器的提取罐热回流提取三次，第一次4小时，第二次、第三次均为0.5小时，从发油收集器中分离得到川芎挥发油，合并三次提取液，滤过，滤液浓縮至1.0g生药材/mL，加99%乙醇至醇浓度为80%，冷藏静置12小时，醇沉后滤过，滤液浓縮至0.751.0g生药材/ml，加于己处理好的大孔吸附树脂D101上，先用水洗脱至molish反应呈阴性，再用3倍柱体积30%乙醇洗脱，最后用4倍柱体积40%乙醇洗脱，收集40%乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥至恒重，即得阿魏酸含量大于等于30%的川芎有效部位和川芎挥发油。目前上市的舒胸片及相关制剂的制备工艺中，均没有考虑川芎嗪和川芎挥发油的提取收集。川芎中川芎嗪的含量约占生药的O.1%0.2%，易升华，在制备过程中难以收集，故本发明购买市售的川芎嗪添加入组方中以保证含量。川芎(根茎)含挥发油约1%，含量较高，在提取川芎药材(阿魏酸FA)的过程中附带收集挥发油。本发明釆用扩血管、抗血小板聚集及抗氧化损伤三项主要药理学指标，优化制剂中三七总皂苷、红花有效部位、川芎有效部位、川芎嗪和川芎挥发油的配伍比例关系，制备的舒胸滴丸是一种以有效部位配伍的质量可控的精制高效的中药复方制剂。滴丸的制备取三七总皂苷、红花有效部位、川芎有效部位、川芎挥发油和川芎嗪，加入到80土5。C熔融的基质中混合均匀，80土5。C保温条件下滴制，滴入盛有液体石蜡的玻璃冷凝柱内(采用梯度冷凝，冷凝柱上部30cra控温为2530°C，下部30cm控温为510°C)，冷却，固化成丸后，取出，清除液体石蜡，即得。具体实施方式各实施例中三七总皂苷含量为90%、红花有效部位中羟基红花黄色素A含量为30M、川芎有效部位中阿魏酸含量为30%、川号嗪含量为98%、川萼挥发油100%。实施例17成分三七总皂苷红花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎挥发油PEG4000PEG6000重量(g)45.1417.505.251.6110.5080.0080.00制备方法按照上述处方量分别称取三七总皂苷、红花有效部位、川芎有效部位、川芎嗪并混匀得，依次把混合体和川芎挥发油加入到80±5°C熔融的基质中(PEG4000:PEG6000=1:1)混合均匀，80土5。C保温条件下滴制，滴入盛有液体石蜡的玻璃冷凝柱内(釆用梯度冷凝，冷凝柱上部30cm控温为253(TC，下部30cm控温为510°C)，冷却，固化成丸后，取出，吸去粘附的液体石蜡，即得舒胸滴丸6000丸(每丸重40mg)。实施例2成分三七总皂苷红花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎挥发油PEG4000PEG6000制备方法同实施例1'成分三七总皂苷红花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎挥发油PEG4000重量(g)45.1417.505.251.6110.50106.6753.33实施例3重量(g)45.1417.505.251.6110.50120.00PEG6000120.00制备方法同实施例1。实施例4成分重量(g)三七总皂苷45.14红花有效部位17.50川芎有效部位5.25川芎嗪1.61川芎挥发油10.50PEG4000160.00PEG600080.00制备方法同实施例1。实施例5成分重量(g)三七总皂苷42.07红花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川芎挥发油9.78PEG400074.55PEG600074.55制备方法同实施例1。实施例6成分重量(g)三七总皂苷42.07红花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川弯挥发油9.78PEG4000145.12PEG600072.56制备方法同实施例1。实施例7成分重量(g)三七总皂苷42.07红花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川芎挥发油9.78PEG400082.73PEG600082.73制备方法同实施例1。实施例8成分重量(g)三七总皂苷43.61红花有效部位16.91川芎有效部位5.07川芎嗪1.55川芎挥发油10.14PEG4000154.56PEG600077.28制备方法同实施例1。实施例9成分重量(g)三七总皂苷87.21红花有效部位33.81川芎有效部位10.14川芎嗪3.10川芎挥发油20.28PEG4000309.12PEG6000154.56制备方法同实施例1。权利要求1、一种舒胸滴丸，由药物和基质组成，其特征是药物由三七总皂苷、红花有效部位、川芎有效部位、川芎挥发油和川芎嗪组成，其中红花有效部位中羟基红花黄色素A的含量≥30％，川芎有效部位中阿魏酸的含量≥30％，为重量百分比。2、权利要求1的舒胸滴丸，按重量份计，其中三七总皂苷、红花有效部位、川芎有效部位、川芎挥发油和川芎嗪的比例为880:110:110:320:320。3、权利要求1的舒胸滴丸，其中基质为PEG4000和PEG6000的混合物。4、权利要求3的舒胸滴丸，其中PEG4000和PEG6000的重量比为1:13:1。5、权利要求3的舒胸滴丸，其中药物与基质的重量比为1:21:6。全文摘要本发明属于中药制药
技术领域：
，特别涉及以中药成方为基础，经配伍优化和剂型改制而成的一种舒胸滴丸，其特征是该滴丸药物活性成分由三七总皂苷、红花有效部位、川芎有效部位、川芎挥发油和川芎嗪组成。本发明的舒胸滴丸具有活血、祛瘀、止痛作用，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病。文档编号A61P9/00GK101254230SQ20081002349公开日2008年9月3日申请日期2008年4月15日优先权日2008年4月15日发明者平其能,东李,娜王,薇蔡,郭健新,金雪锋,黄罗生申请人:中国药科大学