专利名称：6-取代的四氢苯并[cd]吲哚类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成有机化学和药物化学领域;它涉及四氢苯并〔cd〕吲哚类化合物，这些化合物可用于治疗需要调节体内5-羟色胺作用的疾病。
近几年来，人们已经知道，神经递质5-羟色胺(5-HT)直接或间接地与许多生理现象，包括食欲、记忆、体温调节、睡眠、性行为、焦虑、抑郁、血压降低和引起幻觉的行为有关〔Glennon，R.A.，J.Med.Chem.，30，1(1987)〕。
现已认识到，存在有多种类型的5-HT受体。这些受体已被分为5-HT1、5-HT2和5-HT3受体，5-HT1受体被进一步分成5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D各小类。化合物对一种或多种5-HT受体的结合亲和力可以提供需要的生理作用或者最大限度地减小不希望的作用。因此，希望提供能与5-HT受体结合而起5-羟色胺激动剂或拮抗剂作用的化合物。
在美国专利4，576，959(1986颁布)和欧洲专利申请0153083(1985年公开)中，Flaugh公开了一类6-取代-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚化合物，并将它们作为中枢5-羟色胺激动剂被描述。在美国专利4，745，126(1988)中，Leander公开了一种用4-取代-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚-6-甲酰胺衍生物治疗人类焦虑症的方法。
现已发现，某些6-取代的、特别是6-酰基取代的-4-氨基四氢苯并〔cd〕吲哚类化合物可用于治疗可以通过调节体内5-HT1A受体功能而受益的疾病。此外，还已发现，某些本发明化合物对5-HT1D受体具有很大的亲和力，可用于治疗可以通过改变体内5HT1A或5-HT1A和5-HT1D受体的功能而受益的疾病。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用的盐，
式中R1为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、环丙基甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-COR4、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、或-(CH2)nCONR5R6;
R2为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基或环丙基甲基;
R3为氢、C1-C4烷基或保护基;
n为1-4;
R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6独立地为氢、C1-C4烷基或C5-C8环烷基;
R7为C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代的芳基(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基取代的甲基、或C3-C7环烷基，条件是，如果A为C≡C，那么R7为C1-C7烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7环烷基;
A为C＝O、CHOH或C≡C。
在进一步的具体方案中，本发明包括下述式Ⅰ化合物及其可药用的盐，其中(a)R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基;
(b)R3为氢;
(c)A为C＝O;以及(d)R7为C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、苯基、苯基取代的(C1-C4烷基)。
本发明还提供了包含式Ⅰ化合物和与之适应的可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面是通过服用有效量的式Ⅰ化合物而在5-HT受体引起生理反应的方法。本发明还有一方面是治疗需要调节体内5-羟色胺作用的疾病的方法。
本文中所用的，术语“烷基”代表具有指明的碳原子数目的直链或支链烷基。例如，“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。“C1-C8烷基”包括对C1-C4烷基所列的那些基团和正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、3-乙基戊基、2-甲基己基、2，3-二甲基戊基、正辛基、3-丙基戊基、6-甲基庚基等。
术语“C3-C4链烯基”是指烯属不饱和的烷基例如-CH2-CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2等。
术语“芳基”是指在环中共有6-10个碳原子的具有一个或两个环的芳香碳环结构，这类环结构的实例有苯基、萘基、2，3-二氢化茚基等。
术语“环烷基”是指在环中具有指明的碳原子数目的脂族碳环结构。例如，术语“C3-C7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“芳基(C1-C4烷基)”是指与C1-C4烷基连接的芳香碳环结构，这类基团的实例有苄基、苯乙基、α-甲基苄基、3-苯基丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯基丁基等。相似地，术语“芳基(C1-C3烷基)”是指与C1-C3烷基连接的芳香碳环结构。
C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)可被一个或两个取代基取代。典型的芳基和/或烷基取代基有C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C1-C3烷硫基等。此外，芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)也可以被C1-C3烷基或三氟甲基取代。
在上文中，术语“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任何一种;术语“C1-C3烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基中的任何一种;术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘中的任何一种;术语“C1-C3烷硫基”是指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基中的任何一种。
取代的C1-C8烷基的实例有甲氧甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羟基戊基、甲硫基甲基等。
取代的芳基的实例有对-溴苯基、间-碘苯基、对-甲苯基、邻羟基苯基、β-(4-羟基)萘基、对-(甲硫基)苯基、间-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、α-(5-氯)萘基等。
取代的芳基(C1-C4烷基)的实例有对-氯苄基、邻-甲氧基苄基、间-(甲硫基)-α-甲基-苄基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、邻-碘苄基、对-甲基苄基等。
术语“保护基”，如在合成有机化学中所常用的那样，是指可与氨基中的氮原子键合的、阻止氨基氮原子参与分子中一些其它官能团所进行的反应、并且需要时可以从氨基上除去的基团。T.W.Greene在由John Wiley and Sons公司1981年在纽约出版的“Protective Groups in Organic Synthesis”一书第7章，而J.W.Braton在由F.W.McOmie编辑、Plenum Press于1973年在纽约出版的“Protective Groups in Organic Chemistry”一书第2章中都对这些基团进行了讨论，这两篇文献的全部内容在此作为参考列出。这样基团的实例包括式-COOR所示的基团，其中R包括诸如下述基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯基乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、对-硝基苄基、邻-硝基苄基和2，4-二氯苄基;这类保护基还包括苄基和取代的苄基如3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基和三苯甲基;酰基和取代的酰基如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基和对-甲氧基苯甲酰基;以及其它基团如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯乙基和对甲基磺酰基氨基羰基。优选的保护基是苄基(-CH2C6H5)、三苯甲基、酰基〔C(O)R〕或SiR3，其中R为C1-C4烷基、卤代甲基、2-卤代的烷氧基、或苯基。特别优选的保护基是-CO2CH2CCl3和三苯甲基。
本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此，每一个化合物至少可以以两种立体异构体存在。手性中心位于式Ⅰ中的4位。如果取代基含有手性中心，那么当然可以存在另外的立体异构体。式Ⅰ的外消旋混合物以及基本纯的立体异构体都将包括在本发明的范围内。术语“基本纯的”是指与所存在的另一种立体异构体相比，至少存在大约90%(摩尔)的所需异构体，更好是至少大约95%(摩尔)，而最好至少大约为98%(摩尔)。
术语“R”和“S”，如在有机化学中常用的那样，用在这里是指手性中心的具体构型。术语“R”代表“右”，并且是指当沿着朝向优先次序最后的基团的键观察时其它基团(按最先优先的基团到第二优先再到第三的次序)呈顺时针关系的手性中心的构型。术语“S”或“左”是指当沿着朝向优先次序最后的基团的键观察时其它基团(按最先优先的基团到第二优先再到第三的次序)呈逆时针关系的手性中心的构型。基团的优先次序取决于它们的原子序数(最重的同位素最优先)。在由Orchin等人编著的、由John Wiley and Sons Inc.出版的“The Vocabulary of Organic Chemistry”一书中第126页给出了部分基团的优先次序表，并对立体化学进行了讨论，该内容作为参考引入本发明。
虽然所有的本发明化合物都用于本发明的目的，但就其用途而言，本发明的某些化合物是优选的。优选地，R1和R2都为C1-C4烷基，尤其是正丙基。优选的R3是氢，优选的R7为C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、或C3-C7环烷基。虽然其中A为CHOH或C≡C的化合物具有活性，但它们主要用途是作为制备其中A为C＝O的化合物的中间体。本发明的其它优选方面如下文所述。
如上所指出的，本发明包括式Ⅰ化合物的可药用盐。由于本发明化合物是胺，因此它们是碱性化合物，所以可与许多无机或有机酸反应，形成可药用的盐，所述酸的实例有盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸和其它酸。本发明化合物也可以与无毒的有机酸反应而衍生得到盐，所述有机酸的实例有脂族单和二羧酸、氨基酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。这样，所述的可药用盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、马尿酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和甲磺酸盐。
下面所列化合物为本发明的典型化合物4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
4-(二乙基氨基)-6-丙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
4-(正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
1-甲基-4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
1-甲基-4-(正丙基氨基)-6-(3-甲基丁酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
4-(二正丙基氨基)-6-(2-苯基乙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;
4-(N-正丙基-N-环丙基甲基)氨基-6-丙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;以及4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;以及反应式1描述制备其中R1、R2和R7如上所定义，而Z为如上所定义的氨基保护基的本发明化合物的方法。
反应式1
按照该方法的一条路线，将4-氨基-6-溴四氢苯并〔cd〕吲哚1与等摩尔至稍微过量的氢化钾合并在乙醚中。各试剂一般是在冷却下合并的，温度范围一般为大约-20～10℃，优选在大约0℃。将所得混合物冷却至大约-100～-60℃，优选冷却至大约-78℃，然后与最好至少2摩尔过量的锂化试剂合并。合适的锂化试剂包括仲丁基锂，优选叔丁基锂，其它类似的有机锂化合物也是优选的。该反应优选在大约-100～-20℃的温度下进行，温度为大约-60～-40℃更好。
然后，使这样得到的4-氨基-6-锂化四氢苯并〔cd〕吲哚2与适当的亲电子试剂如其中R7如上定义而L为好的离去基团如氯、溴、甲氧基、苯氧基等的式L-C(O)R7化合物接触。通常，是将处于大约-100～-60℃、优选大约-80℃的温度下的化合物2的溶液加到该试剂在同一溶剂中的溶液中。如果在该反应中使用过量的亲电子试剂，那么1-氨基也将被酰化(即在化合物3a中Z为R7C(O))，这就要求随后进行水解反应，以得到游离的吲哚I。可以使用1∶1比例的亲电子试剂和锂化的吲哚(化合物2)，以最大限度地减少1位氮的酰化。该反应优选在大约-40～10℃的温度下进行。当使用1∶1的比例时，则通过用例如冰水使反应混合物骤冷，纯化所需化合物。如果使用较高的比例，其中得到了相当多的1位酰化产物，则用酸如磷酸或碱如碳酸钠或氢氧化钠水解产物，然后用与水不混溶的有机溶剂洗涤混合物;用酸提取有机相，合并水相，碱化;再用与水不混溶的有机溶剂提取所需化合物。然后，浓缩(通常是在减压下浓缩)有机溶剂，需要时，通过一般方法对所需化合物进行进一步纯化。
在另一条合成路线中，在开始金属化反应之前，可先将1位氮封闭或保护起来。最好，用保护基(用Z表示)例如SiR3或CH2(C6H5)(其中R为C3-C4烷基，优选为三异丙基或苯基)保护吲哚反应物，而用三苯甲基保护二氢吲哚反应物。然后使化合物1a与如上所述的锂化试剂反应，得到化合物2a。接着可使化合物2a与如上所述的合适的亲电子试剂接触，将其酰化。当Z为SiR3时，通过用氟化物盐处理，使所得的化合物3a脱保护;当Z为苄基时，可用催化剂如钯使化合物3a氢解，除去苄基。通过一般方法分离所需化合物，然后通过用常用溶剂结晶或在固体支持剂例如硅胶或氧化铝上柱层析，纯化之。
反应式2描述了式Ⅰ化合物的另一种合成方法。该方法包括，用醛R7CHO处理6-锂化衍生物2和2a(如反应式1所示)，形成醇4或4a。醇的氧化可以用本技术领域中普通专业人员已知的用于此目的的氧化剂来完成，所述氧化剂的实例有氯铬酸吡啶鎓、二甲基亚砜和草酰氯、铬酸和硫酸的水溶液等。1位氨基脱保护后，便得到了化合物1的游离胺。
反应式2
在反应式1-8所示的方法中，可用二氢吲哚为中间体，然后通过氧化反应形成吲哚。在这些反应式中，用碳2和2a之间的虚线表示所用的二氢吲哚或吲哚。氧化反应可在反应式中任何适当的阶段进行，虽然通常是将氧化反应作为最后一步用如上所述的氧化剂来进行。如上所述，当在反应式1-8中用二氢吲哚作为反应物时，优选的Z为三苯甲基，而当用吲哚作为反应物时，优选的Z为三异丙基硅基。
醇中间体4和4a也可以如反应式3所示的那样，通过有机金属试剂(R7M)如烷基锂R7Li或格利雅试剂R7MgX分别与醛5和5a反应来制备。
反应式3
可以采用各种合成路线制备醛5和5a。这里公开的方法是非穷举的，显然可以采用本技术领域中普通技术人员已知的其它方法。一种合成路线包括，使6-锂化衍生物2和2a与二甲基甲酰胺反应，然然后水法进行后处理。另一种方法描述在反应式4中，其中包括制备6-腈衍生物6，然后进行还原和水解反应。
反应式4
使1-苯甲酰基-6-溴代衍生物1在约140℃下与氰化亚铜和碘化亚铜在二甲基甲酰胺中的混合物进行接触，或者在约200℃下与氰化亚铜和N-甲基吡咯烷酮接触。在氨基脲存在下用Pd/C对产生的6-腈6进行氢化，得到6-缩氨基脲(化合物7)，用硫酸水解该化合物，得到醛5。
如反应式5所示，一种优选的制备方法是，使6-腈衍生物6(其中Z为保护基如苄基)与还原剂〔H〕如氢化二异丁基铝接触。可将所生成的醛5a与有机金属试剂如格利雅试剂R7MgBr接触，得到醇4a，如上所述将后者氧化，得到1-保护的-6-酰基衍生物3a。
反应式5
另外，如反应式6和7所示，某些式Ⅰ化合物可用6-碘代衍生物9来制备，其中，R1、R2和Z如上所定义。
反应式6
在反应式6中，给出了一种制备方法，其中制得了6-炔衍生物。该方法提供了其中有一个与羰基相邻的亚甲基的6-酰基化合物。在该方法中，用基团(用Z代表)如苯甲酰基将1位氨基保护起来，虽然优选的是其中Z为氢的未保护的1位氮。使化合物9与钯催化剂Pd(PPh3)4〔其中Ph为苯基〕和锡炔化合物R7a-C≡C-Sn(CH3)3接触，其中R7a为C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基(C1-C3)烷基、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7环烷基。该反应通常在溶剂如甲苯中在升高的温度如大约100℃下进行。通常，基于化合物9，使用过量的炔化合物和大约0.25当量的钯化合物。然后使炔化合物10与HgSO4在水中接触，得到酮化合物11。可以通过如上所述的那样进行碱水解，除去1位保护基，得到化合物1。
反应式7
反应式7中所示的是另一种制备方法，其中，可以用6-碘代衍生物9直接地制备某些6-酰基化合物。如在对芳基卤化物的文献〔A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3327(1974);和A.Schoenberg，I.Bartoletti，和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3318(1974)〕中所述的那样，通过在钯催化剂pd(PPh3)4〔其中Ph为苯基〕存在下使6-碘代化合物与三烷基锡-烷基配合物和一氧化碳接触来完成所述制备过程。虽然可将保护基Z例如二乙基氨甲酰基用于该方法中，但该方法也可以在Z为氢的情况下实施。
在反应式8中，描述了一种制备方法，其中，使乙烯基醚与6-碘代衍生物9反应。R1、R2和Z如上所定义。该方法提供了6-(1-烷基链烯基)衍生物81，然后将其水解和脱保护，得到所需的式Ⅰ化合物。或者，可先用例如丁基锂使衍生物81脱保护，然后水解乙烯基。在该方法中，用氨基保护基、最好是苯甲酰基，将1位氨基保护起来。然后，使化合物9与钯催化剂和所需的乙烯基醚接触。该方法中可用的乙烯基醚包括其中RC为C1-C4烷基，而Q为氢或烷基锡、烷基或烷氧基硼、卤化锌、或卤化镁，例如Q为三丁基锡的那些乙烯基醚。当Q为卤化锌或卤化镁时，Z最好为诸如三苯甲基之类的基团。Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C2)烷基、取代的芳基、取代的芳基(C1-C2)烷基、或C3-C7环烷基。所用的钯催化剂可以是钯粉(钯黑)或Pd(PPh3)4〔其中Ph为苯基〕。Pd(PPh3)4常与甲苯一起在回流下使用。钯黑可以在回流下在甲苯中或在大约100℃下在乙腈和三乙胺的混合物中与三苯膦一起使用。在Bull.Chem.Soc.Jpn.(1987)，60，767-768中对类似的反应进行了报道，该文献在此作为参考引入。
反应式8
反应式1-8所示的方法可能生成的是产物混合物，需要用适当的一般纯化方法如结晶法或层析技术进行纯化。
反应式9说明反应式1的起始原料的制备方法。
反应式9
式13环氧化物在技术上是已知的，或者可以用常用试剂和技术从技术上已知的化合物如酮12制得。例如下述文献给出了各种具体的式13化合物的制备方法Flaugh等人，J.Med.Chem.，31，1746(1988);Nichols等人，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977);以及Leanna等人，Tet.Lett.，30(30)，3935(1989)。有机化学领域中的普通技术人员应该认识到，式13化合物具有四种立体异构体
在此，式13a和13b一起被称为外型异构体;类似地，式13c和13d一起被称为内型异构体。如所希望的那样，Leanna等人的上述文献给出了基本上为外型或基本上为内型的式13环氧化物的制备方法。一种优选的起始原料是其中R3为苯甲酰基的式13化合物;最优选的起始化合物为基本上为其外型异构体的混合物。
式14的氨基醇通过式13的环氧化物与式R8NH2的胺反应来制备，其中R8可以是氢、C1-C4烷基、或被1-3个选自卤素、硝基或苯基的基团取代的C1-C4烷基。这些胺是容易得到的。环氧环的开环反应基本上区域专一性地进行，即在5位形成氨基，而在4位形成羟基。从式13a-d的立体异构体分别地主要形成式4a-d的立体异构体这一意义上来说，该反应也是立体专一的。
式14的氨基醇的立体选择性合成反应并因此而进行的反应式10中以后各中间体和产物的立体选择性合成反应可以通过使用其中R8至少含有一个手性中心的式R8NH2的胺的基本纯的对映体来进行。特别优选的胺是(+)或(-)1-苯基乙胺。然后可通过技术上已知的许多方法例如层析法或结晶法将所得的氨基醇的非对映异构体分离。重结晶用的合适溶剂包括这样一些溶剂例如乙醚、丁醇、以及己烷和乙酸乙酯的混合物。实施立体专一性合成反应的另一种方法包括，将所有的式14非对映异构体转化成相应的式15的非对映异构体，然后分离所述的式15非对映异构体;下面讨论另一种方法。如果不需要进行立体选择性合成反应，那么就不需要分离式13的氨基醇的立体异构体，也不要求胺R8NH2为光学活性的。
高度优选的式14化合物1-苯甲酰基-4-羟基-5-(1-苯基乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚的一种特别有效的立体选择性合成方法包括，在溶剂丁醇中使相应的式13环氧化物的基本为外型异构体的混合物或基本为内型异构体的混合物与1-苯基乙胺的基本纯的对映体反应，然后对氨基醇的两种异构体中的一种进行选择结晶。优选的反应温度为大约50～150℃，更优选的为大约80～100℃。
通过例如薄层层析或液相层析监测反应，反应完成后，在大约-20～40℃下对所需的氨基醇进行结晶;优选的结晶温度为大约0～15℃。因此，该方法是一种有价值的方法，它使立体异构体的反应和分离在一步中有效地进行。通过选择适当的环氧化物异构体〔外型或内型〕和1-苯基乙胺的对映体(R或S)，人们可以确定从反应混合物中沉淀出的是式14化合物的那一种立体异构体。例如，通过外型环氧化物与S-1-苯基乙胺反应，可以选择性地制得1-苯甲酰基-4-羟基-5-(1-苯基乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚的优选异构体，即(2a-S，4-R，5-R)-异构体。
从氨基醇如式14的氨基醇形成氮丙啶如式15的氮丙啶的许多方法在技术上是已知的。两个实例是使用偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦(O.Mitsunobu，Synthesis，January，1981，P1)以及使用溴和三苯膦(J.P.Freemer and P.J.Mondron，Synthesis，December，1974，P894)。
对于上述方法来说，一种特别有效的方法包括，在惰性溶剂中用叔胺处理式14化合物，然后加入甲磺酰氯。从式14a-d的立体异构体分别得到了式15的立体异构体15a-d，其中各取代基R3或R8以及2a位的任何手性中心的构型均保持不变
合适的叔胺包括式(R9)3N所示的叔胺，其中R9独立地为C1-C4烷基，合适的溶剂有氯代烃类，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷;芳烃类，例如，苯、甲苯和二甲苯;以及醚类，例如，四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚。该反应可以在大约-35～45℃的温度下进行。在优选的实施方案中，在大约-20～0℃下在二氯甲烷中用三乙胺处理氨基醇，然后将反应混合物温热至大约15～35℃以使反应完全。需要的话，水法后处理后，可用适当的溶剂例如乙腈或异丙醇对产物即式15的氮丙啶进行结晶。当在基本上单一的立体构型中R8含有至少一个手性中心时，可以通过诸如层析和结晶之类的方法分离式15氮丙啶的单个立体异构体，由此实现式15氮丙啶和随后产物的立体专一性合成。
氮丙啶环可以开环形成中间体即式16的仲胺，使氮丙啶开环的许多方法是通常已知的。然而，重要的是，用于将氮丙啶开环形成式16的仲胺的方法应该是基本上立体专一的，即，氮丙啶开环必须形成基本上都为4-氨基化合物，而不是5-氨基化合物。一种这样的方法是由Y.Sugi和S.Mitsui(Bull.Chem.Soc.Jap.，43，pp.1489-1496(1970))指出的催化氢化法。合适的催化剂是常用的氢化和氢解催化剂，例如，贵金属催化剂;优选的催化剂为钯。合适的溶剂包括烃类，例如，己烷和庚烷;芳烃类，例如，苯、甲苯、二甲苯、乙苯和叔丁苯;醇类，例如，甲醇、乙醇和异丙醇;以及溶剂的混合物，例如，乙酸与所述醇的混合物。当制备其中R3为苯甲酰基、R8为1-苯基乙基的式16化合物时，优选的溶剂包括冰乙酸、或甲醇和磷酸的混合物。氢源可以是在大约1个大气压或更高的压力下提供的氢气氛，或者氢源也可以是在催化转移氢解反应中用作授氢体的合适的化合物，例如，甲酸或肼。优选的氢源是在大约1～10个大气压下提供的氢气气氛。反应温度可以为大约-20～80℃;对于其中R3为苯甲酰基、R8为1-苯基乙基的氮丙啶的氢解来说，优选的温度范围为大约-20～0℃。
将式15化合物转化成式16化合物时，不影响式16的2a-或4-位手性中心或在任何取代基中可能存在的手性中心的立体化学构型。
需要时，可以通过常规方法例如结晶法分离式16化合物。通过有机化学领域中的许多已知方法，可将式16的4位仲胺转化成式17的伯胺，也可以分离仲胺本身。但是，优选的方法是，不分离仲胺，而是通过简单地不间断地继续进行生成式16化合物的氢解反应把式16仲胺转化成式17的伯胺。因此，优选的溶剂和催化剂与制备式16的仲胺时所述的溶剂和催化剂相同。可能需要在与式15的氮丙啶的氢解反应不同的温度或不同的压力或者不同的温度和压力下进行式16仲胺的氢解反应。对于其中R3为苯甲酰基、而R8为1-苯基乙基的优选的式16化合物的氢解而言，优选的温度和压力为大约50～60℃和大约1～20个大气压。在这些条件下，将式16化合物氢解变成式17化合物时，不会影响4位手性中心的立体化学构型。
可以通过常规方法例如结晶法对式17化合物进行分离。需要时，可以进一步通过例如重结晶法纯化式17化合物。
将式17化合物氢化，可以得到，例如，6-溴或6-碘衍生物18。可以在溶剂例如乙酸中，在酸例如硫酸或三氟乙酸存在下用碘和原高碘酸完成，完成化合物17的碘代反应。另一种碘代方法包括在三氟乙酸存在下使用N-碘代琥珀酰亚胺。6-溴衍生物可以用在乙酸存在下的溴或用N-溴代琥珀酰亚胺来制备。
通过二氢吲哚的氧化形成吲哚的反应可以如反应式9所示的那样来进行，即作为最后一步形成结构19;或者在所述方法的较前阶段进行该过程。合适的氧化剂包括MnO2、pd/C、二甲亚砜和草酰氯等。
当然，作为本技术领域的普通专业人员，应该认识到，对于本发明某些具体实施方案，对本文所讨论的任意一种反应路线进行变化，可能是需要或必要的。这些变化都包括在本发明的范围内。
式Ⅰ化合物可以用常用的试剂和本领域内熟知的方法从适当的式19化合物制得，无论它是作为立体异构体的混合物还是作为基本纯的对映异构体而存在。对于本发明的化合物来说，一种优选的中间体是式18的6-溴代衍生物，虽然当采用反应式7所示的羰基化反应时优选6-碘代衍生物19，优选的R3为氨基保护基例如苯甲酰基。需要时，可用诸如Greene以及Barton等各自在上述文献中公开的方法之类的方法向4-氨基取代基上引入氨基保护基。需要时，可用诸如由Morrison和Boyd在文献(Organic Chemistry，(Chapter 22)，Third Edition，Allyn and Bacon，Boston，1973)中所讨论的使4-胺与适当的卤化物反应之类的常用方法，将烷基加到4-氨基取代基上。需要的话，可用已知方法从1位上除去苯甲酰基，并可任意地用其它氨基保护基替代。需要时，可在溴化前或溴化后引入氨基保护基和烷基。
用于制备本发明化合物的4-氨基-6-溴六氢苯并〔cd〕吲哚起始原料可容易地通过其它方法例如在Flaugh的美国专利4，576，959和EPO申请公开153083中所公开的方法制备，所述文献中的每一篇的全部内容在此列入作为参考。
下述实施例进一步说明本发明化合物的制备方法。提供实施例的目的仅仅是用来说明、而不是在任何方面限制本发明的范围。
在所述实施例中所用的术语和缩写都具有其通常的意义，除非另有说明，例如，“℃”代表摄氏度;“N”代表当量或当量浓度;“mmol”代表毫摩尔;“g”代表克;“ml”代表毫升;“M”代表摩尔;“min”代表分钟;“Me”代表甲基;“Pr”代表丙基;“Et”代表乙基;“THF”代表四氢呋喃;“EtOAc”代表乙酸乙酯;“mp”代表熔点;“TLC”代表薄层层析;“hr”代表小时;“NMR”代表核磁共振谱;“IR”代表红外光谱;“U.V.”代表紫外光谱;而“m.s.”代表质谱。
实施例1(±)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备A.(±)-6-溴-1-三异丙基硅基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备向0℃的1.25g(7.50mmol)氢化钾(24%矿物油分散体)在50ml THF中的悬浮液中加入2.00g(5.97mmol)6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚在2ml THF中的溶液。搅拌40分钟后，加入1.90ml(7.18mmol)三氟甲磺酸三甲硅。再继续搅拌1小时。然后将混合物倒入冷NaHCO3溶液中，将产物提取到CH2Cl2中，用NaCl溶液洗涤提取液，用Na2SO4干燥。蒸发CH2Cl2，得到棕色油状物，依次用甲苯和1∶3EtOAc/甲苯作洗脱剂用50g硅胶进行层析。分离从柱中得到的硅烷化产物，以定量收率得到浅棕色油状物。产物放置后缓慢结晶。
B.(±)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1-三异丙基硅基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备在-65℃和搅拌下，向0.50g(1.02mmol)上述硅烷化化合物在20ml乙醚中的溶液中加入1.50ml(2.31mmol)的1.54M叔丁基锂戊烷溶液。再在-70℃下搅拌30分钟后，快速加入0.50ml(4.00mmol)2，2-二甲基丙酰氯。使混合物温热至-10℃，然后与50ml冷的NaHCO3溶液一起振摇数分钟，将产物提取到乙醚中。用NaCl溶液洗涤提取液，用Na2SO4干燥。蒸发乙醚，得到油状物，先用1∶19、再用1∶9的EtOAc/甲苯作为洗脱剂用7g硅胶进行层析。从柱中得到0.375g(74%收率)的粘稠油状物。
C.在0℃下，用1.5ml 1M氟化四丁铵的THF溶液处理0.345g(0.70mmol)上述酮在70ml THF中的溶液。搅拌30分钟后，将溶液倒入25ml含有0.5g酒石酸的水中。用CH2Cl2洗涤该溶液，用新鲜的稀酒石酸溶液提取洗涤液。合并水溶液，用5N NaOH溶液碱化，将产物提取到CH2Cl2中。干燥后，蒸发提取液，用1∶9EtOAc/甲苯作为洗脱剂用7g硅胶对残留油状物进行层析。将从柱中得到的产物在己烷中进行研制，使其结晶。用己烷重结晶后，得到0.175g(88%收率)的(±)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚，mp92℃。
分析 (C22H32N2O)理论值C，77.60;H，9.47;N，8.23实验值C，77.89;H，9.37;N，8.17NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.89(t，6H，CCH3of NPr)，1.31(s，9H，CCH3of But)，1.45(六重峰，4H，CH2Me)，2.53(t，4H，CH2Et)，2.79(dd，1H，3α-H)，2.94(mult，2H，5-CH2)，2.95(dd，1H，3β-H)，3.21(mult，1H，4β-H)，6.87(s，1H，2-H)，7.09(d，1H，8-H)，7.19(d，1H，7-H)，7.91(s，1H，1-H).
实施例2(±)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备
A.(±)-6-氰基-1-三甲基硅基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备向0℃的1.00g(6.0mmol)氢化钾(24%矿物油中分散体)在25ml THF中的悬浮液中加入0.90g(3.20mmol)6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚。搅拌30分钟后，加入1.00ml(3.72mmol)三氟甲磺酸三甲硅。然后在室温下搅拌15小时。将混合物倒入冷水中，将产物提取到CH2Cl2中。用NaCl溶液洗涤提取物，用Na2SO4干燥。蒸发CH2Cl2，得到棕色油状物，依次用1∶1己烷/甲苯、甲苯和1∶19EtOAc/甲苯作为洗脱剂通过15g硅胶进行层析。柱中得到的硅烷化产物为浅棕色油状物，重0.85g(61%收率)。放置后产物缓慢结晶。
B.(±)-6-乙酰基-1-三异丙基硅基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备用2.0ml 1.0M溴化甲基镁乙醚溶液处理0.30g(0.69mmol)上述腈在10ml苯中的溶液。将混合物在65℃下加热15小时。冷却后，用碎冰块分解过量的格利雅试剂。然后将混合物与10ml饱和NH4Cl溶液一起搅拌1小时。分出苯层，用新鲜苯提取水层。合并有机液，用Na2SO4干燥，然后蒸发，得到粘稠油状物。先用1∶9EtOAc/甲苯，然后用1∶1EtOAc/甲苯作为洗脱剂通过5.0g硅胶对油状物进行层析，得到0.29g(93%收率)6-乙酰基化合物，为浅黄色油状物，放置时缓慢结晶。
C.用0.5ml 1M氟化四丁铵THF溶液处理0℃的0.10g(0.22mmol)上述酮在2.5ml THF中的溶液。搅拌30分钟后，将该溶液倒入10ml含0.2g酒石酸的水中。用CH2Cl2洗涤该溶液，用新鲜的稀酒石酸溶液提取洗涤液。合并水溶液，用1N NaOH溶液碱化，用CH2Cl2提取产物。提取液用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，得到结晶状残留物。用甲苯/己烷重结晶，得到0.045g(68%收率)的(±)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚，mp148.5-150℃。
分析 (C19H26N2O)理论值C，76.47;H，8.78;N，9.39实验值C，76.24;H，8.85;N，9.58NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(t，6H，CCH3of NPr)，1.48(六重峰，4H，CH2Me)，1.57(s，3H，COCH3)，2.58(六重峰，4H，CH2Et)，2.78(dd，1H，3α-H)，2.97(dd，1H，3β-H)，3.07(dd，1H，5α-H)，3.20(mult，1H，4β-H)，3.71(dd，1H，5β-H)，6.89(s，1H，2-H)，7.15(d，1H，8-H)，7.66(d，1H，7-H)，8.00(s，1H，1-H).
实施例3(±)-6-丙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备如实施例2步骤B那样，用0.83ml(1.66mmol)的2.0M溴化乙基镁乙醚溶液处理0.52g(1.19mmol)(±)-6-氰基-1-三异丙基硅基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚在25ml苯中的溶液。用1∶9EtOAc/甲苯作为洗脱剂对1-硅烷化产物进行硅胶层析，得到0.40g(72%收率)浅色油状物。如实施例2步骤C那样用1.2ml 1M氟化四丁铵(THF)溶液处理在15ml THF中的油状物，硅胶层析(3∶7 EtOAc/甲苯)并用甲苯/己烷重结晶后，得到0.157g(59%收率)的(±)-6-丙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚，mp 149-150℃。
分析 (C20H28N2O)理论值C，76.88;H，9.03;N，8.96实验值C，76.60;H，9.27;N，8.96NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.91(t，6H，CCH3of NPr)，1.25(t，3H，CCH3of EtCO)，1.48(六重峰，4H，CH2Me of NPr)，2.58(六重峰，4H，CH2Et of NPr)，2.78(dd，1H，3α-H)，3.00(mult，3H，3β-H and CH2Me of EtCO)，3.08(dd，1H，5α-H)，3.20(mult，1H，4β-H)，3.70(dd，1H，5β-H)，6.90(s，1H，2-H)，7.16(d，1H，8-H)，7.68(d，1H，7-H)，8.01(s，1H，1-H).
实施例4(±)-6-丁酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备如实施例2步骤B那样，用0.61ml(1.70mmol)的2.8M氯化丙基镁乙醚溶液处理0.53g(1.21mmol)(±)-6-氰基-1-三异丙基硅基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚在25ml苯中的溶液。用1∶9EtOAc/甲苯作为洗脱剂对1-硅烷化产物进行硅胶层析，得到0.38g(65%收率)浅色油状物。如实施例2步骤C那样用1.3ml 1M氟化四丁铵(THF)溶液处理在15ml THF中的油状物，硅胶层析(3∶7 EtOAc/甲苯)并用甲苯/己烷重结晶后，得到0.149g(58%收率)的(±)-6-丁酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚，mp 151-153℃。
分析 (C20H28N2O)理论值C，77.26;H，9.26;N，8.58实验值C，77.09;H，9.39;N，8.44NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.91(t，6H，CCH3of NPr)，1.03(t，3H，CCH3of PrCO)，1.48(六重峰，4H，CH2Me of NPr)，1.80(六重峰，2H，CH2Me of PrCO)，2.59(六重峰，4H，CH2Et of NPr)，2.78(dd，1H，3α-H)，2.97(mult，3H，3β-H and CH2Et of PrCO)，3.08(dd，1H，5α-H)，3.20(mult，1H，4β-H)，3.68(dd，1H，5β-H)，6.90(s，1H，2-H)，7.16(d，1H，8-H)，7.67(d，1H，7-H)，8.03(s，1H，1-H).
实施例5(±)-6-(2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备如实施例2步骤B那样，用0.85ml(1.70mmol)的2.0M氯化异丙基镁乙醚溶液处理0.52g(1.19mmol)(±)-6-氰基-1-三异丙基硅基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚在25ml苯中的溶液。用1∶9EtOAc/甲苯作为洗脱剂对1-硅烷化产物进行硅胶层析，得到0.40g(70%收率)油状物。如实施例2步骤C那样用1.3ml 1M氟化四丁铵(THF)溶液处理在15ml THF中的0.39g油状物，硅胶层析(3∶7EtOAc/甲苯)并用甲苯/己烷重结晶后，得到0.106g(40%收率)的(±)-6-(2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚，mp 127.5-128℃。
分析 (C21H30N2O)理论值C，77.26;H，9.26;N，8.58实验值C，77.03;H，9.02;N，8.53NMR(300 MHz，DMSO-d5)δ0.87(t，6H，CCH3of NPr)，1.07(d，3H，CCH3of i-PrCO)，1.12(d，3H，CCH3of i-PrCO)，1.41(六重峰，4H，CH2Me of NPr)，2.51(mult，4H，CH2Et of NPr)，2.70(dd，1H，3α-H)，2.87(dd，1H，3β-H)，2.95(dd，1H，5α-H)，3.03(mult，1H，4β-H)，3.43(d，1H，5β-H)，3.57(七重峰，1H，CHMe2)7.04(s，1H，2-H)，7.18(d，1H，8-H)，7.60(d，1H，7-H)，10.92(s，1H，1-H).
实施例6(±)-6-苯甲酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备用0.48ml(4.14mmol)苯甲酰氯代替二甲基丙酰氯，重复实施例1的酰化步骤(步骤B)。先用甲苯、再用1∶9EtOAc/甲苯进行硅胶层析，得到油状1-硅烷化产物。如实施例2步骤C那样，用2.5ml 1M氟化四丁铵(THF)溶液处理在15ml THF中的油状物，硅胶层析(3∶7EtOAc/甲苯)并用甲苯/己烷重结晶后，得到0.046g(11%收率)的(±)-6-苯甲酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚，mp 149.5-150.5℃。
分析 (C24H28N2O)理论值C，79.96;H，7.83;N，7.77实验值C，79.77;H，7.79;N，8.02NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.87(t，6H，CCH3)，1.44(六重峰，4H，CH2Me)，2.50(t，4H，CH2Et)，2.82(dd，1H，3α-H)，3.00(mult，2H，3β-H and 5α-H)，3.22(mult，1H，4β-H)，3.28(dd，1H，5β-H)，6.93(s，1H，2-H)，7.14(d，1H，8-H)，7.36(d，1H，7-H)，7.46(t，2H，Ph)，7.56(t，1H，Ph)，7.82(d，2H，Ph)，8.02(s，1H，1-H).
实施例7(4R)-(+)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备A.在氮气氛下，将1-苯甲酰基-4，5-(内型)环氧-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚(21g，0.076mol)和(+)-R-1-苯基乙胺(18g，0.15mol)在400ml正丁醇中的混合物回流16hr。减压浓缩反应物，得到30g油状物，为两种非对映异构的氨基醇的等量混合物。
在氮气氛下，将氨基醇的混合物溶于300ml CH2Cl2中，一次加入Et3N(30g，0.225mol)。将反应混合物冷却至-10℃，然后缓慢地滴加MsCl(12.9g，0.011)。加入速度应将反应温度维持在-10°～5℃之间。加完MsCl后，再在-5℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入200ml水，搅拌混合物，分出CH2Cl2溶液，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤、干燥(MgSO4)有机液，浓缩至干，得到两种非对映异构的氮丙啶的混合物。通过制备性HPLC(硅胶，己烷/EtOAc梯度)分离混合物。洗脱下来的第一种氮丙啶非对映体指定为异构体1，6.6g，mp 162-163℃(异丙醇)。洗脱下来的第二种氮丙啶非对映体指定为异构体2，7.4g，mp 144-145℃(异丙醇)。
B.(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在60psi和60℃下，用5% pd/C对氮丙啶异构体1(9.4g，0.025mol)在90ml冰乙酸中的溶液氢化16h。过滤反应混合物，蒸发滤液，得到残留油状物。将残留物溶于1N HCl中，用EtOAc提取该酸性混合物一次。加入浓NH3·H2O碱化酸性溶液。用CH2Cl2提取碱性混合物。用盐水洗涤CH2Cl2溶液，干燥(MgSO4)。将有机液蒸发至干，得到(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚;5.2g，为油状物。
C.(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚将(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚(5.2g，0.019mol)和乙酸钠(6.2g，0.076mol)在40ml冰乙酸(HOAc)和10ml甲醇中的溶液冷却至10℃。向反应混合物中滴加溴(3g，0.019mol)在10ml冰HOAc中的溶液。加溴期间，将反应温度维持在10℃。然后在环境温度下将反应混合物搅拌1h。蒸发溶剂，残留物溶于水中，用冷的50% NaOH水溶液碱化酸性溶液。用CH2Cl2提取碱性混合物两次。有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到6.8g(2aR，4R)-6-溴化合物，为油状物。
D.(2aR，4R)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚将(2aR，4R)-4-氨基-1-苯甲酰基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚(6.8g，0.019mol)、K2CO3(8.28g，0.06mol)和正丙基碘(10.2g，0.06mol)在200mlCH3CN中的反应混合物在回流温度下搅拌16h。过滤反应混合物，蒸发溶剂。残留物溶于EtOAc中，用稀HCl提取该溶液。用浓NH3·H2O碱化酸性溶液。用EtOAc提取碱性混合物。有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发EtOAc，得到油状残留物。层析(硅胶-EtOAc)，得到产物，2.4g。
E.(2aR，4R)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚向(2aR，4R)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚(2.4g，5mmol)在100ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入CuCN(1.34g，15mmol)和CuI(2.85g，15mmol)。在N2气氛下，将反应混合物回流16hr，然后倒入500ml水中。收集沉淀物，用水洗涤数次。将沉淀物悬浮于稀NH3·H2O中，用EtOAc制成浆状物。通过硅藻土垫过滤整个混合物。分离EtOAc溶液，用盐水洗涤。干燥(MgSO4)EtOAc溶液，浓缩至干，得到1.7g腈，为油状物。
F.(2aR，4R)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在氮气氛和搅拌下，向冷却至-78℃的1.7g(4.4mmol)(2aR，4R)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在25ml THF中的溶液中加入5.5ml(8.8mmommol)的1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后使其温热至-20℃。向反应混合物中加入20ml 1N HCl。用Et2O提取混合物一次。加入冷的5N NaOH碱化酸性溶液。用CH2Cl2提取碱性混合物。合并有机液，用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，蒸发，得到1.3g油状物。用EtOAc作为洗脱剂，对该油状物进行硅胶层析，得到1g(80%)油状产物。
G.(2aR，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在室温下，向(2aR，4R)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚(1g，3.5mmol)和Et3N(354mg，3.5mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液中滴加三苯甲基氯(0.98g，3.5mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16hr。用水和冷的1N HCl提取反应混合物。用饱和NaHCO3溶液和饱和盐水溶液洗涤有机液、干燥(MgSO4)有机液，减压下浓缩至干，得到残留物。残留物用温热的己烷混合物制浆，冷却，过滤，除去不溶物。浓缩滤液，得到油状物。层析(硅胶，20%EtOAc的己烷溶液)后，得到1.5g(2aR，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚。
H.(2aR，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚用20ml 2.0M溴化甲基镁的乙醚溶液处理1.6g(3mmol)(2aR，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在100ml THF中的溶液。将反应混合物回流16hr，冷却反应混合物，加入饱和NH4Cl溶液分解过量的格利雅试剂。用EtOAc提取反应混合物。蒸发有机液，得到油状物。将油状物溶于25ml 5N HCl中，所得溶液在室温下搅拌30分钟。加入过量的浓NH3·H2O碱化酸性溶液。用EtOAc提取碱性混合物两次。合并有机液，用饱和NaCl溶液洗涤一次，用MgSO4干燥。蒸发EtOAc液，得到0.9g油状物。用EtOAc作为洗脱剂，对油状物进行硅胶层析，得到600mg产物。用己烷重结晶，得到228mg(-)酮，mp85-86℃，〔α〕D＝-4.94°(CH3OH)。
Ⅰ.四氢苯并〔cd〕吲哚的形成在0℃和搅拌下，向0.11g(0.37mmol)(2aS，4R)-(+)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚和0.12g(1mmol)吲哚在5.0ml THF中的溶液中加入0.075g(0.21mmol)苯亚硒酸酐。将该溶液在25℃下搅拌4hr，然后倒入稀酒石酸溶液中，用CH2Cl2洗涤。用1N NaOH碱化水溶液，用CH2Cl2提取。蒸发后得到油状物，其NMR谱表明，氧化反应程度仅达大约30%。重复用苯亚硒酸酐处理。TLC表明仍有少量起始原料存在。第三次用苯亚硒酸酐处理，此次使用一倍半于上述数量的氧化剂。先用1∶9EtOAc/甲苯、再用1∶4EtOAc/甲苯作为洗脱剂用3g硅胶对粗产物进行层析，然后用甲苯/己烷重结晶。纯化产物重0.033g(30%收率)，mp 135.5-136℃。
分析 (C19H26N2O)理论值C，76.47;H，8.78;N，9.39实验值C，76.31;H，8.97;N，9.40NMR与外消旋混合物相同[α]D＝+118°(C＝5mg/ml，CH3OH)实施例8(4S)-(-)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备在1.0g MnO2存在下，将大约0.15g(0.50mmol)的(2aR，4S)-(-)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在10ml CH2Cl2中的溶液超声(50-55kHz)处理5小时。通过硅藻土滤除氧化剂，用1.0g新鲜MnO2重复超声处理，过滤并除去溶剂后，得到粗产物。用1∶9EtOAc/甲苯作为洗脱剂，用3g硅胶对粗产物进行层析，然后用甲苯/己烷重结晶，纯化后的(4S)-(-)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚重量为0.20g(13%收率)，mp 133-134.5℃。
分析 (C19H26N2O)理论值C，76.47;H，8.78;N，9.39实验值C，76.30;H，9.05;N，9.39NMR与外消旋混合物相同[α]D＝-121°(C＝10mg/ml，CH3OH).
实施例9(4R)-(+)-6-(2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备在2.0g MnO2存在下，将0.50g(1.52mmol)的(2aS，4R)-(+)-6-(2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在50ml己烷中的溶液超声(50-55kHz)处理6.5小时。过滤并除去溶剂后，得到粗产物。用3∶7EtOAc/甲苯作为洗脱剂，用3g硅胶对粗产物进行层析，然后用甲苯/己烷重结晶。纯化后的(4R)-(+)-6-(2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚重量为0.120g(24%收率)。
分析 (C21H30N2O)理论值C，77.26;H，9.26;N，8.58实验值C，77.15;H，9.28;N，8.69NMR与外消旋混合物相同[α]D＝+87°(C＝1，CH3OH).
实施例10(4R)-(+)-6-苯甲酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚的制备在0.6g MnO2存在下，将0.15g(0.41mmol)的(2aS，4R)-(+)-6-苯甲酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并〔cd〕吲哚在15ml己烷中的溶液超声(50-55kHz)处理4.5hr。加入另外0.15g MnO2，再继续超声处理2hr。过滤并除去溶剂后，得到粗产物，用3∶7EtOAc/甲苯作为洗脱剂，用3g硅胶对粗产物进行层析，然后用甲苯/己烷重结晶，纯化后的(4R)-(+)-6-苯甲酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚重量为0.050g(34%收率)，mp132.5-134℃。
分析 (C24H28N2O)理论值C，79.96;H，7.83;N，7.77实验值C，79.81;H，7.68;N，7.60NMR与外消旋混合物相同[α]D＝+122°(C＝1，CH3OH).
已经发现，本发明的式Ⅰ化合物对脑中5HT受体具有选择性亲和力，而对其它受体的亲和力低得多。由于式Ⅰ化合物具有选择性地结合5HT受体的能力，所以式Ⅰ化合物可用于治疗可通过改变5-HT1A受体功能而得到改善的疾病，并且没有选择性差的化合物可能引起的副作用。还已发现，某些本发明化合物对5-HT1D受体具有显著的亲和力，可用于治疗通过改变该受体的功能而得到改善的疾病。所述特殊受体功能的改变可以包括模拟(激动剂)或抑制(拮抗剂)5-羟色胺的功能。所述疾病包括焦虑、抑郁、胃酸分泌过量、高血压、恶心、性机能障碍、消耗性疾病例如食欲失调、嗜酒和嗜烟、识别能力减退(Cognition)和早老性痴呆。用药学上有效量的式Ⅰ化合物治疗上述疾病。
术语“药学上有效量”用在这里是指能够减轻具体疾病的有害症状的本发明化合物的量。当然，按照本发明给药的化合物的具体剂量由特定情况下的具体条件包括给药化合物、给药途径、所治疗的具体疾病、以及类似的考虑因素来确定。本发明化合物可通过各种途径包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径服用。然而，对于预防来说，一般供口服的一次剂量含有大约0.01～50mg/kg的本发明的活性化合物。优选的口服剂量为大约0.01～3.0mg/kg，更优选的为大约0.1～1.0mg/kg。如果口服本发明化合物，每天可能需要服用一次以上，例如，大约每8小时服用一次。以大丸剂Ⅳ给药时，剂量通常为大约10～300μg/kg，优选为大约20～50μg/kg。
进行下列实验是为了说明本发明化合物与5HT1A和/或5HT1D受体相互作用的能力。用Taylor等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，236∶118-125，1986)所述的改进的结合试验方法测定本发明化合物对中枢5HT1A受体的亲和力。结合试验所用的膜制备物是从雌性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)制备的，取雌性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)，断头处死，将脑组织快速冷却并进行解剖，得到海马组织，海马组织可在当天制备，也可将其冷冻(-70℃)储存，供以后制备。如下制备膜制备物将组织置于40倍体积的冰冷却的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4(22℃))中，用Techmar组织匀浆器匀化(设置在65匀化15秒)，将组织匀浆在39800×g下离心10分钟。然后将沉降物重新悬浮于同样的缓冲液中，重复离心和再悬浮操作4次，以洗涤膜制备物。在第2和3次洗涤间隔，将重新悬浮后的膜在37℃下保温10分钟，以使内源性配体易于除去。将最后所得沉降物重新悬浮于67mM Tris-HCl(pH7.4)中，使每200μl中含有湿重为2mg的原始组织。将匀浆冷冻(-70℃)储存，供结合试验用。进行结合试验的每支试管的最终体积为800μl，含有下述组分Tris-HCl(50nM)、优降宁(10μM)、CaCl2(3mM)、〔3H〕8-OH-DPAT(1.0nM)、适当稀释倍数的待测化合物、以及相当于湿重为2mg的原始组织的膜再悬液，最终PH值为7.4。将试管在37℃下保温10分钟，然后迅速用GF/B滤器(用0.5%聚乙烯亚胺预处理过)过滤内容物，接着用冰冷的缓冲液洗涤四次，每次用1ml。用液体闪烁光谱法对由滤器捕集的放射性进行定量，并把对5-HT1A部位的特异性〔3H〕8-OH-DPAT结合定义为在有或没有10μM 5-HT存在下〔3H〕8-OH-DPAT结合能力的差别。
具体化合物对5-HT1A受体的亲和力表示为IC50值，即，抑制50%结合所要求的浓度。IC50值用非线性回归法(SYSTAT，SYSTAT，INC.，Evanston，IL)从12点竞争曲线确定，测定结果示于表Ⅰ中。
用Heuring和Peroutka(J.Neurosci.，7∶894-903，1987)所述的改进的结合试验方法测定本发明化合物对中枢5-HT1D结合部位的亲和力。从Pel-Freeze Blologicals得到牛的脑组织，分离出尾状核，在-70℃下冷冻，以供制备膜制备物进行结合试验。届时，如下制备膜制备物将组织置于40倍体积冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4(22℃))中，用Techmar组织匀浆匀化(设置在65匀化15秒钟)，将组织匀浆在39800g下离心10分钟。然后，将沉降物重新悬浮于同样的缓冲液中，重复离心和再悬浮操作4次，以洗涤膜制备物。在第2和3次洗涤间隔，将重新悬浮后的膜在37℃下保温10分钟，以使内源性5-HT易于除去。将最后所得沉降物重新悬浮于Tris缓冲液中，使每毫升含有湿重为25mg的原始组织用于结合试验。进行结合试验的各支试管的最终体积为800μl，含有下述组分Tris-HCl(50mM)、优降宁(10μM)、抗坏血酸盐(5.7mM)、CaCl2(3mM)、8-OH-DPTA(100nM，用于掩蔽5-HT1A受体)、mesulergine(100nM，用于掩蔽5-HT1C受体)、〔3H〕5-HT(1.7-1.9nM)、适当稀释倍数的试验药物、和相当于湿重为5mg的原始组织膜悬浮液，最终PH值为7.4。将试管在37℃下保温10分钟，然后迅速用GF/B滤器(已用0.5%聚乙烯亚胺预处理过)过滤内容物，接着用冰冷的缓冲液洗涤四次，每次用1ml。采用液体闪烁光谱法对滤器捕集的放射性进行定量，并把对5-HT1D部位的特异性〔3H〕5-HT结合定义为在有或没有10μM5-HT存在下〔3H〕5-HT结合能力的差别。
化合物对5-HT1D受体的亲和力以IC50表示，即以抑制50%结合所要求的浓度表示。IC50值用非线性回归法(SYSTAT，SYSTAT，Inc.，Evanston，IL)从12点竞争曲线确定。测定结果示于表Ⅰ中。
表Ⅰ实施例编号 5HT1A(1)5HT1D(1)1 0.50 2.012 0.2 18.377 0.22 7.468 0.12 96.379 0.16 1.2710 0.22 1.81(1)以nmol/l表示的IC50值在另一实验中，对某些实施例化合物进行体内评价，以测定其影响5-羟基吲哚5-羟色胺、5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)和血清皮质酮的能力。将化合物的水溶液皮下注射给雄性albino大鼠。按需要调节所述溶液的PH值，使化合物溶解。将不加试验化合物的对照溶液按相似的方法注射给对照组动物。1小时后将大鼠断头处死。收集动脉血，使其凝固。离心后，在分析前先将血清冷冻储存。取出全脑，用干冰冷冻，然后在分析前冷冻储存。用Solem和Brinck-Johnson所述步骤通过分光荧光法测定血清皮质酮浓度(J.H.Solem和T.Brinch-Johnson，“小鼠血浆中微量游离皮质类固醇测定方法的评价”，Scand.J.Clin.Lab.Invest.，(Suppl.80)，1-14(1965))，所述文献在此作为参考列出。用带有电化学检测液相层析测定全脑中5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)浓度(Ray W.Fuller和Kenneth W.Perry，“丁螺旋酮及其代谢物1-(2-嘧啶基)哌嗪对大鼠脑单胺及其代谢物的影响”，J.Pharmacol.Exp.Ther.，248，50-56(1989))，所述文献在此作为参考列出，结果示于表Ⅱ中。
表Ⅱ实施例号 5-羟色胺 5-HIAA 血清皮质酮(剂量mg/kg) (nmol/g) (nmol/g) (μg/100ml)对照 2.97±0.27 1.55±0.09 3.8±0.6实施例10.03 3.15±0.13 1.58±0.05 8.2±3.20.3 3.45±0.10 1.31±0.03(a) 36.0±4.8(a)3.0 3.38±0.08 1.23±0.04(a) 44.2±1.5(a)对照 2.07±0.08 1.62±0.05 3.4±0.5实施例2(0.03) 2.60±0.09(a) 1.27±0.01(a) 33.4±3.7(a)(0.3) 2.54±0.14(a) 1.10±0.06(a) 39.1±1.1(a)(3) 3.25±0.01(a) 2.04±0.02(a) 13.8±0.6(a)对照 2.81±0.15 2.18±0.05 3.4±0.2实施例2(0.0003) 2.71±0.06 2.21±0.05 3.8±0.5(0.003) 2.64±0.11 1.79±0.10(a) 3.6±0.1(0.03) 3.23±0.11 1.95±0.04(a) 36.7±1.2(a)对照 2.08±0.06 2.06±0.08 4.6±1.0实施例7(0.03) 2.47±0.07(a) 1.43±0.02(a) 41.8±1.7(a)(0.3) 2.59±0.14(a) 1.37±0.07(a) 41.5±5.3(a)(3(b))对照 2.72±0.10 1.81±0.05 3.4±0.2实施例7(0.0003) 2.68±0.11 1.93±0.07 4.1±0.6(0.003) 2.74±0.07 1.80±0.05 3.6±0.1(0.03) 3.00±0.10 1.34±0.07(a) 21.8±2.1(a)
对照 2.08±0.06 2.06±0.08 4.6±1.0实施例8(0.03) 2.58±0.15(a) 1.31±0.06(a) 47.0±2.4(a)(0.3) 2.78±0.13(a) 1.36±0.04(a) 47.3±2.3(a)(3) 2.63±0.12(a) 1.35±0.04(a) 45.4±1.3(a)对照 2.72±0.10 1.81±0.05 3.4±0.2实施例8(0.0003) 2.91±0.12 1.91±0.08 3.4±0.2(0.003) 2.65±0.13 1.47±0.04(a) 3.8±0.2(0.03) 3.30±0.09(a) 1.59±0.10 40.3±1.8(a)对照(c) 2.55±0.12 1.53±0.04 -实施例8(c)(0.1) 2.77±0.07 1.67±0.04(a) -(0.3) 2.47±0.07 1.60±0.07 -(1) 2.86±0.07 1.74±0.05(a) -(3) 2.68±0.11 1.31±0.08(a) -对照 2.07±0.08 1.62±0.05 3.4±0.5实施例9(0.03) 2.56±0.07(a) 1.38±0.02(a) 7.7±1.8(a)(0.3) 2.94±0.13(a) 1.22±0.04(a) 40.8±2.0(a)(3) 2.65±0.07(a) 1.38±0.08(a) 30.8±4.5(a)对照 2.81±0.15 2.18±0.05 3.4±0.2实施例9(0.0003) 2.76±0.10 2.44±0.06(a) 4.1±0.5(0.003) 2.94±0.11 2.23±0.09 6.0±1.3(0.03) 3.08±0.11 1.82±0.08(a) 9.1±1.2(a)
(a)与对照组有显著性差异(P＜0.05)。
(b)用3mg/kg处理后的大鼠在1hr内死亡。
(c)口服5小时后处死大鼠。
在给药前，最好将本发明化合物加以配制。因此，本发明的另一具体实施方案是包含本发明化合物和与之适应的可药用赋形剂的药物制剂。
本发明的药物制剂用熟知的和易得的成分通过已知方法制备。制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或包在可以呈胶囊、香囊、纸或其它容器形式的这样一类载体中。当将赋形剂用作稀释剂时，它可以是起活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质。这样，组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如最多10%(重量)活性成分的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸酯、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、和甲基纤维素。本发明的制剂还可以包含润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油;润湿剂;乳化和悬浮剂;防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯;甜味剂或调味剂。可以通过技术上熟知的方法对本发明的组合物进行配制，以使在病人服用后活性成分能快速、缓慢或延迟释放。
最好将本发明的组合物制成单位剂量形式，每一剂量含有大约0.5～50mg、更通常是大约1～10mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适于供人和其它哺乳动物作为单元剂量的物理分散单位。每一单位含有与合适的药物载体结合的预定量的活性物质，该量是根据所需产生的治疗效果计算的。
下述制剂实施例仅仅是用来说明、而不是在任何方面限制本发明的范围。
制剂1用下述组分制备硬明胶胶囊量(mg/个)(±)-6-(2，2-甲基丙酰基)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚 25干淀粉 425硬脂酸镁 10总计 460mg将上述各组分混合，填充到容量为460mg的硬明胶胶囊中。
制剂2用下述组分制备片剂量(mg/片)(±)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚 25微晶纤维素 625胶态二氧化硅 10硬脂酸 5将上述各组分混合，压成片，每片重665mg。
制剂3制备含有下述组分的干粉状吸入剂
重量%4-(二乙氨基)-6-丙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚 5乳糖 95将活性化合物与乳糖混合，然后将混合物装到干粉吸入装置中。
制剂4如下制备片剂，每片含有60mg活性成分4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚酒石酸盐 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总计 150mg将活性组分、淀粉和纤维素通过20号美国筛，充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉状物混合，然后通过4号美国筛。所得颗粒在50-60℃下干燥后，通过16号美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过30号美国筛，然后加到上述颗粒中，混合后，在压片机上压片，得到片剂，每片重150mg。
制剂5如下制备胶囊剂，每个胶囊中含有20mg药物4-(二正丙基氨基)-6-(3-甲基丁酰基)-1，3，4，
5-四氢苯并〔cd〕吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸镁 1mg总计 190mg将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20号美国筛，然后填充到容量为190mg的硬明胶胶囊中。
制剂6如下制备栓剂，每粒含有225mg活性组分4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚 225mg饱和脂肪酸甘油酯 加至2000mg将活性组分通过60号美国筛，悬浮在预先用最少必需热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2g的栓剂模具中，使其冷却。
制剂7如下制备悬浮液，使每5ml剂量含有50mg药物1-甲基-4-(正丙基氨基)-6-(3-甲基丁酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚 50mg苍耳胶 4mg羧甲基纤维素钠(11%)微晶纤维素(89%) 50mg蔗糖 1.75g苯甲酸钠 10mg调味剂 适量着色剂 适量纯水 加至 5ml将药物、蔗糖和苍耳胶混合，通过10号美国筛，然后与预先制成水溶液的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释，然后搅拌下加入。加入足量水至所需体积。
制剂8如下制备胶囊，每粒含有150mg药物4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚 50mg淀粉 507mg硬脂酸镁 3mg总计 560mg将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20号美国筛，然后填充到容量为560mg的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物的方法，
式中R1为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、环丙基甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-C(O)R4、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nC(O)NR5R6；R2为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基或环丙基甲基；R3为氢、C1-C4烷基或保护基；n为1-4；R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6独立地为氢、C1-C4烷基或C5-C8环烷基；A为C=O、CHOH或C≡C；R7为C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代的芳基(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基取代的甲基、或C3-C7环烷基，条件是，如果A为C≡C，那么R7为C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7环烷基；所述方法包括a)使其中R3是氨基保护基的式Ⅰ化合物脱保护，得到其中R3为氢的化合物；或b)将下式化合物氧化，
2.根据权利要求1的方法，该方法用于制备下述式Ⅰ化合物及其可药用的盐，其中A为C＝O;R1和R2独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或环丙基甲基;R3为氢或C1-C3烷基;n为2-4;以及R7为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4烷基)、卤素取代的苯基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中制备的是下述化合物4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;4-(二正丙基氨基)-6-(2，2-二甲基丙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;4-(二乙基氨基)-6-丙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;4-(正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;1-甲基-4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;1-甲苯-4-(正丙基氨基)-6-(3-甲基丁酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;4-(二正丙基氨基)-6-(2-苯基乙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;4-(N-正丙基-N-环丙基甲基氨基)-6-丙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚;或4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚。
4.根据权利要求1的方法，其中A为C≡C;R1和R2独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、或环丙基甲基;R3为氢、C1-C4烷基或保护基;R7为C1-C7烷基、取代的(C1-C7烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基(C1-C3烷基)或C3-C7环烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中A为CHOH;R1和R2独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、或环丙基甲基;R3为氢、C1-C4烷基或保护基;R7为C1-C8烷基、取代的(C1-C8烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代的芳基(C1-C4烷基)或C3-C7环烷基。
6.根据权利要求1-5的方法，其中制备的是式Ⅰ化合物的基本纯的立体异构体。
7.根据权利要求1的方法，其中制备的是(-)-4-(二正丙基氨基)-6-乙酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚。
8.根据权利要求1的方法，其中制备的是(-)-4-(二正丙基氨基)-6-(2-甲基丙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚。
9.根据权利要求1的方法，其中制备的是(-)-4-(二正丙基氨基)-6-苯甲酰基-1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚。
10.一种制备药物组合物的方法，其中包括将式Ⅰ化合物或其可药用的盐和与之相适应的一种或多种可药用赋形剂混合，
式中R1为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、环丙基甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-C(O)R4、-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2为氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基或环丙基甲基;R3为氢、C1-C4烷基或保护基;n为1-4;R4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6独立地为氢、C1-C4烷基或C5-C8环烷基;A为C＝O、CHOH或C≡C;R7为C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代的芳基(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基取代的甲基、或C3-C7环烷基，条件是，如果A为C≡C，那么R7为C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基、取代的芳基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基(C1-C3烷基)、或C3-C7环烷基。
11.权利要求10的方法，其中A为C＝O;R1和R2独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、或环丙基甲基;R3为氢或C1-C3烷基;n为2-4;以及R7为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4烷基)、卤代的苯基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基。
12.权利要求10的方法，其中所述化合物为基本纯的立体异构体。
13.权利要求12的方法，其中所述立体异构体的4位构型为S。
全文摘要
本发明提供了一些4-氨基-6-取代的四氢苯并(cd)吲哚类化合物和它们在治疗可通过改变5-HT
文档编号A61K31/40GK1058961SQ9110562
公开日1992年2月26日 申请日期1991年8月14日 优先权日1990年8月15日
发明者M·E·弗洛, M·J·马丁内利, J·M·绍斯 申请人:伊莱利利公司