专利名称：新制剂的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及一种新单位剂量丁地去炎松(budesonide)，它的一种制剂以及它用于治疗鼻部疾病的用途。
本发明背景糖皮质类固醇广泛用于治疗季节变应性鼻炎和全年性鼻炎。鼻内的糖皮质类固醇可减少包括水肿在内的鼻粘膜炎症。另外，还已知它们可阻止多形核细胞和单核细胞的募集、细胞因子的产生，以及防止维持治疗期间早期和晚期的鼻部反应。
已知用于鼻内的一种糖皮质类固醇为丁地去炎松，16α,17α-亚丁基二氧-11β,21-二羟孕-1,4-二烯-3,20-二酮。
最初固体丁地去炎松是用于加压计量吸入器(pMDI)的鼻内给药制剂中，从专用的鼻吸入器中释放。丁地去炎松的推荐的最大日用计量为400μg。然后制备从喷雾装置释放的鼻用喷雾剂，此制剂包含丁地去炎松的水悬浮剂。推荐的最大日用计量与pMDI制剂相同。第三种制剂为干燥粉剂。
鼻用的pMDI装置和含水的鼻用喷雾装置两者在开通时都能释放出一定单位剂量药物。例如，推荐的给药方案是每只鼻孔一次用药50μg计量单位剂量，一天四次，这样每天一共得到8个50μg计量。或者如果每天每只鼻孔分别给药两次，每次给予100μg计量单位剂量，可得到相同的每天总计量(400μg)，即每天4个100μg计量的总和。
令人惊奇的是，我们发现，丁地去炎松的计量单位剂量较前面所用量更低时，对鼻更为安全且有效。
本发明公开的内容本发明提供了一种计量单位剂量治疗组合物，此组合物包含治疗上有效量约为小于40μg的丁地去炎松，上述组合物适用于对哺乳动物单剂量鼻内给药。
此计量单位剂量优选包括约16-40μg丁地去炎松。在本发明的优选实施方式中，此计量单位剂量包括约32μg丁地去炎松。
使用这一新的较低单位剂量，对于患者来说就有可能在此低单位剂量的同时仍保持有效。这种新的较低计量单位剂量对于患者也是方便的。令人惊奇的是，我们发现从鼻喷雾器释放的256μg和400μg计量每日用量效果是相同的。每天使用8次(每只鼻孔一次用两倍剂量，一天两次)32μg计量单位剂量丁地去炎松，可得到256μg计量每日单位剂量。使用256μg的每日量，一旦患者的症状减轻(根据患者和疾病的严重程度不同，这一现象可能在从治疗开始的12小时至7天出现)，则可将每日量减至128μg。给药方法优选每只鼻孔一次用两倍剂量药，一日一次，且优选早晨用药。某些情况下每日量甚至还可进一步减少，如减至64μg。即每只鼻孔一次给予单剂量，一日一次，仍选择早晨给药。
适宜的丁地去炎松的药学制剂是存在于含水载体中的粉碎丁地去炎松的悬浮剂。
因此，本发明也包括一种单位剂量(优选计量单位剂量)治疗组合物，该组合物包含治疗有效量为小于40μg的丁地去炎松，其中丁地去炎松为小颗粒，悬浮在含水介质中，上述组合物适用于对哺乳动物单剂量给药。
本单位剂量制剂优选包含约16-40μg丁地去炎松。在本发明的最佳优选实施方式中，丁地去炎松的量约为32μg。
另一方面本发明还包括一种悬浮剂，优选含水悬浮剂，它包含约0.6-0.7mg/ml(即约0.06-0.07％w/w)丁地去炎松。
另外本发明还包括，通过对哺乳动物给予40μg计量单位剂量或更少量的丁地去炎松来治疗哺乳动物的鼻部疾病的方法。
可根据本发明进行治疗的疾病包括-季节过敏性鼻炎，即由豚草、白桦、雪松或其它植物的花粉引起的花粉病-全年过敏性鼻炎，由尘螨(欧洲家刺皮螨和美洲家刺皮螨)、蟑螂和猫、狗及马之类的哺乳动物而致-全年非变应性鼻炎-鼻息肉，以及预防外科术后鼻息肉-慢性鼻窦炎(sinusitis)-复发性鼻窦炎(sinusitis)
为了形成具最小凝聚倾向的稳定悬浮剂或形成沉积物，本制剂中也可包括增稠剂。适宜的增稠剂有微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠、黄原胶、卡波姆(carbomer)、瓜耳树胶和羟丙基纤维素。增稠剂约占制剂的0.1-0.3％w/w。优选微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠约占制剂的0.5-2.5％w/w，黄原胶约占0.3-3％w/w，卡波姆约占0.1-2％w/w，瓜耳树胶约占0.3-2％w/w，羟丙基甲基纤维素约占0.5-3.0％w/w。
也可添加使悬浮剂等渗的试剂。例如右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钠和氯化钾。
为了使悬浮剂中丁地去炎松颗粒有效分散，可以使用表面活性剂。适宜的表面活性剂有多乙氧基醚(吐温80)以及其它聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物。表面活性剂约占制剂的0.005-2％w/w。优选聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯约占制剂的0.005-0.5％w/w，泊洛沙姆约占0.01-2％w/w，聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯蓖麻油衍生物约占0.01-1.0％w/w。
本制剂还优选含有一种适宜的螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。螯合剂约占制剂的0.005-0.1％w/w。
也可加入一种防腐剂以防止本制剂受微生物污染。适宜的防腐剂有苯扎氯铵、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸钾和苯甲酸钠。防腐剂约占制剂的0.002-0.5％w/w。优选苯扎氯铵约占制剂的0.002-0.02％w/w，羟苯甲酸甲酯约占0.05-0.25％，对羟苯甲酸丙酯约占0.01-0.2％，山梨酸钾约占0.5-0.2％，苯甲酸钠约占0.1-0.5％。
可根据需要调节悬浮剂的PH。适宜的PH调节剂有强无机酸，比如盐酸。或者，可通过使防腐剂的酸和盐与螯合剂达到平衡来调节系统的PI。制剂的优选PH为3.5-5.0，更好的优选为4.0-4.8，最佳优选约为4.2-4.6。
悬浮剂介质基本上是由净化水制成(如欧洲药典和美国药典所述)，比如注射用水。
在悬浮剂中，活性成分丁地去炎松是以小颗粒形式存在，其中至少90％小颗粒的总等效球体直径小于20μm，优选至少80％小于10μm，最佳优选至少80％小于7μm。
这种新单位剂量可从上述专用的鼻吸入器或喷雾装置释放。其它给药装置包括简单的滴管或鼻管(rhinyl)。可以使用25μl-150μl剂量体积的预压缩计量剂量喷雾泵，由此可将悬浮剂的丁地去炎松浓度调至达到所需的丁地去炎松单位剂量。可使用单喷雾或双喷雾泵；然后，将推荐的单位剂量有序地输布到每一鼻孔中，每次给药的总计量剂量少于80μg丁地去炎松。
本发明的另一特点是提供了治疗和预防上呼吸道疾病的治疗方法。此方法包括给哺乳动物的鼻孔按规定量供给单位剂量丁地去炎松，其中所述的计量单位剂量包含治疗有效量少于40μg的丁地去炎松。
丁地去炎松的计量优选每天少于约320μg，按8个或更多单位剂量给药，每一剂量包含少于约40μg的丁地去炎松。
本发明的另一特点是提供了一种盛装丁地去炎松的容器，它用于输布单位剂量或本发明制剂。
现用下列非限定的实施例对本发明进一步说明。
实施例1将下列组分混合制备含32μg丁地去炎松的单位剂量水悬浮剂
实施例2将下列组分混合制备出2001大量悬浮剂，它相当于23,000个容器的剂量，每一容器含有120剂量(32μg/剂量)丁地去炎松<
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权利要求
1．一种治疗组合物的计量单位剂量，它包含治疗有效量少于40μg的丁地去炎松，其中所述组合物适用于单剂量对哺乳动物鼻内给药。
2．根据权利要求1的单位剂量，包含约16-40μg丁地去炎松。
3．根据权利要求1的单位剂量，包含约32μg丁地去炎松。
4．根据前面所述任一权利要求的单位剂量，其中丁地去炎松为小颗粒形式，并悬浮在含水介质中。
5．一种包含约0.6-0.7mg/ml小颗粒丁地去炎松的水悬浮液制剂。
6．根据1-4任一权利要求的单位剂量或根据权利要求5的制剂，它还包含药学上可接受的增稠剂、等渗剂、表面活性剂、螯合剂或防腐剂。
7．根据1-4任一权利要求和6的单位剂量或根据权利要求5或6的制剂，其中丁地去炎松的总等效球体直径(mass equivalentsphere diameter)为10μm或更小。
8．根据前面所述任一权利要求的单位剂量在通过鼻内给药用于预防或治疗上呼吸道疾病的药物之制备中的用途。
9．根据权利要求8的用途，其中所述疾病为季节过敏性鼻炎、全年过敏性鼻炎、全年非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、复发性鼻窦炎或鼻息肉。
10．根据权利要求8或9的用途，其中每天给哺乳动物鼻内使用320μg或更少的丁地去炎松，以8个或更多单位剂量给药，其中每一单位剂量包含少于40μg计量的丁地去炎松。
11．根据权利要求10的用途，其中丁地去炎松的量每天约为256μg。
12．一种盛装丁地去炎松且适合于输送一种根据权利要求1-4之任一/或6或7的单位剂量或者根据权利要求5-7之任一的制剂的容器。
全文摘要
本发明公开了一种包含40μg或更少量丁地去炎松的新计量单位剂量、以及其制剂和用于治疗鼻部疾病的用途。
文档编号A61K31/58GK1210467SQ97192079
公开日1999年3月10日 申请日期1997年11月28日 优先权日1996年12月5日
发明者H·尼尔松, G·桑特松 申请人:阿斯特拉公司