专利名称：N-酰基磺酰胺凋亡促进剂的制作方法
N-酰基磺酰胺凋亡促进剂
相关申请
本申请要求2010年8月6日提交的序列号为61/371648的美国临时专利申请；和2010年9月17日提交的序列号为61/384170的美国临时专利申请的优先权，其中每个申请的全部内容通过引用在此并入。发明领域
本发明涉及新的化合物，它们的药物组合物以及它们的使用方法。此外，本发明涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法并且涉及此类化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
发明背景
凋亡是这样的过程，细胞在对营养缺乏、压力信号、死亡受体信号传导、DNA损伤、用新的靶向剂或细胞毒性剂处理或来自外部环境的其它损伤的应答中通过所述过程经历程序性细胞死亡。已经鉴别了凋亡的两种形式:涉及蛋白的BCL2家族成员和仅BH3(BH3-only)蛋白的内在途径或线粒体途径与外在途径，在外在途径中来自包括受体的死亡结构域的信号通过调节蛋白的凋亡家族(IAP)的抑制剂成员来触发胱天蛋白酶(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)(caspase)级联的激活。
含BH-3 的蛋白的 BCL2 家族(包括 Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-l、Bcl-w 和 Bcl-ΑΙ (也称为Bfl-1))是连物子分子家族，其涉及调节多种不同的细胞类型(在(I)中评述)中的线粒体凋亡的控制。BCL2家族成员通常被认为是抗凋亡的，因为它们结合到仅BH3家族的促凋亡成员并反作用于唯BH3家族的促凋亡成员(包括Bim、tBid和Puma)以及多结构域效应物蛋白Bak和Bax的活性。Bim和tBid依次促进Bak和Bax的寡聚和活化以形成线粒体外膜中
的孔,Smac和细胞色素c通过该孔被释放到胞液中。细胞色素c的释放通过形成与Apaf-1的络合物(称凋亡体)触发胱天蛋白酶级联的激活，最终导致凋亡细胞死亡。仅BH3蛋白中的另一组，“岗哨”在对上面提及的促凋亡触发的应答中通过多种转录和翻译后机制被上调节。这些蛋白(包括Noxa、Bmf、Bad、Bik和Hrk)选择性地结合到某些BCL2家族成员并且改变游离的与结合的促凋亡成员的平衡，通过敏化(结合到抗凋亡的BCL2家族成员)和抑制(取代结合的Bim、tBid、Bak和Bax)过程，允许线粒体外膜的可渗透化(MOMP)发生。在健康的细胞中，促-和抗-凋亡蛋白的平衡保证凋亡保持在控制中直到需要凋亡为止。
通常发现抗凋亡的BCL2家族成员在癌症中被上调节并且与疾病阶段和预测相关。Bcl-2、Bc1-Xl和Mcl-1的过表达与对常用治疗剂的抗性相关，并且靶向BCL2家族成员的治疗策略可通过恢复肿瘤细胞经历凋亡的能力来恢复对细胞毒性剂的敏感性。包括Bcl2 和 IGH 的迁移(translocation), t (14 ；18) (q32 ;q31),导致 Bcl-2 蛋白的过表达并且通常在包括非霍奇金淋巴瘤(2-4)的血液起源的肿瘤中被发现。甚至在不存在迁移下，BCL2家族表达通常失去调节(de-regulated) (2，3，5-8)。例如通过NFkB的激活或通过某些microRNAs(12)的抑制，Bcl-X^和Mcl-1的扩增也通常见于许多肿瘤类型(9_11)。
在包括慢性淋巴细胞白血病(CLL) (4，13-15)、小细胞肺癌(SCLC) (16)和前列腺癌(17)的多种肿瘤中，Bcl-2表达是不良预后的独立的指示。在其它肿瘤类型如结直肠癌中，Bcl-XL表达与等级和阶段(18)相关并且在肝细胞癌中Bcl-XL表达是更差的综合存活率和无病存活率(pooreroverallanddisease-freesurvival) (19)的独立标记。Mcl-1 表达也已经与CLL中中)的阶段相关并与例如在例如骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢和胃肿瘤(20-22)中的预后相关。
已经在BCL2家族成员中看到冗余(redundancy)并且认为其至少部分地导致对革巴向Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w和Bcl-Al但不靶向Mcl-1 (23-26)的BH3-模拟化合物的抗性。因此，对于许多癌症，选择性的BH-3模拟物与靶向Bim/Noxa/Mcl-1轴的另一试剂的组合对于确保凋亡诱导和肿瘤衰退可能是可期望的。这些试剂的实例包括但不限于细胞毒性化学治疗剂、蛋白酶体(translocation)抑制剂、EGFR抑制剂和MEk/ERK途径抑制剂。
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本发明涉及式(I)的化合物:
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中:
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1 是-OH ；R2 是-S (O)2CF3 ； R3是CV2烷基，其中所述CV2烷基`用一个或更多个R4°任选地取代； R4是CV2烷基，其中所述CV2烷基用一个或更多个R4°任选地取代； R40在每次出现时选自-OR40a和-OP ( = O) (OH) 2 ;并且 R4cia 是 H0
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有以下立体化学:
4.如权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是4-(4-((R)-(4/ -氯联苯基-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-1-(苯基硫代)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺。
5.如权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯联苯基_2_基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯。
6.如权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是4-(4-((R)-(4'-氯联苯基-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-轻基乙基)氨基)-1-(苯基硫代)丁-2-基氨基)-3-( 二氟甲基磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺。
7.如权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯联苯基_2_基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯。
8.如权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物及其盐用作药物。
9.如权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗增殖和/或促凋亡效果的药物中的用途。
10.如权利要求9中所 述的用途，用于治疗:膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、AML、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL;小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)(包括非鳞状的和鳞状的亚型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、套细胞淋巴瘤(MZL)、多毛细胞白血病(HCL)以及外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)。
11.一种用于在温血动物中产生抗增殖和/或促凋亡效果的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的如权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11用于治疗温血动物中膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、AML、弥漫性大的B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL ;小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)(包括非鳞状的和鳞状的亚型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、套细胞淋巴瘤(MZL)、多毛细胞白血病(HCL)，以及外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的如权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其盐用于在温血动物中产生抗增殖和/或促凋亡效果。
14.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，用于在温血动物中治疗膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、AML、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL ;小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)(包括非鳞状的和鳞状的亚型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、套细胞淋巴瘤(MZL)、多毛细胞白血病(HCL)以及外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.一种用于制备权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括: (i)提供式(Ι-f)的羧酸化合物:
17.一种用于制备式(2-g)和(2-h)的化合物的方法，所述方法包括:
18.一种用于制备式(5-f)的化合物的方法，所述方法包括:
19.一种用于制备式(M)的化合物的方法，所述方法包括:
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物式(I)及它们的盐、药物组合物、使用方法和用于它们的制备的方法。这些化合物抑制Bcl-2和/或Bcl-XL活性并且可以被用于癌症的治疗。
文档编号A61K31/445GK103153954SQ201180043838
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月5日 优先权日2010年8月6日
发明者R.B.迪博尔德, T.格罗, P.格罗弗, S.黄, S.约安尼迪斯, C.A.奥戈, J.C.萨埃, J.G.瓦尔内斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司