专利名称：复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物，具体地说是涉及一种复方头孢噻呋油混悬注射液制
备工艺。
背景技术：
头孢噻呋头孢噻呋又名赛得福(ceftiofur)，是美国法玛西亚普强公司创 制的第一个动物专用的头孢菌素类抗生素。我国现已仿制成功，即将批准生产。 其抗菌谱广、抗菌活性强，对临床及标准菌株均有较强抗菌活性，自从1988年 被FDA批准用于治疗牛的呼吸系统感染以来，因其优良的抗菌活性及体内动力 学过程，现在国内外兽医临床治疗上的应用日趋广泛。
在制剂方面，国外制剂有注射用头孢噻呋钠和盐酸头孢噻呋油混悬注射剂， 国内07年己批准头孢噻呋钠原料和盐酸头孢噻呋油混悬注射剂生产，但国内外 未见到复方盐酸头孢噻呋油混悬注射剂专利，尚未发布质量标准。

发明内容
本发明的目的就在于提供一种复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺。 本发明的目的可通过以下措施来实现
本发明复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺如下
(1) 、将中性大豆油100士2mL，经过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中 加热至115. 5-126. 5°C，灭菌30分钟-1小时后，取出20-32 mL放冷至60 80 。C，加硬脂酸铝2士0.2克于其中，配成6%-10%的凝胶，并加温至110-120°C， 保持30分-l小时，用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2%的油胶，再过滤， 备用；
(2) 、按配方取盐酸头孢噻呋5±0.5克与舒巴坦2.5±0.25克，，并将其 与30-40mL油胶混合，研磨，边研磨边加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研匀； 之后，将研好的盐酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油胶30-40mL，在油 胶温度不低于70-8(TC时，将苯甲醇l土O. lmL、司盘_80 0. 15-0. 2克、维生素 E 0.15-0. 3克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至100士2ml.再将定量好的 溶液在搅拌器中搅拌30-45分，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装瓶中 封口，即得。
本发明制备方法的配方如下 100mL混悬液主要成分 大豆油 100士2mL盐酸头孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸铝2.0士0.2g
Span-80 0. 15-0. 2g
苯甲醇1±0. lmL
维生素E 0.15-0. 3克
本发明优选的复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺如下
(1) 、将中性大豆油100士2mL，经3号垂熔玻璃滤器或玻璃漏斗、玻璃滤 球或玻璃滤球棒过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加热至120-126. 5°C，灭 菌30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C，加硬脂酸铝2±0. 2克于其中， 配成6. 25%-8%的凝胶，并加温至115-120°C，保持30 -45分，用己过滤、灭菌 的大豆油稀释成2士0.2。^的油胶，3号垂熔玻璃漏斗或玻璃滤球或玻璃滤球棒
过滤赁备用5
(2) 、按处方取盐酸头孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量 比2/1，并将其与30-35mL油胶混合，在研钵中研磨，边研磨边加入卵磷脂 0.05-0. 06克，直至研匀；之后，将研好的盐酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中， 并加油胶30-40mL，在油胶温度不低于70-80。C时，将苯甲醇l士O. lmL、司盘_ 80 0. 15-0. 2克、维生素E 0. 15-0. 3克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至 100土2ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌30-45分，将其充分混匀；最后将 溶液边搅拌边分装于灭菌干燥的安瓿中熔封或100 mL玻璃瓶中封口，即得。
具体实施例方式
本发明以下结合实施例作以详细的描述 实施例1
本发明复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺如下
(1) 、将中性大豆油98mL，经过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加热 至115.5r，灭菌30分钟后，取出20 mL放冷至6(TC，加硬脂酸铝1. 8克于其 中，配成6%的凝胶，并加温至11(TC，保持30分，用己过滤、灭菌的大豆油稀 释成1.8。^的油胶，再过滤，备用；
(2) 、按配方取盐酸头孢噻呋4.5克与舒巴坦2.25克，，并将其与30mL油 胶混合，研磨，边研磨边加入卵磷脂0.05克，直至研匀；之后，将研好的盐酸 头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油胶30mL，在油胶温度不低于7(TC时，将 苯甲醇O. 9mL、司盘_80 (span-80其他同)0. 15克、维生素E 0. 15克加入 量筒中，边加边搅拌，用油胶加至98ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌30分，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装瓶中封口，即得。
实施例2
复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺如下
(1) 、将中性大豆油99mL，经过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加热 至118。C，灭菌35分钟后，取出23mL放冷至65。C，加硬脂酸铝1. 9克于其中， 配成7%的凝胶，并加温至112t:，保持35小时，用已过滤、灭菌的大豆油稀释 成1.9%的油胶，再过滤，备用；
(2) 、按配方取盐酸头孢噻呋4.8克与舒巴坦2.3克，，并将其与35mL油 胶混合，研磨，边研磨边加入卵磷脂0.055克，直至研匀；之后，将研好的盐 酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油胶35mL，在油胶温度不低于75°。时， 将苯甲醇0.9mL、司盘一80: 0. 16克、维生素E 0. 16克加入量筒中，边加边 搅拌，用油胶加至99ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌35分，将其充分混 匀；最后将溶液边搅拌边分装瓶中封口，即得。
实施例3、
复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺如下 '
(1) 、将中性大豆油100mL，经过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加 热至12(TC，灭菌45分钟后，取出28mL放冷至7(TC，加硬脂酸铝2克于其中， 配成8%的凝胶，并加温至118"，保持45分，用已过滤、灭菌的大豆油稀释成 2%的油胶，再过滤，备用；
(2) 、按配方取盐酸头孢噻呋5克与舒巴坦2. 5克，，并将其与38mL油胶 混合，研磨，边研磨边加入卵磷脂0.06克，直至研匀；之后，将研好的盐酸头 孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油胶37mL，在油胶温度不低于78。C时，将 苯甲醇lmL、司盘一80: 0. 18克、维生素EO. 18克加入量筒中，边加边搅拌， 用油胶加至100ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌40分，将其充分混匀；最 后将溶液边搅拌边分装瓶中封口，即得。
实施例4、
复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺如下
(1) 、将中性大豆油101mL，经过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加 热至124.5。C，灭菌50分钟后，取出30 mL放冷至75。C，加硬脂酸铝2. 1克于 其中，配成9%的凝胶，并加温至119'C，保持50分，用已过滤、灭菌的大豆油 稀释成2. 1%的油胶，再过滤，备用；
(2) 、按配方取盐酸头孢噻呋5. 3克与舒巴坦2. 6克，，并将其与38mL油 胶混合，研磨，边研磨边加入卵磷脂0.065克，直至研匀；之后，将研好的盐酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油胶38mL，在油胶温度不低于79'C时， 将苯甲醇l. 05mL、司盘一80: 0. 19克、维生素E 0. 28克加入量筒中，边加 边搅拌，用油胶加至101ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌43分，将其充分 混匀；最后将溶液边搅拌边分装瓶中封口，即得。 实施例5、
复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺如下
(1) 、将中性大豆油102mL，经过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加 热至126. 5°C，灭菌1小时后，取出32 mL放冷至80°C，加硬脂酸铝2. 2克于 其中，配成10%的凝胶，并加温至12(TC，保持1小时，用已过滤、灭菌的大豆 油稀释成2.2%的油胶，再过滤，备用；
(2) 、按配方取盐酸头孢噻呋5.5克与舒巴坦2.75克，，并将其与40mL油 胶混合，研磨，边研磨边加入卵磷脂0.07克，直至研匀；之后，将研好的盐酸 头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油胶30-40mL，在油胶温度不低于80°C 时，将苯甲醇l. lmL、司盘一80: 0.2克、维生素E 0. 3克加入量筒中，边加 边搅拌，用油胶加至102ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌45分，将其充分 混匀；最后将溶液边搅拌边分装瓶中封口，即得。
实施例6
复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺的配方如下
100mL混悬液主要成分
大豆油 100土2mL
盐酸头孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸铝2.0士0.2g
Span-80 0. 15-0. 2g
苯甲醇l士0.1mL
维生素E 0.15-0. 3克
其余成分为现有常规成分，制备方法同实施例1。
复^头孢噻呋油混悬注射液制备工艺方法如下 (1)、将中性大豆油100士2mL，经3号垂熔玻璃滤器或玻璃漏斗、玻璃滤 球或玻璃滤球棒过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加热至120-126. 5'C，灭 菌30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C,加硬脂酸铝2±0. 2克于其中， 配成6.25%-8%的凝胶，并加温至115-120°C，保持30 -45分，用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2。％的油胶，3号垂熔玻璃漏斗或玻璃滤球或玻璃滤球棒 过滤，备用；
(2)、按处方取盐酸头孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量 比2/1，并将其与30-35mL油胶混合，在研钵中研磨，边研磨边加入卵磷脂 0.05-0. 06克，直至研匀；之后，将研好的盐酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中， 并加油胶30-40mL，在油胶温度不低于70-8(TC时，将苯甲醇l土O. lmL、司盘_ 80 0. 15-0.2克、维生素E 0. 15-0. 3克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至 100士2ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌30-45分，将其充分混匀；最后将 溶液边搅拌边分装于灭菌干燥的安瓿中熔封或IOO mL玻璃瓶中封口，即得。
其中个参数一般应分别取两个端值和多个中间值，并应根据实际需要设定即可。
权利要求
1、一种复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺，其特征在于其制备工艺如下(1)、将中性大豆油100±2mL，经过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加热至115.5-126.5℃，灭菌30分钟-1小时后，取出20-32mL放冷至60～80℃，加硬脂酸铝2±0.2克于其中，配成6％-10％的凝胶，并加温至110-120℃，保持30分-1小时，用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2％的油胶，再过滤，备用；(2)、按配方取盐酸头孢噻呋5±0.5克与舒巴坦2.5±0.25克，，并将其与30-40mL油胶混合，研磨，边研磨边加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研匀；之后，将研好的盐酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油胶30-40mL，在油胶温度不低于70-80℃时，将苯甲醇1±0.1mL、司盘-80 0.15-0.2克、维生素E0.15-0.3克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至100±2ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌30-45分，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装瓶中封口，即得。
2、 根据权利要求1所述的复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺，其特征在于所述制备方法的配方如下100mL混悬液主要成分 大豆油 100土2mL盐酸头孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)磷脂0. 05-0. 07克硬脂酸铝2.0士0.2gSpan-80 0. 15-0. 2g苯甲醇1±0. lmL维生素E 0. 15-0. 3克。
3、 根据权利要求1所述的复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺，其特征在 于所述制备方法如下(1)、将中性大豆油100土2mL，经3号垂熔玻璃滤器或玻璃漏斗、玻璃滤球 或玻璃滤球棒过滤，然后置于高压锅或热压灭菌柜中加热至120-126. 5°C，灭菌 30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C，加硬脂酸铝2±0. 2克于其中，配 成6.25%-8%的凝胶，并加温至115-120。C，保持30 -45分，用已过滤、灭菌的 大豆油稀释成2±0.2%的油胶，3号垂熔玻璃漏斗或玻璃滤球或玻璃滤球棒过 滤，备用；(2)、按处方取盐酸头孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量比 2/1，并将其与30-35mL油胶混合，在研钵中研磨，边研磨边加入卵磷脂0. 05-0. 06 克，直至研匀；之后，将研好的盐酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒中，并加油 胶30-40mL，在油胶温度不低于70-8CTC时，将苯甲醇1±0. lmL、司盘一80 0.15-0. 2克、维生素E 0.15-0. 3克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至100 土2ml.再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌30-45分，将其充分混匀；最后将溶 液边搅拌边分装于灭菌干燥的安瓿中熔封或100 mL玻璃瓶中封口，即得。
全文摘要
本发明公开了一种复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺，其制备工艺如下(1)将中性大豆油，经过滤，加热，灭菌放冷，加硬脂酸铝于其中，配成凝胶，用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2％的油胶，3号垂熔玻璃漏斗过滤，备用；(2)按处方取盐酸头孢噻呋/舒巴坦，并将其与油胶混合，研磨，加入卵磷脂，直至研匀；之后，将研好的盐酸头孢噻呋/舒巴坦转移到量筒等步骤即得。本发明由于采用上述制备方法，其与头孢噻呋单方制剂相比，本专利产品的最大优点是复方头孢噻呋油混悬注射剂对耐单方头孢噻呋的细菌有抗菌活性，即可有效治疗产生超广谱酶(ESBLs)的细菌感染。
文档编号A61K9/00GK101406447SQ20071018974
公开日2009年4月15日 申请日期2007年10月12日 优先权日2007年10月12日
发明者司红彬, 潘玉善, 胡功政, 娟 莫 申请人:河南农业大学