专利名称：：一种聚维酮碘药物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种聚维酮碘药物制剂。
背景技术：
：聚维酮碘(PVP-I)是碘元素与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以络合的形式借助氢键和其他引力作用形成的络合物。聚维酮碘是一种广谱、高效、低毒、安全的消毒剂。对于细菌、真菌、病毒、原虫等都有良好的杀灭作用，PVP-I是最早研制出来的碘伏之一，它具有许多优良的特性，使用者可接受性强，保留了碘的良好杀菌性能，在国内外医院消毒中得到广泛的应用。目前该药物品种已被2005年版中国药典收录，是一种优秀的皮肤消毒剂。PVP-I作为原料药被2005年版《中国药典》收载，同时也收载了PVP-I的溶液剂、软膏剂、栓剂和凝胶剂等。另外也有报道，除上述药典中收载的剂型外还有涂膜剂、贴剂、气雾剂、霜剂和滴剂等。这些PVP-I的制剂被广泛地应用于手术的消毒、感染的预防和治疗中。聚维酮碘溶液剂是目前最常使用的外用剂型，在实际临床使用中具有广泛的应用，然而在PVP-I外用的溶液剂中，有效碘容易降解，常常存在有不稳定现象，继而疗效降低，使聚维酮碘溶液的有效期明显缩短。在中国专利如专利号为99114144.乂《混合型聚维酮碘消毒剂及其制备方法》中指出"目前聚维酮碘消毒液多为单方，即直接用固体的聚维酮碘加水后直接使用，由于其中的碘比较活泼，极易挥发，因此该种消毒液的质量不稳定，保质期短，疗效降低"。在专利号为03117635.6《高水溶性聚维酮碘膜剂》中指出"溶液剂稳定性差，易流失，不能长期保持有效的药物浓度"。因此，虽然聚维酮碘具有广谱、低毒、高效、安全的特点，但由于目前聚维酮碘溶液剂使用不便，稳定性差等缺点，使其应用范围受到一定限制。尤其在为战争药材储备时，溶液剂的不稳定受到严重的限制。
发明内容本发明的目的是提供一种聚维酮碘药物制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。本发明另一个目的是提供一种试剂盒。本发明的聚维酮碘药物制剂，为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，由固体片剂部分和液相缓冲液部分组成；所说的固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；优选的固体片剂的组分和重量份数为-聚维酮碘500-1100份，枸橼酸200-850份，碳酸氢钠280-800份，聚乙二醇100-280份；最佳的固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘1000份，枸橼酸700份，碳酸氢钠600份，聚乙二醇200份；所说的液相缓冲液的组分和重量份数为磷酸220310份，乙酸190280份，硼酸200290份，氢氧化钠240320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000110000份，pH值为5.66.0;优选的pH值为5.8;固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为固体片剂部分液相缓冲液部分=1:3050;ffim聚维酮碘结构通式为中国药典所收录的结构通式。优选的聚乙二醇的分子量为10006000;本发明还涉及一种试剂盒，其特征在于，包括固体片剂部分和液相缓冲液部分，所说的固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；所说的液相缓冲液的组分和重量份数为磷酸220310份，乙酸1卯280份，硼酸200290份，氢氧化钠240320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000110000份，pH值为5.66.0;固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为固体片剂部分液相缓冲液部分=1:3050。本发明的制备方法包括如下步骤将聚维酮碘与枸橼酸研碎、搅拌、混合，然后再和碳酸氢钠研碎、搅拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，过筛，压片。在使用时直接将片剂与液相缓冲液部分混合，即可。本发明的聚维酮碘药物制剂，为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，固体片剂部分和液相缓冲液部分同置一个包装瓶内，隔离包装，使用时将固体片剂取出，放入缓冲溶液中，待全部溶解后，直接使用。本品在平时使用或战时救治伤员时，采用现场现用现配的原则，从而克服掉目前常用聚维酮碘溶液剂有效期较短的不足，从而为平时或军特药战备储备药品奠定基础。本发明的优点是1、稳定性增加由于碘比较活泼，极易挥发，聚维酮碘溶液稳定性较差，市售上海中卫消毒剂研究所制备的聚维酮碘溶液，有效期为1年。本发明通过采用固、液两相分开的制剂形式，固相釆用为聚维酮碘片剂，液相为配制的缓冲溶液，将固相和液相在同一个包装瓶内，分别隔离包装。在使用时，将片剂取出，放入缓冲液中，待完全溶解后可直接使用。2、使用方便在使用时，首先将同一包装瓶中的片剂取出，然后放入缓冲液中，待完全溶解后可直接使用。本品使用方便，适合于在平时或战时救治伤员时，现场现用现配。3、渗透压适宜通过渗透压测定，本发明样品的渗透压适宜，优于市售的碘伏和碘酊，更适合于对伤口或开放腔体的冲洗，可避免高渗性脱水、血液高凝等症状的发生。4、pH值适宜通过pH测定，本发明样品的pH为5.8，在此pH下，样品更易发挥其杀菌效果。而市售产品如聚维酮碘溶液的pH值为4.3、碘酊的pH值为2.8，因此本发明产品pH值明显优于市售产品。具体实施例方式实施例12实施例1的聚乙二醇的分子量为4000，实施例2的聚乙二醇的分子量为6000称取聚维酮碘，将聚维酮碘与枸橼酸研碎、搅拌、混合，然后再和碳酸氢钠研碎、搅拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，过筛，压片。片剂中各组分见下表l，用量为重量(份)。表l处方组成实施例1实施例2聚维酮碘重量(份)10001000枸橼酸重量(份)700600碳酸氢钠重量(份)600600聚乙二醇重量(份)200300称取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氢氧化钠280重量份、尼泊金甲酯90-120份混合，然后加去离子水99000重量份，用氢氧化钠调pH值为5.8±0.2，获得液相缓冲液。将实施例12获得的片剂分别与液相缓冲液，同置一个试剂盒内，隔离包装，使用时将固体片剂取出，放入缓冲溶液中，待全部溶解后，直接使用。片剂与液相缓冲液的重量比例为固体片剂部分液相缓冲液部分=1:3050。实施例3称取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氢氧化钠280重量份、尼泊金甲酯100份混合，然后加去离子水9卯00重量份，用氢氧化钠调pH值为5.8±0.2，获得液相缓冲液。将实施例1~2获得的片剂分别与液相缓冲液，同置一个试剂盒内，隔离包装，使用时将固体片剂取出，放入缓冲溶液中，待全部溶解后，直接使用。片剂与液相缓冲液的重量比例为固体片剂部分液相缓冲液部分-i:40。实施例4稳定性试验对所制备的聚维酮碘片剂分别进行稳定性试验，试验方法将片剂置于密闭市售的包装中，置恒温烘箱内，温度为40±2°〇条件下，进行加速实验，并于0、1、2、3、6个月取样测定，检测项目有外观性状、鉴别、检查(崩解时限和片重差异)、含量测定。本片剂按恒温加速试验法考察6个月，结果如下表2加速试验报告表鉴别样品名称:聚维酮碘片批号060619放置时间0月1月2月3月6月外观性状光洁、棕红色片同左同左同左同左淀粉指示液显深蓝色显深蓝色显深蓝色显深蓝色显深蓝色淀粉湿润滤纸不显蓝色不显蓝色不显蓝色不显蓝色不显蓝色崩解时限7.5min10.5min12min14min15min片重差异小于±5%小于±5%小于±5%小于±5%小于±5%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明各项指标均符合规定，说明本品质量稳定，有效碘无明显变化，因此符合药典2年的稳定性要求。将实施例2获得的液相缓冲液进行加速实验，取缓冲液按上市包装(100ml/瓶包装)3批(样品批号060302、060303、060304)，置恒温烘箱内，温度为40土2。C，于0、1、2、3、6个月取样测定，检测项目有外观性状、pH值，结果如下表5.缓冲液加速稳定性实验<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>pH6.076.106.146.086.03^n。n,'性^力&日月'液#5E日月M'变4七^日月皿，A无日月^'变^^日月M3H七__^__^__^__^__^__6.06结果与0天数据比较，无明显变化。各项指标均符合规定，证明本品质量稳定，因此符合药典2年的稳定性要求。采用化学滴定法进行含量测定。取最佳处方制备片剂适量，精密称定，置配备的100ml缓冲溶液中，搅拌使溶解，照电位滴定法，用硫代硫酸钠滴定液0.1mol/L)滴定，每lml的硫代硫酸钠(0.1mol/L)滴定液相当于12.69mg的I。对聚维酮碘的有效碘进行含量测定时，采用化学滴定法，该法不受溶剂和所用其他试剂的影响，在《中国药典》对聚维酮碘的其他制剂也采用该法进行含量测定，该法专属性良好。实施例5安全性评价为了对自制的聚维酮碘新剂型进行安全性评价，我们按照国家卫生部《消毒技术规范》2002年版中规定的方法，对进行了皮肤刺激性、眼刺激性何皮肤变态反应性等实验研究。现将研究结果报告如下。一、方法1.一次皮肤刺激试验试验用新西兰家兔(第二军医大学实验动物中心提供)，实验前24小时将家兔脊柱两侧备皮，面积约为3cmx3cm。实验采用实际应用剂量lg/100ml。将0.5mlPVP-I溶液与对照组(缓冲液溶剂)分别涂抹在家兔脊柱两侧备皮区，然后用无刺激油纸覆盖，并用无刺激胶布固定，接触4小时后用清水去除受试物，在去除受试物后1、24、48小时，观察皮肤局部反应，进行皮肤反应积分和刺激强度评价。2.急性眼刺激试验用上述试验家兔和受试物，取受试物0.1ml滴入家兔一侧眼结膜囊内(另一侧用缓冲液溶剂做对照)，将眼被动闭合4秒，30秒后用生理盐水冲洗。于滴眼后l、24、48、72小时和7、14、21天，观察家兔眼结膜、虹膜和角膜的损伤和恢复情况。如果72小时内未出现刺激反应，或第7天或第14天，眼刺激反应完全恢复，既可提前终止试验。必要时，用2%荧光素钠溶液或裂隙灯、放大镜检查角膜和虹膜变化。根据眼刺激反应分级标准进行眼刺激强度的评价。3.皮肤变态反应试验试验用皮肤完好的健康白色豚鼠(第二军医大学实验动物中心提供)，实验前24小时将豚鼠脊柱两侧备皮，面积约为3cmx3cm。使用实际应用剂量lg/100ml的PVP-I溶液为诱导剂0.5ml直接涂布在一侧备皮区，用无刺激性油纸覆盖，并用无刺激性胶布固定，持续6小时。第7天和第14天以同样方法重复一次。末次诱导后14天，取同样浓度的PVP-I溶液作为激发剂0.5ml直接涂布在另一侧备皮区，同样方法固定。6小时后将受试物洗去，24小时和48小时后观察皮肤反应并评分。二、结果1.一次皮肤刺激试验结果实验观察期间，试验区皮肤无红斑或水肿，刺激积分均值为O，属于无刺激性。2.急性眼剌激试验结果试验期间，受试眼无溃疡、不混浊，结膜不充血、无水肿，各观察时间点眼剌激反应评分均为O，属于无刺激性。3.皮肤变态反应试验结果实验观察期间，试验区皮肤无红斑或水肿形成，刺激积分均值为O，未见皮肤变态反应发生。实施例6聚维酮碘新制剂杀菌效果为了考察自制的聚维酮碘(PVP-I)新制剂对细菌繁殖体以及海洋特殊致病性弧菌的杀灭效果，按照国家卫生部《消毒技术规范》2002年版的要求进行试验设计与实施。实验结果表明自制的聚维酮碘(PVP-I)新制剂作用1分钟对细菌繁殖体的平均杀灭率为99.99%,5分钟后杀灭对数值均>5;对海洋常见致病性弧菌(副溶血性弧菌)作用3分钟时的杀灭率为99.99%，5分钟后杀灭对数值>5;温度与有机物对PVP-I的杀菌效果无明显影响；pH5.8时PVP-I的杀菌效果最佳；其现场除菌率为93.81%。结论自制的聚维酮碘(pvp-i)新制剂稳定性较好、可应用于现场紧急皮肤创口的消毒杀菌剂。实施例7渗透压测定一、药品与仪器0.9%氯化钠标准液，FM-6型全自动冰点渗透压计(上海医科大学仪器厂生产)。碘伏(上海中卫消毒剂研究所，批号070426);碘酊(上海运佳黄浦制有限公司，批号070302);实施例1的聚维酮碘溶液。二、测定方法将FM-6型全自动冰点渗透压计的制冷槽温度调至-7至-8"C，并用0.9%氯化钠标准液进行校正仪器。分别取各样品0.5ml进行渗透压测定，并重复进行测定。三、测定结果通过对3个样品进行渗透压测定，结果见表6。表6样品的渗透压测定结果样品渗透压碘伏58mosm/kg碘釘大于2000mosm/kg聚维酮碘溶液160mosm/kg上表结果表明，碘酊明显高渗，碘伏渗透压很低，自制聚维酮碘溶液渗透压适中，尤其在海战创伤的救治中，可避免高渗性脱水、血液高凝等症状的发生，从而有利于创伤伤情的恢复。权利要求1.聚维酮碘药物制剂，其特征在于，该制剂为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，由固体片剂部分和液相缓冲液部分组成；所说的固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；所说的液相缓冲液的组分和重量份数为磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氢氧化钠240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值为5.6～6.0；固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50。2.根据权利要求1所述的聚维酮碘药物制剂，其特征在于，所说的固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘500-1100份，枸橼酸200-850份，碳酸氢钠280-800份，聚乙二醇100-280份。3.根据权利要求2所述的聚维酮碘药物制剂，其特征在于，固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘1000份，枸橼酸700份，碳酸氢钠600份，聚乙二醇200份。4.根据权利要求l、2或3所述的聚维酮碘药物制剂，其特征在于，pH值为5.8。5.—种试剂盒，其特征在于，包括固体片剂部分和液相缓冲液部分，所说的固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；所说的液相缓冲液的组分和重量份数为磷酸220310份，乙酸190280份，硼酸200290份，氢氧化钠240320份，尼泊金甲酉旨90-120份，水95000110000份，pH值为5.66.0;固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为固体片剂部分液相缓冲液部分=1:3050。6.制备权利要求14任一项所述的聚维酮碘药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤将聚维酮碘与枸橼酸研碎、搅拌、混合，然后再和碳酸氢钠研碎、搅拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，过筛，压片。在使用时直接将片剂与液相缓冲液部分混合，即可。全文摘要本发明提供了一种聚维酮碘药物制剂及其制备方法，该制剂为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，由固体片剂部分和液相缓冲液部分组成；所说的固体片剂的组分和重量份数为聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氢氧化钠240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值为5.6～6.0；固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50。本发明所提供聚维酮碘药物制剂，增加了药物稳定性，使用快捷，携带方便，渗透压适宜，杀菌效果好。文档编号A61K31/80GK101181295SQ200710170819公开日2008年5月21日申请日期2007年11月22日优先权日2007年11月22日发明者刘玉明,孙锦程,巴剑波,徐雄利,林永丽,武文斌,明殷,郝蕙玲,陈双红申请人:中国人民解放军海军医学研究所