专利名称：酮苯丙酸脂质体的制作方法
技术领域：
本发明涉及酮苯丙酸脂质体凝胶及以由磷脂和酮苯丙酸自动生成脂质体的简单制备方法为特色的制备该凝胶的方法。
酮苯丙酸属非甾体抗风湿类芳基丙酸型药用活性物质。非甾体抗风湿药既可内用又可外用于治疗炎症，此类活性物质的亲脂性代表物特别适于局部应用。对于许多药用物质来说，药用物质的应用方面的问题是其皮肤的穿透性差以至于常常达不到组织所需的治疗浓度。因而人们常常试图通过将活性化合物包封在脂质体中来改善药物透过角质层进入组织的穿透性。
脂质体由以一层或多层同心排列在一起构成球形的液-晶微粒的磷脂形成。脂质体的大小根据制备方法和类型从大约80nm变化到100μm。脂质体依其大小和磷脂层的数目而分类，区分单室脂质体和多室脂质体，可能只是寡室脂质体。
磷脂为两亲物质，即它们既具有一多由季铵化合物取代的磷酸酯构成的亲水分子区域又具有一多由饱和的和不饱和的脂肪酸构成的亲脂分子区域。这些特性的结果与所有表面活性剂一样，使得其具有在水性体系中排布在一起成为缔合物以降低该体系能量的趋势。磷脂往往一起排列成双分子层，其亲脂分子区域彼此面对面相向，这些双分子层被水层分离。这些双分子层因而可以同心排列得到球形结构——脂质体。脂质体含有一个或多个磷脂双分子层，其中亲水的物质嵌入水层中，而亲脂的物质进入所述双分子层中。
由于形成脂质体的磷脂在某些情况下相当于或者非常相似于生理膜的类脂及角质层的类脂物质，特别是局部用脂质体据信具有较强的穿透皮肤的能力，对于发炎的皮肤更是这样，脂质体可以很容易地穿过(H.E.Junginger等人，Cosm.Toiletr.，45-50，1991)。
Niosomes是与脂质体结构相同的微囊，但它们是由非离子两亲物例如用脂肪酸醚化的或酯化的聚氧乙烯或者例如脂肪酸蔗糖双酯形成的。
人们已经进行了多种尝试制备脂质体制剂(甚至包括非甾体抗风湿药)，但是为了得到合适大小的微粒，在制备过程中总是需要很大的能量耗费或者不得不使用有机溶剂或去污剂，而这些随后又必须从制剂中除去。这方面的例子见EP0249561，其中描述了方法和包含非甾体抗风湿药的脂质体制剂。该专利要求保护的是用于口服的脂质体和抗胃液的脂质体，然而制备这些脂质体的方法与常规方法相似，即将磷脂溶于有机相中然后必须再将其除去。1.水合法将磷脂混合物在烧瓶中蒸发使得在壁上形成薄的类脂膜。然后将此薄膜用缓冲溶液湿润并振摇即可形成脂质体。此方法的关键参数是类脂膜的厚度，缓冲溶液的体积及摇动的强度和持续时间。用此方法得到的主要是多室的脂质体还可以用超声或所谓法国式压机(Frenchpress)进一步减小其大小。2.超声法将磷脂分散在水中，然后用机械应力(在此为超声)将其粉碎。或者，也可用适当的挤出机(法国式压机)的压重力由分散体制得脂质体。3.溶剂注射法将磷脂溶于适当的有机溶剂(乙醚，甲醇和混合物)中，将该溶液注入溶有待包封的物质的温水中。真空汽提出溶剂后，得到主要是多室的脂质体微囊。4.去污剂法制备磷脂、去污剂和待包封的物质的水性混合微球体溶液，接着通过透析、柱层析或其它适当的方法除掉去污剂。5.反相蒸发法在过量有机相中用缓冲剂、磷脂和待包封的物质制备油包水型乳液，然后真空蒸发有机相。在蒸发过程的结尾发生相反转，形成大单室脂质体悬浮液。
在这些工艺的实施中，与上述这些方法相关联的是，在机械制备脂质体时能耗高，或在使用溶剂或去污剂的方法时机械制备脂质体的花费大并且能耗高，或者在用溶剂或去污剂的方法时纯化产物的花费大。因此人们希望有用于上述体系的简便方法。
令人惊奇的发现酮苯丙酸脂质体可以相当简便地如下制得在pH值大于6、优选6-8时将酮苯丙酸和磷脂混合，然后将pH值降至6以下、优选4-6。由于脱质子的羧基，酮苯丙酸的钠盐具有两亲性并与磷脂一起排列，形成所用的磷脂和酮苯丙酸盐的混合微球体。游离酸酮苯丙酸仍存在并掺入到这些混合微球中。在用适当缓冲溶液稀释该碱性混合微球溶液时，溶液的pH值被降至6以下，脱质子的酮苯丙酸的比例降低。结果使该混合微球的膜不稳定并即刻生成脂质体。本方法相当重要的是不需使用在许多其它制备脂质体方法中用到的有机溶剂(反相蒸发法)或必须从制剂中去除的去污剂(去污剂去除法)及消耗能量的粉碎法(水合法，声处理法及法国式压机法等)。所得制剂中既含有酮苯丙酸的相应的盐又含有游离酸酮苯丙酸。粒度在80-200nm范围内。
适宜的磷脂为天然磷脂，神经鞘脂，糖鞘脂及也可为合成的磷脂，例如双棕榈酰磷脂酰胆碱-、-丝氨酸或-乙醇胺-甘油或这些化合物的相应的油酸酯。
特别适宜的为天然的或合成的相应于通式(I)的磷脂 和它们的混合物，式中R1和R2代表烷基和/或一至四不饱和的具10-23、优选13-21个C单位的烯烃基，及R3来自下述基团-OH，-CH2CH2N+(CH3)3，-CH2CH2NH3+，-CH2CHNH3+COO-，-CH2CHOHCH2OH，-HC6H5(OH)5。
适宜的非离子双亲物质尤其为适于制备niosomes的用脂肪酸酯化的或醚化的聚氧乙烯及蔗糖双酯。
优选的非离子双亲物为下式化合物R4-O-(CH2-CH2-O)nH(II)和 其中R4和R5相同或不同，均代表具12-16个C原子的烷基或烯烃基，及n代表数字3-25。
适宜的胶凝剂(gel formers)为本领域专业人士所熟知的水凝胶形成剂，例如衍生的纤维素，聚乙烯吡咯烷酮类，聚丙烯酸酯及其它的合成水解胶体(hydrocolloids)，还有天然的胶凝剂例如琼脂，树胶，聚糖，藻酸盐，明胶和其它多糖和蛋白质水解胶体及聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物。
可特别提及的常用助剂为防腐剂，抗氧化剂，着色剂及其它用于微生物和制剂的化学稳定的物质。
按照本发明的酮苯丙酸脂质体凝胶例如通过在某些水凝胶中掺入酮苯丙酸磷脂混合微球来制备。为此，先将酮苯丙酸溶于1N NaOH溶液中，在此介质中掺入磷脂特别是式(I)的磷脂即可制得混合微球分散体。适宜的磷脂为天然或合成的含不饱和及饱和的脂肪酸的磷脂(例如Phospholipon90，LipoidE80，LipoidE100，LipoidS100，LipoidE PC，Epikuron200SH)。
实施例1混合微球溶液的制备酮苯丙酸 18.62gPhospholipo90 17.11g1N NaOH溶液100.0g将酮苯丙酸溶于NaOH溶液中，然后将此溶液加热至90℃，将磷脂用90分钟的时间分散于其中。得到澄清的黄色的pH值大于6的混合微球分散体。
将该混合微球溶液掺入以下水凝胶中LutrolF127 18.00％缓冲溶液pH5 63.58％CremophorRH40 5.00％混合微球分散体13.42％通过用水凝胶稀释该混合微球溶液得到稳定的酮苯丙酸脂质体凝胶。酮苯丙酸在该凝胶中的浓度为2.5％。
实施例2将得自实施例1的混合微球溶液掺入下述水凝胶中聚丙烯酸 1.00％缓冲溶液pH5 80.33％CremophorRH40 5.00％混合微球分散体13.42％通过用水凝胶稀释该混合微球溶液得到稳定的酮苯丙酸脂质体凝胶。酮苯丙酸在该凝胶中的浓度为2.5％。
权利要求
1.制备酮苯丙酸脂质体的方法，其特征在于将酮苯丙酸和磷脂或非离子两亲物的混合物加入至pH6-8的溶液中，然后将该溶液的pH值降至低于6即可生成脂质体，可用常规助剂可选地将其转化成半固体和液体制剂。
2.权利要求1的制备酮苯丙酸脂质体的方法，其特征在于所用的非离子两亲物为通式(II)和(III)的化合物R4-O-(CH2-CH2-O)nH(II)和 其中R4和R5相同或不同，均代表具有12-16个C原子的烷基或烯烃基，及n表示数字3-25。
3.含酮苯丙酸脂质体的药物制剂，它含通式(I)的磷脂以及它们的混合物和酮苯丙酸和/或酮苯丙酸钠混合微球，若合适，还含常规助剂；所述通式(I)如下 其中R1和R2代表烷基和/或具有10-23、优选13-21个C单位的一至四不饱和烯烃基，及R3来自下述基团-OH，-CH2CH2N+(CH3)3，-CH2CH2NH3+，-CH2CHNH3+COO-，-CH2CHOHCH2OH，-HC6H5(OH)5。
4.按照权利要求3的药物制剂，其特征在于酮苯丙酸脂质体被掺入到水凝胶中。
全文摘要
本发明涉及酮苯丙酸脂质体凝胶及其制备方法，本法以由磷脂和酮苯丙酸自动生成脂质体的简单制备方法为特色。
文档编号A61K47/34GK1130060SQ95118730
公开日1996年9月4日 申请日期1995年10月20日 优先权日1994年10月20日
发明者S·西塞里, H·J·哈曼, I·赫纳, P·柯卡, J·马茨 申请人:拜尔公司