专利名称：多索茶碱冻干粉针注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及药物多索茶碱及其制剂领域，具体地说，是涉及平喘镇咳药多索茶碱及其冻干粉针注射剂及其制备方法。
背景技术：
多索茶碱(doxofylline)是一种新型平喘药，化学名为1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-甲基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。分子式为C11H14N4O4；分子量为266.3；结构式如下
多素茶碱
多索茶碱用于治疗支气管哮喘，伴支气管痉挛的肺部疾病，慢性阻塞性肺病。由意大利ABC公司开发，1988年上市。目前市售多索茶碱剂型为水针和输液。水针在使用过程中因折断安瓶易产生污染，产品生产灯检等过程占用工时多，成本高，运输过程易破损；而输液临床使用过程易产生浪费，且产品生产过程消耗工时多，单班生产产量小，包装体积大，运输过程容易破损，运输、包装材料成本高。又由于多索茶碱在水中稳定性差，易发生氧化反应，故水溶液注射剂存在储存时间短的弊端，使用有效期短影响了该产品的安全和有效使用。粉针制剂可以解决上述问题，但由于多索茶碱在水中地溶解性不好，制成粉针有一定的难度，故本发明在增溶剂等方面进行了筛选，解决了其上述缺陷，并采用冷冻干燥的方法制成注射用无菌粉末，而且本发明制备的冻干粉针注射剂具有很好的稳定性。
冻干粉针生产周期约24小时，车间可以连续生产，产品体积小，易包装运输，不易破损；临床使用配制方便，不易产生污染，能更好的服务于广大患者。
发明目的
本发明的目的是提供了一种多索茶碱冻干粉针注射剂；本发明的另一目的是提供了一种制备多索茶碱冻干粉针注射剂的方法；本发明的另一目的是提供了一种用多索茶碱冻干粉针注射剂制备治疗哮喘药物的用途。

发明内容
本发明的多索茶碱冻干粉针注射剂由活性成分多索茶碱和药物可接受的增溶剂与药物可接受的赋形剂组成，其中所述药物可接受的增溶剂可以选自甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或者多种，优选枸橼酸；其中所述药物可接受的赋形剂可以选自甘露醇、右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉中的一种或者多种，优选甘露醇。多索茶碱与增溶剂之间的重量比可以是0.5-10∶1，优选为1-2∶1；本发明注射剂的优选组成为活性成分多索茶碱和增溶剂枸橼酸，其中多索茶碱和枸橼酸的重量比为1-3∶1，优选为1.4∶1。多索茶碱与赋形剂之间的重量比可以是1∶0.5-5，优选为1∶0.5-2；其中多索茶碱和甘露醇的重量比为1∶0.5-1.5，优选为1∶1.17。
本发明注射剂的规格为含活性化合物多索茶碱1-1000mg，优选含活性化合物多索茶碱为50mg，100mg，150mg，200mg或300mg。
本发明的冻干粉针注射剂用以下方法制备
本发明的多索茶碱冻干粉针注射剂的制备方法包括下列步骤
a、称量根据投料量，按照处方比例称取原辅料；
b、配液过程将称取的枸橼酸、甘露醇、多索茶碱加到适量的热水中溶解；用注射用水调整至总体积的4/5，测定溶液pH值，并用枸橼酸或氢氧化钠溶液调节pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至全量；
c、除热原
加入0.5％的活性炭，混合搅拌，过滤脱碳；
d、精滤
脱碳结束，药液经0.22μm微孔滤膜精滤；
e、分装
根据中间体测定结果确定装量，用管制西林瓶；
F、冷冻干燥
在低温真空下进行冷冻干燥。
以配制1000支多索茶碱冻干粉针注射剂为例，制备多索茶碱冻干粉针剂使用的物料重量范围是
多索茶碱10-300g
枸橼酸(或其他增溶剂)10-250mg
甘露醇(或其他赋型剂)50-400mg
加注射用水至3500ml
共制成冻干品1000支
具体步骤如下
配制药液
称取注射用多索茶碱原料(多索茶碱含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五)，枸橼酸，甘露醇加到适量的注射用热水中，使其溶解；加注射用水至2800ml。测定溶液的pH值，并用枸橼酸或氢氧化钠溶液调节pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至规定体积3500ml。
除热原
上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是多索茶碱原料重量的0.3-0.5％)，过滤，收集滤液。
除菌
将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装。灌装在100级洁净度超净工作间进行灌装，半加塞。
冻干
在专用冻干箱内，在-45℃以下预冻2-4小时，然后在-45℃-0℃、升温速度每小时3-4℃，13.33Pa真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥，以每小时4-5℃升温(最高温度不得超过30℃)，待温度升至30℃，保温观察4-5小时，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
冻干所需时间约24小时，制剂外观性状为类白色疏松块状物，样品复溶良好，澄明度合格，工艺过程易操作。
封口管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。
本发明的注射剂，使用时加入到5％葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中，缓慢静脉滴注，每日一次。
本发明的注射剂具有稳定性好，疗效优良，使用方便的特点，并具有很好的稳定性。
以下通过实验说明本发明中使用枸橼酸等增溶剂的有益效果。
多索茶碱在水中的溶解性不好，为增加主药在水中的溶解度，并能使其在4ml以下体积的水中溶解150mg的多索茶碱，溶解样品的水过多使得冻干时间增加，成本升高，故必须在处方筛选过程主要研究增溶剂对主药溶解度的影响。
1、选择有机酸类增溶剂
甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸。增溶剂与主药以摩尔比1∶1，1.5∶1，2∶1的比例进行试验。称量原料与有机酸，配制主药规格为4ml∶0.15g的溶液，加热溶解，逐渐冷却至室温，观察。
有机酸增溶结果
试验结果甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸均有不同程度的增溶效果，但枸橼酸溶液最好，各种摩尔比均溶解，放置一段时间也不出现析晶。优选枸橼酸。
2、聚乙二醇类增溶剂
选择聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，增溶剂与主药以质量比1∶1、1∶2的比例进行试验。称量原料与增溶剂，配制主药规格为4ml0.15g的溶液，加热溶解，逐渐冷却至室温，静止观察。
聚乙二醇类增溶结果
试验结果聚乙二醇4000、聚乙二醇6000均有增溶效果，析出结晶。
增溶剂试验结果为甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000溶液均有不同程度的增溶效果，但枸橼酸溶液最好枸橼酸增溶效果最好，其次为甘氨酸。
进一步试验研究确定枸橼酸最佳用量。
试验研究在达到增溶效果的基础上，枸橼酸的最小用量。比较枸橼酸与主药以摩尔比1∶1、1∶0.5、0.5∶1比例的主药增溶结果，确定枸橼酸用量。
配制主药规格为4ml0.15g的溶液，加热溶解，静止观察。
枸橼酸与主药摩尔比1∶0.5，1∶1比例的溶液均不析晶，枸橼酸与主药摩尔比1∶0.5；溶液析晶。
考虑成本与增溶结果，本发明中枸橼酸与主药的用量比例优选为枸橼酸与主药摩尔比1∶1。
进一步研究本发明中溶液pH值的变化对主药溶解度的影响。
取上述枸橼酸与主药的溶液(摩尔比1∶1)的溶液，测定pH值为2.47。将溶液分成几份。用氢氧化钠溶液调节主药溶液，当pH值达到3.2时溶液立刻析出结晶，因此本发明确定溶液的pH值要控制在3.0以下。用枸橼酸溶液调节主药溶液，当pH值达到1.0时溶液未析出结晶，根据生产实际情况，本发明优选溶液的pH值要控制在2.0以上。
在确定枸橼酸为主药增溶剂试验基础上，研究可接受的赋形剂，赋形剂可以选自甘露醇、右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉中的一种或者多种，优选甘露醇，以赋型剂甘露醇为例开始筛选赋型剂的用量，用量根据制剂样品的外观确定。
赋型剂用量的筛选
根据处方称取甘露醇、枸橼酸、多索茶碱，加入适量热水中溶解。主药溶解后溶液用注射用水调整至总体积的4/5，并调节pH值至2.0-3.0，注射用水加至全量。灌装、冻干。
试验结果
处方1样品出现凹陷，不饱满，证明缺少赋型剂；
处方2制剂样品外观为类白色块状物；
处方3制剂样品外观为类白色块状物；
考虑成本与冻干制剂质量标准外观性状的规定，本发明优选处方2的比例。
本发明可以采用用0.9％氯化钠溶液100ml或5％葡萄糖溶液溶解，并静脉滴注，用于治疗哮喘，该制剂在8小时内稳定，可以很方便的用于病人。
取本发明制剂样品1支，用0.9％氯化钠溶液100ml、5％葡萄糖溶液100ml溶解，放置。分别于第0、4、8小时测定，与0小时比较。结果见下表。
配伍实验结果
试验结果表明注射用多索茶碱配伍使用时，溶液的pH值、含量、澄明度及有关物质未发生明显变化，表明制剂在使用过程能保持稳定。
为进一步研究本发明注射用多索茶碱的稳定性，对其进行了影响因素试验，我们按制剂处方2加工样品，进行影响因素试验。
1、高温试验
取本品置于60℃条件，放置10天，于0、5、10天测定样品，比较试验数据。结果见下表。
注射用多索茶碱高温考察结果
结论本发明注射用多索茶碱在高温60℃条件下的外观性状，含量、有关物质、pH值、澄明度基本无变化。
2、高湿试验
取本品置于湿度95％±5条件，放置10天，于0、5、10天测定样品，比较试验数据。结果见下表。
注射用多索茶碱高湿考察结果
结论本发明注射用多索茶碱在60℃条件下的外观性状，含量、有关物质、pH值、澄明度基本无变化。
3、强光照射试验
取本品置于光强度4500Lx±500Lx下，放置10天，于0、5、10天测定样品，比较试验数据。测定结果见下表。
注射用多索茶碱强光考察结果
结论本发明注射用多索茶碱在强光(4500±500LX)条件下的外观性状、pH值、澄明度、含量、有关物质基本无变化。
为进一步阐述本发明注射用多索茶碱的稳定性，对本品的稳定性进行了考察。进行了加速试验的研究。
将本品按市售包装，置于温度40±2℃、RH75％±5％条件下，放置6个月，在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测，并与0月的检测结果比较。
加速试验结果
实验结果本发明注射用多索茶碱在加速实验条件下放置6个月稳定，含量和有关物质基本无变化。
为进一步阐述本发明注射用多索茶碱的稳定性，对本品的稳定性进行了考察。进行了长期稳定性试验。将本品按市售包装，在温度25±2℃、RH60％±10％条件下，放置6个月，在试验期间分别于第12个月、24个月末取样进行检测。
长期试验结果
实验结果本发明注射用多索茶碱在长期实验条件下放置24个月稳定，含量和有关物质基本无变化。
本发明注射用多索茶碱稳定性好，使用方便。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1制备多索茶碱冻干粉针注射剂
多索茶碱150g
枸橼酸 108g
甘露醇 175g
注射用水至3.5L
制成1000支
制备工艺
配制药液
称取注射用多索茶碱原料(多索茶碱含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五)，枸橼酸，甘露醇加到适量的无菌无热原注射用热水中，使其溶解；加注射用水至2800ml。测定溶液的pH值，并用枸橼酸或氢氧化钠溶液调节pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至规定体积3500ml。除热原
上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是多索茶碱原料重量的0.3-0.5％)，过滤，收集滤液。
除菌
将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装。灌装在100级洁净度超净工作间进行灌装，半加塞。
冻干
在专用冻干箱内，在-45℃以下预冻2-4小时，然后在-45℃-0℃、升温速度每小时3-4℃，13.33Pa真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥，以每小时4-5℃升温(最高温度不得超过30℃)，待温度升至30℃，保温观察4-5小时，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
封口管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。
实施例2制备多索茶碱冻干粉针注射剂
多索茶碱150g
枸橼酸 150g
甘露醇 200g
注射用水至4.0L
制成1000支
制备方法除加入的辅料与注射用水的量不同外，其他同实施例1
实施例3制备多索茶碱冻干粉针注射剂
多索茶碱150g
甘氨酸 150g
甘露醇 175g
注射用水至3.5L
制成1000支
制备方法除加入的辅料的重量不同外，其他同实施例1
实施例4制备多索茶碱冻干粉针注射剂
多索茶碱150g
枸橼酸 108g
环糊精 145g
注射用水至3.5L
制成1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例5制备多索茶碱冻干粉针注射剂
多索茶碱 150g
甘氨酸110g
右旋糖酐40175g
注射用水 至3.5L
制成 1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例权利要求
1.一种治疗哮喘的多索茶碱冻干粉针注射剂，其含有作为活性成分的多索茶碱化合物和药物可接受的增溶剂与药物可接受的赋形剂组成，其中所述药物可接受的增溶剂可以选自甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或者多种；其中所述药物可接受的赋形剂可以选自甘露醇、右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉中的一种或者多种，多索茶碱与增溶剂之间的重量比可以是0.5-10∶1，多索茶碱与赋形剂之间的重量比可以是1∶0.5-5。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其中药物可接受的增溶剂为枸橼酸；其中药物可接受的赋形剂为甘露醇。
3.根据权利要求2所述的冻干粉针注射剂，其中多索茶碱和枸橼酸的重量比为0.5-3∶1；其中多索茶碱和甘露醇的重量比为1∶0.5-1.5。
4.根据权利要求3所述的冻干粉针注射剂，其中多索茶碱和枸橼酸的重量比为1.4∶1；其中多索茶碱和甘露醇的重量比为1∶1.17。
5.根据权利要求4所述的冻干粉针注射剂，其中多索茶碱化合物的含量规格是1-1000mg。
6.根据权利要求5所述的冻干粉针注射剂，其中多索茶碱化合物的含量规格是50mg，100mg，150mg，200mg或300mg。
7.根据权利要求6所述的冻干粉针注射剂，其中每支注射剂含有150mg多索茶碱，108mg枸橼酸，175mg甘露醇。
8.根据权利要求1-7之一的注射剂的制备方法，包括下列步骤
a、称量根据投料量，按照处方比例称取原辅料；
b、配液过程将称取的枸橼酸、甘露醇、多索茶碱加到适量的热水中溶解；用注射用水调整至总体积的4/5，测定溶液pH值，并用枸橼酸或氢氧化钠溶液调节pH值至2.0-3.0，pH值合格后加注射用水至全量；
c、除热原
加入0.5％的活性炭，混合搅拌，过滤脱碳；
d、精滤
脱碳结束，药液经0.22μm微孔滤膜精滤；
e、分装
根据中间体测定结果确定装量，用管制西林瓶；
f、冷冻干燥
在低温真空下进行冷冻干燥。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗哮喘药物多索茶碱及其冻干粉针制剂及其制备方法。该冻干粉针稳定性好，含有药物活性成分多索茶碱与药物可接受的增溶剂与赋形剂组成，其中所述增溶剂可以选自甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或者多种，优选枸橼酸；其中所述赋形剂可以选自甘露醇、右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉中的一种或者多种，优选甘露醇。本发明注射剂的规格为含多索茶碱1－1000mg，优选含多索茶碱为50mg，100mg，150mg，200mg或300mg等。本发明还涉及制备多索茶碱冻干粉针的方法，该方法包括配制药液、除热原、除菌、灌装和冻干等步骤。
文档编号A61K9/19GK1864684SQ200510071118
公开日2006年11月22日 申请日期2005年5月20日 优先权日2005年5月20日
发明者王国斌, 姜昱 申请人:姜昱