专利名称：一种牵正丸的制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，涉及ー种牵正丸的制备方法。
背景技术：
多数文献中和教科书中认为牵正散出自宋代杨谈《杨氏家藏方》，组成为白附子、僵蚕、全蝎3味药。实际上，早在宋代以前，唐代孙思邈《千金方》中就有治疗ロ眼歪斜之“不換金丹”，用了生白附子、僵蚕；在三蜈散中用了蜈蚣、天南星、白芷和麝香；金元时期朱丹溪《丹溪心法》ー书中称“若中风，ロ眼歪斜，白附子、僵蚕、全蝎，井生用，各等分，研为末，每ー钱，热酒调下。”可见本方成熟于唐、宋、金元时期，而后世有时加入蜈蚣，或改散为汤，或 在方中加入天南星、半夏、乌梢蛇、白花蛇等，应用直至近代临床。牵正散主治面神经麻痹一面瘫。由于历代中医学文献中对中风和面瘫的记述方面存在缺陷，在某些词句描述上较为粗略，因此造成一些认识上的误区。如“ ロ眼歪斜”多应指周围性面瘫，而中风后遗症是中枢性面瘫，表现应为“ 口角歪斜”，并可同时伴语言障碍、吞咽障碍或舌体伸出时偏歪，但不影响眼睑闭合。周围性面瘫即使表现为ロ眼歪斜，但也有贝尔面瘫、亨特综合征以及外伤继发原因引起及手术、注射封闭、产伤和内耳、乳突部位等手术引发。故误区之一是认为牵正散可以治疗周围性面瘫，如宋 严用和《济生方》称“为半身不遂，肌肉疼痛；为痰涎壅塞，ロ眼喁斜，偏废不仁，神智昏乱。”元 李杲《东垣十书》中云风“中血脉则ロ眼哨斜。”明 楼英《医学纲目》云“凡半身不遂者，必ロ眼瞒斜。”清 吴溃《医方考》云“中风，ロ眼埚斜，无他证者，此方主之。”清 何梦瑶《医碥》云“通用牵正散。，，直至今日，许多临床医师凡遇周围性面_，不问辨证，首选牵正散。每方必白附子、僵蚕、全蝎、蜈蚣、乌梢蛇、白花蛇之类，但治疗效果并不理想。究其原因，一是牵正散是治疗中风中枢性面瘫的方剂，不应用于周围性面瘫。清 吴溃《医方考》称“……白附子味辛，可使驱风，蚕、蝎之咸，可使软痰；辛中有热，可使从风，蚕、蝎有毒，可使破结，医之用药，有用其热以攻热，用其毒以攻毒者，《大易》所谓同气相求，《内经》所谓衰之以属也。”;ニ是周围性面瘫中大多数为贝尔面瘫，多与病毒感染有夫，发病轻者仅有风寒表证的特点，大多数患者会出现耳后乳突处或半侧头痛、面痛或听觉过敏，耳鸣，听カ改变；或患侧目赤，流泪，或舌前2 / 3味觉减退，表现为风热上扰，肝胆热盛，或热毒炽盛等急性炎症表现；后期可表现为正虚邪恋，气血不足，面肌不荣等虚象，以上辨证情况均非牵正散所宜；三是周围性面瘫表现为面部瘫痪，瘫痪性质初起为弛缓性瘫痪，面部肌肉丧失运动功能而非痉挛，而牵正散主要功效为熄风止痉，可加剧肌肉松弛，所以牵正散不宣用于周围性面瘫的早期。牵正散传统用法为白附子、僵蚕、全蝎各等分，研为末，每ー钱，热酒调下。临床应用上，患者使用极为不便不易研细，影响药效的发挥；当患者没有饮酒习惯时，影响药引子的应用；僵蚕、全蝎动物药的腥臊气味，影响患者的依从性。

发明内容
本发明解决的问题在于提供一种牵正丸的制备方法，既保留了牵正丸的生物活性成分，又降低了白附子中的毒性成分草酸钙针晶的毒性，所制备的牵正丸具有疗效高、剂量小，毒副作用小、服用方便的优点。本发明是通过以下技术方案来实现一种牵正丸的制备方法，包括以下步骤I)以质量份数计，以3 5份的白附子、3 5份的僵蚕和4 6份的全蝎作为原料药，并将原料药净选除杂；将全蝎破碎后干 燥至含水质量份数低于10% ；2)将白附子、僵蚕和破碎后的全蝎混合，初步粉碎后，再采用超微粉碎机粉碎成极细粉，然后灭菌；3)将原料药的极细粉与黄酒混悬液按3 10 :1的质量比混合，制备软材，其中黄酒混悬液是在黄酒中悬浮有质量浓度为3 10%的交联羧甲基纤维素钠；4)将软材通过塑制法制丸，50 80°C干燥后包衣；包衣完成后再干燥，得到牵正丸。进一歩，以质量份数计，以3. 5 3. 92份的白附子、3. 2 3. 84份的僵蚕和4. 27 5.0份的全蝎作为原料药。所述的全蝎破碎后在50 80°C下干燥。所述的极细粉中不含白附子的草酸钙针晶。所述的极细粉中细胞破壁率> 95%。所述的极细粉的细度控制为能通过200目筛，超微粉碎机粉碎后原料药过200目筛后灭菌。所述的灭菌是用钴6°辐射灭菌。所述将原料药的极细粉与黄酒混悬液按5 1的质量比混合，黄酒混悬液中交联羧甲基纤维素钠的质量浓度为5%。所述的包衣是对牵正丸进行薄膜包衣。所述的牵正丸的丸重规格为0. lg。与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果I、本发明采用超微粉碎技术，达到细胞破壁。本发明制备的牵正丸既保留了牵正丸的生物活性成分，又降低了白附子中的毒性成分草酸钙针晶的毒性，所制备的牵正丸具有疗效高、剂量小，毒副作用小、服用方便的优点。在原料药的粉碎时，采用超微粉碎新技术，使药材细胞破壁率> 95% ;细胞经破壁后，胞内有效成分可充分暴露出来，使储存于细胞内和细胞间的有效成分直接与机体受体结合，有利于牵正丸的释放与吸收，提高了生物利用度，提高了药材利用率，达到了各成分的均匀化，有效地保留了牵正丸的生物活性成分。而且将白附子中的毒性成分草酸钙针晶破碎后，降低了其毒性。2、消除了白附子的刺激性毒性牵正丸中的白附子是国务院公布的28种毒剧药之一，白附子中草酸钙针晶是其刺激性毒性成分。白附子毒副作用主要表现在对口腔、咽喉、眼、胃等黏膜的强刺激性作用，与文献记载的有麻舌感受、临床体会有“戟人咽”的毒副反应相符，实验中发现小鼠腹腔注射给药后，均出现行动迟缓、蜷缩、厌食的现象，尤其是针晶的高剂量组可以看到有身体颤抖、呼吸急促的表现。可以看出白附子生粉和其针晶的LD5tl值分别是2875和21. 6mg / kg,针晶的毒性是白附子生品的100多倍。本发明采用了超微粉碎制备极细粉，已经消除了白附子中草酸钙针晶，在进行了超微粉碎后，显微镜下检视草酸钙针晶，确证了极细粉中不含草酸钙针晶；这样就消除了白附子中的草酸钙针晶，降低了其毒性，保证了临床用药的安全性。3、牵正丸超微粉碎后提高了有效成分的溶出率TLC图谱显示，在同一提取方法下，牵正丸普通细粉和超微粉在相同的保留时间有相同的吸收峰，只是峰值有差別，说明中药材经超微粉碎后没有新物质生成，传统中药固有的药效学基础物质没有发生质的变化。 经超声提取后，牵正丸中草酸铵的溶出量，超微粉分别比普通粉高73. 44%，说明超微粉碎后其中有效成分的释放量大幅度増加。有效降低用药剂量，从而降低成本，节约资源。超微粉比普通粉的溶出速率大大加快，牵正丸超微粉碎后，草酸铵在5min内溶出的量大大超过了普通粉溶出的最大总量。原因归功于微粉粒径小，细胞破壁率高，溶出不受细胞壁和细胞膜的阻碍，使得有效成分溶出量增多加快。4、牵正丸中全蝎超微粉碎提高了药效全蝎不同粒径超微粉(1，5，IOiim)组心电图出现的缺血动物数均显著低于模型对照组，表明全蝎不同粒径超微粉对垂体后叶素引起的心肌缺血有明显的保护和改善作用。5、牵正丸超微粉碎降低胃残留，有利于药效发挥牵正丸超微粉中药混悬组高剂量组的药效明显优于传统饮片水煎剂组，牵正丸超微粉中药混悬组低剂量组与牵正散传统饮片水煎剂组相近，说明超微粉碎中药只需1/8剂量即可达到传统饮片水煎剂的药效，超微粉碎极大地提高了牵正丸的生物利用度和药效。6、黄酒泛丸，遮掩不良气味，遵古制剂，药效确切选择水泛丸剤，既遵古炮制，生产エ艺与传统エ艺基本一致；又考虑患者服用方便，以达到疗效高、剂量小，毒副作用小，储运、携帯、使用方便的原则，采用超微粉碎，黄酒泛丸，制成水泛丸，具有如下优点(I)水泛丸粒微小，比表面积大，药物成分溶出较快，起效快。(2)水丸经包衣后，外形圆整光亮，防潮、掩盖不愉快的腥味。(3)经微粉化的水丸，在胃肠崩解后，分布面积大，生物利用度高。(4)水泛丸流动性好,大小均匀,分剂量准确。(5)采用黄酒泛丸，既保持了传统用法的黄酒冲服的药引子，又掩盖了动物药特有的不愉快腥味。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明做进ー步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。实施例I
一种牵正丸的制备方法，包括以下步骤I)以质量份数计，以3份的白附子、3份的僵蚕和4份的全蝎作为原料药，并将原料药净选除杂；将全蝎破碎后干燥至含水质量份数低于10% ；2)将白附子、僵蚕和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎机粉碎成极细粉，然后灭菌；3)将原料药的极细粉与黄酒混悬液按3 10 :1的质量比混合，制备软材，其中黄酒混悬液是在黄酒中悬浮有质量浓度为5%的交联羧甲基纤维素钠；4)将软材通过塑制法制丸，50 60°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牵正丸。实施例2一种牵正丸的制备方法，包括以下步骤·I)以质量份数计，以3. 5份的白附子、3. 2份的僵蚕和5. 0份的全蝎作为原料药，并将原料药净选除杂；将全蝎破碎后干燥至含水质量份数低于10% ；2)将白附子、僵蚕和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎机粉碎成极细粉，过200目筛，然后钴6(1辐射灭菌；3)将原料药的极细粉与黄酒混悬液按10 1的质量比混合，制备软材，其中黄酒混悬液是在黄酒中悬浮有质量浓度为4. 5%的交联羧甲基纤维素钠；4)将软材通过塑制法制丸，60 70°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牵正丸。实施例3一种牵正丸的制备方法，包括以下步骤I)以质量份数计，以3. 92份的白附子、3. 84份的僵蚕和4. 27份的全蝎作为原料药，并将原料药净选除杂；将全蝎破碎后干燥至含水质量份数低于10% ；2)将白附子、僵蚕和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎机粉碎成极细粉，过200目筛，然后钴6(1辐射灭菌；3)将原料药的极细粉与黄酒混悬液按10 1的质量比混合，制备软材，其中黄酒混悬液是在黄酒中悬浮有质量浓度为6%的交联羧甲基纤维素钠；4)将软材通过塑制法制丸，70 76°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牵正丸。实施例4一种牵正丸的制备方法，包括以下步骤I)以质量份数计，以5份的白附子、5份的僵蚕和6份的全蝎作为原料药，并将原料药净选除杂；将全蝎破碎后干燥至含水质量份数低于10% ；2)将白附子、僵蚕和破碎后的全蝎混合，初步粉碎(或粗粉)，再采用超微粉碎机粉碎成极细粉，过200目筛，然后钴6(1辐射灭菌；3)将原料药的极细粉与黄酒混悬液按3 1的质量比混合，制备软材，其中黄酒混悬液是在黄酒中悬浮有质量浓度为3%的交联羧甲基纤维素钠；4)将软材通过塑制法制丸，70 80°C干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牵正丸。对所制备的牵正丸进行了以下药效对照研究I、牵正丸超微粉碎降低胃残留，有利于药效发挥。以胃排空为观察指标，进行牵正丸的相关比较研究。将50只ICR小鼠随机均分为5组，其中I组为空白对照组，2组为牵正散传统饮片水煎剂组，3、4、5组为牵正丸超微粉中药混悬组高、中、低3个剂量组，空白对照组，灌胃等容积的蒸馏水，牵正丸超微粉中药混悬组25%、12. 5%、6. 25%，即为低、中、高剂量组；牵正散传统饮片水煎剂组50% ；实验前禁食不禁水12h。每组分别灌服0. 24ml的相应药物及蒸馏水。灌药后30min再灌入半固体糊0. 3ml /只。20min后脱颈椎处死小鼠，立即剖腹，结扎胃喷门和幽门，称取胃全重和净重，计算胃内残留率。胃内残留率=
/ 0. 8x100%,实验结果以t检验统计分析，检测结果如表I所示。表I牵正丸超微粉碎小鼠胃内残留率的影响
m剂量(g /ml)n 胃内残留率(％)
空白对照组1075.70±5.84
牵J.K丸传统中药饮片水煎剂组0.51068.78±15.47
牵正丸微米中药混悬剂高剂量组0.251053.54±8.05 * * #
牵正丸微米中药混悬剂中剂量组0.1251063.84±4.98 * *
牵正丸微米中药混悬剂低剂量组0.06251068.05±10.76*注与空白对照组比较，* P < 0. 05，* P〈0. 01 ;与牵正丸传统中药饮片水煎剂组比较，# P < 0. 05。结果显示牵正丸超微粉中药混悬组与牵正散传统饮片水煎剂组比较，牵正散传统饮片水煎剂组(浓度50%)的胃残留率相当于牵正丸超微粉中药混悬低剂量组(浓度6. 25%) (P > 0. 05)，牵正丸超微粉中药混悬高剂量组(浓度25%)胃残留率显著低于其传统饮片水煎剂组(浓度50%) (P < 0. 05);可见，牵正丸超微粉中药混悬组高剂量组的药效明显优于传统饮片水煎剂组，牵正丸超微粉中药混悬组低剂量组与牵正散传统饮片水煎剂组相近，说明超微粉碎中药只需1/8剂量即可达到传统饮片水煎剂的药效，超微粉碎极大地提高了牵正丸的生物利用度和药效。2、牵正丸消除了白附子的刺激性毒性牵正丸中的白附子是国务院公布的28种毒剧药之一，白附子中草酸钙针晶是其刺激性毒性成分。白附子毒副作用主要表现在对口腔、咽喉、眼、胃等黏膜的强刺激性作用，与文献记载的有麻舌感受、临床体会有“戟人咽”的毒副反应相符，实验中发现小鼠腹腔注射给药后，均出现行动迟缓、蜷缩、厌食的现象，尤其是针晶的高剂量组可以看到有身体颤抖、呼吸急促的表现。可以看出白附子生粉和其针晶的LD50值分别是2875和21. 6mg /kg，针晶的毒性是白附子生品的100多倍。牵正丸制剂中采用了超微粉碎制备极细粉，已经消除了白附子中草酸钙针晶。在进行了超微粉碎后，显微镜下检视草酸钙针晶，确证了极细粉中不含草酸钙针晶；牵正丸消除了白附子中的草酸钙针晶，降低了其毒性，保证了临床用药的安全性。3、牵正丸超微粉碎后提高了有效成分的溶出率TLC图谱显示，在同一提取方法下，牵正丸普通细粉和超微粉在相同的保留时间有相同的吸收峰，只是峰值有差別，说明中药材经超微粉碎后没有新物质生成，传统中药固有的药效学基础物质没有发生质的变化。经超声提取后，牵正丸中草酸铵的溶出量，超微粉分别比普通粉高73. 44%，说明超微粉碎后其中有效成分的释放量大幅度増加。有效降低用药剂量，从而降低成本，节约资源。超微粉比普通粉的溶出速率大大加快，牵正丸超微粉碎后，草酸铵在5min内溶出的量大大超过了普通粉溶出的最大总量。原因归功于微粉粒径小，细胞破壁率高，溶出不受细胞壁和细胞膜的阻碍，使得有效成分溶出量增多加快。4、牵正丸中全蝎超微粉碎提高了药效将大鼠随机分成7组，每组20只，分别为正常对照组、模型对照组、全蝎超微粉(I V- m)组(2. 5g生药/ kg)、全蝎超微粉(5 u m)组(2. 5g生药/ kg)、全蝎超微粉(10 u m)组(2.5g生药/ kg)、全蝎常规粉(150 iim)组(2. 5g生药/ kg)及阳性药硝苯批唳组(12mg / kg)。 给药组连续灌胃给药10d，I次/ d，容量为Iml / IOOg体重，正常对照组及模型对照组给予等量蒸馏水。末次给药后lh，腹腔注射25%乌拉坦麻酔，舌下静脉注射垂体后叶素0. 5IU/kg/ (IOs)，诱发冠脉痉挛性心肌缺血，用八道生理记录仪记录II导心电图，观察注射垂体后即刻，15S, 30S, Imin，2min, 5min心电图变化，以T波、ST段改变或P_R、Q_T间期延长判断缺血程度(判断标准第I期注射垂体后叶素后即刻到30s，T波升高、ST段抬高超过0. Imv ;第2期T波低平、双相、倒置，心率变慢，P-R及Q-T间期延长)。实验结束颈总动脉取血，分离血清，测定血清超氧物歧化酶(S0D)、丙ニ醛(MDA)含量，血清乳酸脱氢酶(LDH)活性、磷酸激酶(CK)活性；处死大鼠，取出心脏，用冰生理盐水制成10%匀浆，測定心肌超氧物歧化酶(S0D)、丙ニ醛(MDA)含量。全蝎不同粒径超微粉(1，5，IOiim)组心电图出现的缺血动物数均显著低于模型对照组，表明全蝎不同粒径超微粉对垂体后叶素引起的心肌缺血有明显的保护和改善作用。超微粉1，5，10 y m粒径之间无显著性差异，检测结果如表2所示。表2不同粒径全蝎超微粉对心肌缺血大鼠心电图的影响
权利要求
1.一种牵正丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)以质量份数计，以3 5份的白附子、3 5份的僵蚕和4 6份的全蝎作为原料药，并将原料药净选除杂；将全蝎破碎后干燥至含水质量份数低于10% ； 2)将白附子、僵蚕和破碎后的全蝎混合，初步粉碎后，再采用超微粉碎机粉碎成极细粉，然后灭菌； 3)将原料药的极细粉与黄酒混悬液按3 10:1的质量比混合，制备软材，其中黄酒混悬液是在黄酒中悬浮有质量浓度为3 10%的交联羧甲基纤维素钠； 4)将软材通过塑制法制丸，50 80°C干燥后包衣；包衣完成后再干燥，得到牵正丸。
2.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在干，以质量份数计，以3.5 3. 92份的白附子、3. 2 3. 84份的僵蚕和4. 27 5. 0份的全蝎作为原料药。
3.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在干，所述的全蝎破碎后在50 80°C下干燥。
4.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在于，所述的极细粉中不含白附子的草酸钙针晶。
5.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在于，所述的极细粉中细胞破壁率> 95%。
6.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在于，所述的极细粉的细度控制为能通过200目筛，超微粉碎机粉碎后原料药过200目筛后灭菌。
7.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在干，所述的灭菌是用钴6°辐射灭菌。
8.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在于，将原料药的极细粉与黄酒混悬液按5 1的质量比混合，黄酒混悬液中交联羧甲基纤维素钠的质量浓度为5%。
9.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在于，所述的包衣是对牵正丸进行薄膜包衣。
10.如权利要求I所述的牵正丸的制备方法，其特征在于，所述的牵正丸的丸重规格为,0.Ig0
全文摘要
本发明公开了一种牵正丸的制备方法，以质量份数计，以3～5份的白附子、3～5份的僵蚕和4～6份的全蝎作为原料药，并将原料药净选除杂；将全蝎破碎后干燥；将原料药再采用超微粉碎机粉碎成极细粉，然后灭菌；将原料药的极细粉与黄酒混悬液混合，然后制备软材；将软材通过塑制法制丸，50～80℃干燥后包衣；包衣完成后干燥，得到牵正丸。本发明制备的牵正丸既保留了牵正丸的生物活性成分，又降低了白附子中的毒性成分草酸钙针晶的毒性，所制备的牵正丸具有疗效高、剂量小，毒副作用小、服用方便的优点。
文档编号A61K36/714GK102949473SQ201210493099
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者同卓斌, 朱爱华, 王四旺, 张芳侠, 张小艳, 杨钧 申请人:陕西中药研究所