专利名称：一种治疗高血压的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种治疗高血压的药物组合物，具体涉及一种含有高 剂量氯沙坦的药物组合物。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国 卫生部门统计资料显示，到2006年底，我国高血压病患者人群已达到1. 6亿人，且每年新增 病人300万以上。高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目 前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、 检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不 仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症 或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的2004年中国高血压防治指南(实用本)认 为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。目前有关氨氯地平与氯沙坦的临床联合应用报道较多，以下文献公开了氨氯地平 氯沙坦的重量比为1 10的临床联合应用报道《实用医学杂志》2004年第20卷第9期， 题名为《氯沙坦、氨氯地平及二者联用治疗老年高血压232例疗效分析》；《现代实用医学》 2006年11月第18卷第11期，题名为《氯沙坦和氨氯地平联合治疗对高血压患者血压左心 室厚度和心功能的影响》；《福建医药杂志》2008年2月第30卷第1期，题名为《氯沙坦与 氨氯地平联合治疗老年高血压合并糖尿病》。另外，以下文献报道了氨氯地平或左旋氨氯地 平氯沙坦的重量比为1 20的临床联合应用报道《现代实用医学》2006年11月第18卷 第11期，题名为《氯沙坦和氨氯地平联合治疗对高血压患者血压_左心室厚度和心功能的 影响》；《实用医药杂志》2006年03月第23卷第03期《左旋氨氯地平联合氯沙坦治疗糖尿 病肾病合并高血压》。PCT专利申请W02005070463公开了一种含有左旋氨氯地平与血管紧张素II受 体拮抗剂的药物组合物，其中血管紧张素II受体拮抗剂包括厄贝沙坦(Irbesartan)、奥 美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、氯沙坦钾 (LosartanPotassium)，该专利申请在其实施例中还公开了左旋氨氯地平氯沙坦钾(重量 比为1 20)的片剂实施例。PCT专利申请W02006034631公开了一种药物组合物，其含有药物有效量的氨氯地 平或可药用酸加成盐，药物有效量的血管紧张素II受体抑制剂或其可药用盐，其中所述血 管紧张素II受体抑制剂选自厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，然而其实施 例仅仅公开了氨氯地平厄贝沙坦的具体实施方式
。中国专利CN1883478公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，包含左旋 氨氯地平和氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一种，并公开 了该药物组合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、缓释剂，然而其制剂实施例仅仅公开
3了厄贝沙坦、缬沙坦与左旋氨氯地平配比，药效学实施例只公开了厄贝沙坦与左旋氨氯地 平的药效学效果。虽然目前已经有很多文献报道氨氯地平与氯沙坦的联合应用具有协同效果，然而 相关文献基本上是氨氯地平氯沙坦的重量比为1 10或1 20的临床联合应用报道，且 氨氯地平氯沙坦的重量比为1 10或1 20是两药常用临床用量的配比(氨氯地平的通 常口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次；氯沙坦钾的通常起始和维 持剂量为每天一次50mg，在部分病人中，剂量增加到每天一次lOOmg)。

发明内容
本发明通过大量动物实验，对左旋氨氯地平氯沙坦的深入研究，筛选出了一种含 有高剂量氯沙坦的抗高血压复方药物组合物。本发明的抗高血压药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与 氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重 量比为1 21 250，优选为1 25 250，更优选为1 30 100。左旋氨氯地平可以 为氨氯地平的苯磺酸盐或马来酸盐。上述药物组合物每单位制剂中活性成分优选含量为左旋氨氯地平以游离碱计， 氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平的含量为1 3mg，氯沙坦的含量为75 250mg ；优选地， 左旋氨氯地平的含量为1. 5 2. 5mg，氯沙坦的含量为75 150mg上述药物组合物可制备成片剂、胶囊、颗粒剂。本发明的抗高血压药物组合物的优势体现在下列几个方面(1)首先，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效 果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制， 更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；(2)其次，本发明的复方药物在治疗高血压的同时，还可以减轻炎症的发生，降低 胰岛素抵抗。
具体实施例方式以下实施例中氯沙坦的重量均是以游离酸计，苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋 氨氯地平的重量均是以游离碱计。实施例1复方片剂的制备
苯磺酸左旋氨氯地平3g
氯沙坦63g
微晶纤维素150g
淀粉15g
羧甲基淀粉钠25g
硬脂酸镁1.5g
5% PVP的无水乙醇浮f液适量
制备工艺先将苯磺酉髮左旋氨氯地平和淀粉放入研钵中研磨混合均勻，依次加入
羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均勻，最后加入氯沙坦混勻，用5% PVP的无水乙醇溶液作
4粘合剂制粒，40°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片，即得。实施例2复方胶囊的制备苯磺酸左旋氨氯地平lg氯沙坦250g微晶纤维素60g环糊精15g微分硅胶2. 5g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平和0 -环糊精放入研钵中研磨混合均勻，依 次加入微晶纤维素、微分硅胶混合均勻，最后加入氯沙坦混勻，装填胶囊壳，即得。实施例3复方颗粒剂制备马来酸左旋氨氯地平1. 5g氯沙坦150g交联羧甲基纤维素钠25g0 -环糊精20g微晶纤维素130g阿斯巴甜1.5g十二烷基硫酸钠30g5%聚维酮乙醇液适量甜橙香精5g制备工艺先将马来酸左旋氨氯地平与环糊精混合均勻，然后加入氯沙坦、微 晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠过16目筛后混合，后再与甜橙香精、阿斯 巴甜混合均勻。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分装，即得。实施例4复方片剂的制备苯磺酸左旋氨氯地平1. 5g氯沙坦50g可压性淀粉200g0 -环糊精20g羧甲基淀粉钠30g微分硅胶2g5%PVP的无水乙醇溶液适量 制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平和0 -环糊精放入研钵中研磨混合均勻，依 次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均勻，最后加入氯沙坦混勻，用5% PVP的无水乙醇 溶液作粘合剂制粒，40°C干燥，整粒，加入微分硅胶混勻，压片，即得。实施例5复方泡腾颗粒剂制备
马来酸左旋氨氯地平lg
氯沙坦150g
羧甲基纤维素钠15g
糖精钠2. 5g
微晶纤维素70g
阿斯巴甜1.5g苹果酸100碳酸氢钠50g无水碳酸钠15g
十二烷基硫酸钠50g5%聚维酮乙醇液50g甜橙香精制备工艺将马来酸左旋氨氯地平、氯沙坦、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、苹果酸 过16目筛后，混合后再与糖精钠、阿斯巴甜混合均勻。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒，干 燥，过30目筛整粒与剩余处方辅料混合。混合前，碳酸氢钠、无水碳酸钠、十二烷基硫酸钠 和甜橙香精过60目筛。混合均勻，分装，即得。实施例6左旋氨氯地平氯沙坦复方对高血压模型大鼠的影响1.分组8周龄自发性高血压大鼠(SHR)，随机分为模型组、左旋氨氯地平组(氨组)、氯沙 坦组(氯组)、复方1组、复方2组、复方3组，共计6组，每组10只。2.给药方法将左旋氨氯地平、氯沙坦用适量纯化水和溶胀的羧甲基纤维素钠配成溶液或者混 悬液，各组大鼠均灌胃给药，持续10周，剂量分别如下模型组同体积0.9%生理盐水；左旋氨氯地平组0. 25mg/ (kg. d)左旋氨氯地平氯沙坦组15mg/ (kg. d)氯沙坦复方1组0. 25mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+5mg/ (kg. d)氯沙坦复方2组0. 25mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+7. 5mg/ (kg. d)氯沙坦复方3组0. 15mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+15mg/ (kg. d)氯沙坦3.检测指标3. 1复方对SHR大鼠血压的影响分别在第2、6、8、10周进行一次尾动脉收缩压测定，实验数据用Excel系统进行统 计学分析。结果表明，自6周末起，复方2组、复方3组与模型组比较有显著性差异或极显 著性差异，在降压效果上达到了文献报道剂量复方1的效果，说明了高剂量的氯沙坦和左 旋氨氯地平组成复方后取得了相当于现有技术的降压作用；在给药10周末后，复方各组与 左旋氨氯地平组、氯沙坦组比较有显著性差异，说明高剂量的氯沙坦左旋氨氯地平复方对 于高血压的治疗有很好的协同降压效果。表1复方对SHR大鼠血压的影响(kPa)
与模型组比较，#p < 0. 05 ；与模型组比较，##p < 0.01 与左旋氨氯地平组比较，*P < 0. 05 ； 与氯沙坦组比较，Tp<0. 05；
3. 2高血压复方对SHR大鼠白细胞、中性粒细胞数量的影响 给药6周后，大鼠于灌胃一小时后，5 8°C冷水游泳5min，眼眶静脉取血，测定血 常规，得白细胞、中性粒细胞数量。由表2可以看出，给药6周后的白细胞数量，复方各组与模型组相比具有显著性差 异，尤其是，氯沙坦高剂量的复方2组、复方3组与模型组相比具有极显著性差异，这说明高 剂量氯沙坦与左旋氨氯地平复方可大大减少血液中的白细胞数量，抑制了应激后白细胞的 动员，这预示着复方缓释给药后可更好的改善高血压并发症，有效协同降压。另外，通过给 药6周后的中性粒细胞数量比较发现，含有高剂量氯沙坦的复方2组、复方3组与模型组比 较有极显著性差异，与左旋氨氯地平组、氯沙坦组、复方1组比较均有显著性差异，这说明 高剂量氯沙坦与左旋氨氯地平的复方具有缓解SHR大鼠急性炎症的作用。
表2氯沙坦左旋氨氯地平复方缓释给药对SHR大鼠白细胞(109个/L)的影响 与左旋氨氯地平组比较，*p < 0. 05 ；与氯沙坦组比较，Yp < 0. 05 ；与复方1组比较，Tp<0. 05；结果讨论已经有临床研究证实，高血压患者经过运动应激，体内白细胞动员后， 白细胞水平升得越高，患者将来发生各种心脑血管疾病的危险性也就越高。已经发生冠心病或者心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病的患者血液中，白细胞计数和中性粒细胞计数均 有显著的升高。我们经过SHR大鼠的实验发现，外界冷水运动刺激后，可使高血压大鼠血 液中白细胞计数和中性粒细胞计数迅速增多，所以在高血压大鼠模型中模拟到了白细胞动
员O 机体内的白细胞不是仅具有抵抗外来感染的作用，在机体没有发生感染的情况 下，白细胞的动员反而会导致机体的炎性损伤，高血压患者经常性的炎性损伤是血压升高 和各种心脑血管疾病的病理基础，长期的慢性炎症可诱发各种心脑血管疾病。已经发生冠 心病或者心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病的患者血液中，白细胞计数和中性粒细胞计数 均有显著的升高，就说明患者体内存在着明显的炎症反应和炎性损伤。本发明通过动物实 验证实，左旋氨氯地平和高剂量的氯沙坦联用可更好的抑制应激后白细胞动员升高，使白 细胞数目下降，这预示着本发明的左旋氨氯地平氯沙坦复方可大幅度降低心脑血管疾病的 发生机率。
权利要求
一种治疗高血压的药物组合物，所述组合物含有左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦，其特征在于，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1∶21～250。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以 游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1 25 250。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以 游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1 30 100。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中左旋氨氯地平的含量 为1 3mg，氯沙坦的含量为75 250mg。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中左旋氨氯地平的含量 为1. 5 2. 5mg，氯沙坦的含量为75 150mg。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，左旋氨氯地平可药用盐为苯磺酸盐 或马来酸盐。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它是片剂、胶囊或颗粒剂。
全文摘要
一种治疗高血压的药物组合物，属于医药领域，具体涉及一种含有高剂量氯沙坦的药物组合物。本发明的抗高血压药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1∶21～250。本发明提供的药物组合物增强了治疗效果，降低了患者的治疗风险。
文档编号A61P9/12GK101849941SQ20091012839
公开日2010年10月6日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司