专利名称：硝苯地平渗透泵控释片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗高血压等心血管类疾病的药物硝苯地平的双层渗透泵控释 片及其制备方法。
背景技术：
硝苯地平是钙离子拮抗剂中具有代表性的药物，由德国拜尔公司在70年代首次 开发上市。经多年的临床应用和深入研究，硝苯地平已成为目前临床上治疗高血压和心绞 痛的首选药物之一。硝苯地平(Nifedipine，Nf)为二氢吡啶类钙通道阻断剂，对心绞痛、心率失常、高 血压有较好的疗效。80年代以来，经医疗实践证实硝苯地平普通制剂反射性引起心率加 快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭 的心肌没有这些不良作用，使用更为安全。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘 汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓、控释制剂产品。这类新制剂采用了先进的控制药物释 放速率的制剂工艺，在体内药物缓慢地释放，血药浓度维护平衡，峰谷现象减小，副作用轻， 药效显著延长，每日仅服一次，故患者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了硝苯地平优 良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以近年来为国际医疗界所 推崇。硝苯地平(Nifedipine)，也叫心痛定，利心平等，是一种钙拮抗剂中代表性的药 物。其分子式为C17H18N206为黄色结晶性粉末或针状结晶体，无臭无味，几乎不溶于水，可 溶于丙酮、氯仿，微溶于乙醇，遇光不稳定。自80年代末以来，天津药物研究所、中国药科大学、中国医药研究开发中心和上 海医工院等分别单独或与企业联合进行了硝苯地平缓释制剂的研制。此外山东、广东、浙江 和武汉等地也参与其列。但是受到技术、条件和药用辅料等的制约，研制步伐相对缓慢。由 于我国的长效钙拮抗剂研制工作，特别是市场开发工作严重滞后，以致被进口的“络活喜”、 “拜心通”和“依波定”等抢占了医疗市场。按照新药中报要求而进行系统研究的则首推中 国医药研究开发中心和浙江泰利森药业有限公司合作开发的硝苯地平缓释片，其人体药代 动力学性能经中国药科大学等单位严密测试，结果证明与德国拜尔公司的拜心通Git30呈 生物等效。国家药品监督管理局于1999年2月颁发了新药证书和生产批件，由浙江泰利森 药业有限公司独家生产，商品名“纳欣同”上市，从而结束了我国不能生产长效硝苯地平制 剂的历史。国内对硝苯地平缓释制剂的研究取得了一定的进展，制备工艺在90年代初期已 列入研究的硝苯地平缓释制剂的工艺类型有缓释包衣小丸、亲水凝胶骨架片、胃内粘附片 和溶蚀性分散法制备了硝苯地平的固体分散体，加入阻滞剂制成了 1天1次的长效缓释片。综上所述，将硝苯地平制成一日一次的双层渗透泵控释制剂，可避免药物释放受 胃肠道蠕动、PH值和食物等因素的影响；而且双层渗透泵控释片良好的零级释药特性还可 使药物保持更平稳的血浓曲线，减少给药次数和血浓波动，降低心血管副作用的发生，极大的提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。本发明提供的处方和工艺稳定成熟，具有广阔 的工业应用前景。

发明内容
本发明的目的是提供一种硝苯地平控释片的组合物，它含有有效量的硝苯地平和 聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料。本发明提供了 一种以渗透压为主要动力的硝苯地平的双层渗透泵控释片，包括含 有药物层和助推层的片芯和包裹片芯的包衣膜，并在片剂的药物层一侧打孔，包衣的膜材 包括醋酸纤维素和乙基纤维素，包衣膜式半渗透膜。本发明的再一目的是提供硝苯地平渗透泵片的制备方法。本发明的目的通过下面的方法来实现本发明硝苯地平渗透泵控释片包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜和在药物层 一侧控释片表面的单个释药小孔，其中，含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯总重量的百分比计硝苯地平为5% -40% ；渗透压活性物质为0 % -10 % ；促渗剂为20% -60%;粘合剂为-3%;润滑剂为0.1-3%;助流剂为0.1-1%;助推层片芯包含以下成分，以占含药层和助推层片芯的总重量的百分比计促渗剂为10% -40% ；渗透压活性物质为5% -25% ；粘合剂为0% -5%;润滑剂为0.1% -3%;着色剂为0.1% _5%。所述包衣液成分包括成膜材料，增塑剂，致孔剂，其中各成分与成膜材料的重量百 分比分别为成膜材料100%;增塑剂为致孔剂为5% -30%;本制剂的控释材料是控释半透性包衣膜，片芯及助推层的渗透剂，助推层的亲水 高分子材料。前期的释药行为主要由药物层的渗透性来控制，中后期的药物释放由助推层 的推动力来实现。控释膜材料分为成膜材料和在成膜材料中加入的与药物释放有关的辅 料，包括致孔剂、增塑剂；控制渗透压的活性物质分为主要起助悬作用的高分子材料和主要 起释药动力作用的可溶性小分子组成。成膜材料选用醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂，优选醋酸纤维素；添加剂包括致孔剂、增塑剂，致孔剂包括聚乙二醇200、400、1500、4000、6000，优选 PEG 400。增塑剂包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、甘油酯等，优选邻苯二甲酸二乙酯。
起助悬作用的高分子材料是聚氧乙烯类、羟丙甲纤维素类、羟丙甲纤维素等，优选 聚氧乙烯。起释药动力作用的可溶性小分子是氯化钠、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮等，优 选氯化钠。其他辅料包括片剂中要用到的粘合剂、润滑剂、崩解剂，以及溶解包衣材料的溶剂 等。粘合剂是不同体积比的乙醇水溶液、淀粉溶液；润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉。溶剂 选用无水乙醇、乙醇、水、丙酮。本发明将硝苯地平与药物层辅料混合制粒，另将推动层辅料混合制粒，压制双层 片，包控释衣，药物层顶侧激光打孔，包防潮衣。孔径在0. 2mm-l. 2mm。硝苯地平渗透泵片初步稳定性实验(1)4500LX光照10天结果表明其外观性状、 有关物质、累计释放百分量、百分含量均无显著变化；O)40°c、6(rc高温试验10天结果表 明其外观性状、有关物质、累积释药百分量、百分含量均无显著变化；C3)相对湿度75%、 92. 5%的高湿试验10天结果表明其外观性状、累积释药百分量有较大的变化，但含量和 有关物质均无显著变化；(4)40°C、相对湿度为75% (在上市包装条件下)的加速试验结果 表明其外观性状、有关物质、累积释药百分量、卫生学等检查都符合制剂规定。本发明的优点是在一日内能保持有效血药浓度，提高疗效，降低副作用，服用、携 带方便，减少服药次数。硝苯地平渗透泵片的释放受释放介质、PH等影响很小。其释药在 0-24小时基本呈现零级释药特性。


图一是实施例2，3硝苯地平渗透泵控释片在十二烷基硫酸钠溶液中的释放曲 线；图二是实施例3硝苯地平渗透泵片和普通片家兔给药后血浓经时曲线。
具体实施例方式下述实施例进一步介绍和阐述本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中聚氧乙烯N-80是指DOW化学公司的POLYOX WSR N-80NF，分子量为 约200，000 ；聚氧乙烯Coagulant是指DOW化学公司的POLYOX Coagulant,分子量为约 5000，000。实施例1片芯药物层处方
权利要求
1.一种硝苯地平双层渗透泵控释片，其特征在于包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜 和在药物层一侧控释片表面的单个释药小孔，其中，含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯总重量的百分比计 硝苯地平为5% -40% ； 渗透压活性物质为0% -10% ； 促渗剂为20% -60% ； 粘合剂为； 润滑剂为0. 1-3% ； 助流剂为0. 1-1% ；助推层片芯包含以下成分，以占含药层和助推层片芯的总重量的百分比计 促渗剂为10% -40% ； 渗透压活性物质为5% -25% ； 粘合剂为0%-5% ； 润滑剂为0. -3% ； 着色剂为0. -5% ； 助流剂为0. 1-1% ；所述包衣液成分包括成膜材料，增塑剂，致孔剂，其中各成分与成膜材料的重量百分比 分别为成膜材料100% ； 增塑剂为； 致孔剂为2% -30%。
2.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，其中所述促渗剂包含聚氧乙烯、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种；渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖中的一 种或多种；粘合剂选水、乙醇、聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；润滑剂选自硬 脂酸、硬脂酸镁、滑石粉；助流剂是二氧化硅；着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄或其组合。
3.权利要求2所述渗透泵控释片，其特征在于，包衣液所含的成膜材料选自醋酸纤维 素、丙烯酸树脂、乙基纤维素的一种或混合物；增塑剂选自邻苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、甘 油酯中的一种或多种；致孔剂选自HPC、PEG中的一种或多种；
4.根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层片芯中的渗透压活 性物质选自氯化钠，促渗剂选自聚氧乙烯和CMS-Na，粘合剂选自40% -100%乙醇，润滑剂 选自硬脂酸镁，着色剂选自氧化铁。
5.根据权利要求4所述控释片，其包衣液的特征在于，成膜材料选自醋酸纤维素，增塑 剂选自邻苯二甲酸二乙酯，所述致孔剂选自聚乙二醇400。
6.根据权利要求5所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述在含药层片芯一侧控释片 表面的单个释药小孔的孔径为0. 2-1. 2毫米。
7.根据权利要求6所述渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将粉碎后的硝苯地平与促渗剂、渗透压活性物质混勻、粘合剂制粒，干燥，加入处方 量的润滑剂混勻，即得含药层片芯颗粒，备用；(2)将促渗剂、渗透压活性物质、粘合剂、润滑剂和着色剂混勻后制粒，干燥，即得助推层片芯颗粒，备用；(3)将含药层片芯颗粒、助推层片芯颗粒经两次压片后制得双层片片芯芯体；(4)用包衣溶剂溶解包衣材料和增塑剂和/或致孔剂形成包农溶液，并用包衣液对双 层片片芯芯体包衣至片芯重量的5%--15%，4(TC下12小时，挥发干包衣溶剂并实现老化； 在含药层片芯一侧包衣膜片表面打孔即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的包衣溶剂因成膜材料不同而 不同，其中(1)成膜材料为乙基纤维素时，溶剂选自90%-100%乙醇、异丙醇的一种或组合；(2)成膜材料为醋酸纤维素时，溶剂选自丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙醇和水中的一种或 多种。
9.权利要求7,8所述的制备方法，其片芯硬度在25-40N，包衣温度在35_45°C。
10.如权利要求9所述的控释片，片芯药物层聚氧乙烯的平均分子量在 200，000-900, 000 ；片芯助推层聚氧乙烯的平均分子量在900，000-7, 000, 000。
全文摘要
本发明提供了一种硝苯地平双层渗透泵控释片，它包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜和在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔。本发明的硝苯地平渗透泵控释片具有药物释放速率稳定、基本在0-20小时内实现零级释药，并且释药基本完全；减少病人服药次数，病人服药后能实现较稳定的血药浓度；是临床治疗高血压的安全有效、稳定可控、便于应用的药物新剂型。
文档编号A61K31/4422GK102138912SQ20101057240
公开日2011年8月3日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者吴正红, 恩和多, 闻晓光, 陈钦, 黄海琴 申请人:中国药科大学