专利名称：一种药物组合物在制备治疗头痛药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备治疗头痛药物中的应用。
背景技术：
无论在国内外,头痛都是一种常风病、多发病,它是一种原发性卢页内外血管运动和神经功能调节失常所引起的复发性慢性疾病，具有病程长，间歇性反复发作，缠绵难愈等特点，多见于青壮年。结合近十年来中医治疗头痛的临床研究的近几年来有关头痛的方献资料，头痛者，特别是诸多原因导致颅内外血管舒缩功能障碍所引起的头痛(即偏头痛、头风发)的发病率逐年上升。据报导，世界各国偏头痛的平均发病率:成人:男性为9%，女性为16%，儿童:男性为3.4%，女性为4.0%。本病已成为当前威胁人群健康的常见病和多发病。祖国医学认为，偏头痛属“头风”范畴。对于其发病机理，各家论述较多。《素问.五脏生成篇》日:“头痛巅疾，下虚上实……《寄生方.头痛论治》云:“凡头痛者，血气俱虚，风寒署湿之邪伤于阳经，伏留不去者，名日:厥头痛。”《医宗必读.头痛》去:“气虚头痛者，是劳动，其脉大，血虚头痛者，善惊惕，其脉乱。”《景岳全书.头痛》去:“盖暂病者，必因邪气，久病者，必兼无气……。”
偏头痛一般为肝虚痰炎郁结，肝血不足。肝血不足，阴不敛阳，引动肝火，故而出现头痛、恶心、呕吐等症状，元朝名医朱霞享的《丹溪心法.头痛》日:“头痛者多主于痰，痛甚者多火，有可吐者，可下者。”[附录]“头痛须用川芎，如不愈各加引经药。太阳川芎、阳明白芷。少阳柴胡。太阳苍术。少阴细辛。厥阴吴茱萸。如肥人头痛，是温痰，宜半夏、苍术。如瘦人头痛，是热，宜制黄芩，防风……。如风热在上头痛，宜天麻，蔓荆子、台芎、酒制黄芩……。”清.吴炳《证治心得》:夫头为天象，六腑清阳之气，五脏精华这血皆合于此……自内发者气血痰郁之异，皆能为痛。清.顾松园:《顾氏医镜》“深而选者，为头风，作止不常愈后复发。昔人分偏左痛为血虚，偏右痛为气热，仲淳则俱责之血虚。脉象有热，以养血清热为主，若治之不急，必致损目。”清.程杏轩《杏轩医案》“内伤头痛，时痛时止。究缘烦劳抑郁，水不涵木，肝风上扰清空，鼓动不定，夫头痛神烦，倏然而至，迅速莫如风火。但身中阳化内风，非发散而解，寒凉可平，必须阳和庶平风熄。”以上各家所述，头痛的病机主要在于气血的变化。据国际头痛学会的分类方法，将头痛分为偏头痛、紧张性头痛，簇发性头痛及阵发性头痛等13大类，其中以偏头痛最为常见。头痛尤其反复发作的顽固性头痛给人们带来很大痛苦。世界各国每年因头痛造成的工作损失和医药耗费是相当可观的。祖国医学认为，头为“诸阳之会”，“清阳之府”，“脑为髓之海”，主要依赖肝肾精血濡养及脾胃运化水谷精微，输布气血上充于脑，故内伤头痛，其发病原因，与肝、脾、肾三脏有关。西方医学认为，头痛系颅内外血管舒缩功能障碍所致，在头痛发作过程中，尤其偏头痛，一种至今不明物质释放而引起的连锁反应。血小板聚集。5-羟色胺和血栓素A2释放，激肽的产生和局部无菌性动脉炎，集中表现为血管收缩继发血管扩张。

尽管头痛的发病机理仍不十分清楚，但药物治疗仍取得进展，中药类以活血化瘀，祛风通络，舒肝理气为主。西药类有止痛调节神经及内分泌类药物、钙离子通道阻滞剂、非类固醇类抗炎止痛药物。经过多年研究，本药物组合物在治疗头痛的应用中，具有治疗作用。

发明内容
本发明目的在于提供上述药物组合物在治疗头痛方面的新用途。该药物组合物的处方组成按重量配比如下:
川芎40 120份、丹参30 90份、郁金30 90份、制白附子15 45份、人工牛黄10 30份、天麻30 90份、白芍30 90份、菊花15 45份、白芷30 90份、细辛6 18份、冰片I 3份。最佳配比:
川芎40份、丹参35份、郁金35份、制白附子17份、人工牛黄10份、天麻35份、白芍35份、菊花17份、白芷35份、细辛7份、冰片I份。该专利药物组合通过以下方案予以实施:
①取川芎、丹参依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加热回流提取3次，依次为2小时、1.5小时、I小时。合并滤液，回收乙醇，浓缩液和药渣备用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、白芍、细辛、白芷，与川芎、丹参药渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，时间依次为2小时、1.5小时、I小时。提取液过滤，浓缩。此提取液与上述醇提浓缩液合并，浓缩得浸膏(相对密度1.30 1.35，70°C)，干燥，粉碎，加入人工牛黄、冰片，过80目筛，混匀，药粉中加入50%乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒。制剂部分按照常规的工艺方法制成其它药剂学上的任何一种剂型。

②取白芷和1/3量白芍，干燥，混合，粉碎，过60目筛，备用。将冰片250倍量的纯化水加入配液罐中,加入冰片10倍量的倍他环糊精，加热搅拌使之溶解，55°C保温。另将冰片用20倍量的95%乙醇溶解，缓慢将冰片溶液加入倍他环糊精溶液中，在不断搅拌下55°C保温30分钟。放出，将冰片包合溶液于10°C以下静置24小时，沉淀，滤过，过滤，用蒸馏水洗涤得到的沉淀，50°C真空干燥，过80目筛，备用。取细辛加水提取挥发油，所剩药渣备用，将10倍量的倍他环糊精与细辛挥发油混合，置胶体磨中，加水进行加液研磨，研磨至混合物呈炼乳状，细腻无油珠为止，研磨后的细辛挥发油包合物50°C真空干燥，过80目筛，备用。取川芎、丹参依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加热回流提取3次，依次为2小时、1.5小时、I小时。合并滤液，回收乙醇，浓缩液和药渣备用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、2/3白芍与川芎、丹参、细辛药渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，时间依次为2小时、1.5小时、I小时。提取液过滤，浓缩。此提取液与上述醇提浓缩液合并，浓缩得浸膏(相对密度1.30 1.35，70°C)，加入白芷及1/3量白芍细粉，混匀，50°C真空干燥，粉碎，加入人工牛黄，过80目筛，混匀，药粉中加入50%乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒。加入冰片和细辛包合物，混匀。制剂部分按照常规的工艺方法制成其它药剂学上的任何一种剂型。本发明的优点是:1、综合一些传统方剂的优点，结合临床实践，筛选组成可以标本兼顾，争缓兼治的新方剂。2、经实验:温度为常温，相对湿度50 60%，稳定性观察时间为2年，各质量标准考核指标未有明显变化，证明本品稳定性较好。3、经药效学研究结果表明，对小鼠镇痛、镇静作用明显，毒性低，临床用药安全。4、对患者头痛部位、头痛持续时间、头痛次数、头痛强度、均有明显的治疗作用。总有效率达91.67%。下面将结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。
具体实施例方式实施例1
川芎200g、丹参180g、郁金180g、制白附子100g、人工牛黄60g、天麻180g、白芍180、菊花IOOg,白芷180、细辛40g、冰片6g。①取川芎、丹参依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加热回流提取3次，依次为2小时、1.5小时、I小时。合并滤液，回收乙醇，浓缩液和药渣备用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、白芍、细辛、白￡，与川芎、丹参药渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，时间依次为2小时、1.5小时、I小时。提取液过滤，浓缩。此提取液与上述醇提浓缩液合并，浓缩得浸膏(相对密度1.30 1.35，70°C)，干燥，粉碎，加入人工牛黄、冰片，过80目筛，混匀，药粉中加入50%乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒。制剂部分按照常规的工艺方法制成其它药剂学上的任何一种剂型。②取白芷和1/3量白芍，干燥，混合，粉碎，过60目筛，备用。将冰片250倍量的纯化水加入配液罐中,加入冰片10倍量的倍他环糊精，加热搅拌使之溶解，55°C保温。另将冰片用20倍量的95%乙醇溶解，缓慢将冰片溶液加入倍他环糊精溶液中，在不断搅拌下55°C保温30分钟。放出，将冰片包合溶液于10°C以下静置24小时，沉淀，滤过，过滤，用蒸馏水洗涤得到的沉淀，50°C真空干燥，过80目筛，备用。取细辛加水提取挥发油，所剩药渣备用，将10倍量的倍他环糊精与细辛挥发油混合，置胶体磨中，加水进行加液研磨，研磨至混合物呈炼乳状，细腻无油珠为止，研磨后的细辛挥发油包合物50°C真空干燥，过80目筛，备用。取川芎、丹参依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加热回流提取3 次，依次为2小时、1.5小时、I小时。合并滤液，回收乙醇，浓缩液和药渣备用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、2/3白芍与川芎、丹参、细辛药渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，时间依次为2小时、1.5小时、I小时。提取液过滤，浓缩。此提取液与上述醇提浓缩液合并，浓缩得浸膏(相对密度1.30 1.35，70°C)，加入白芷及1/3量白芍细粉，混匀，50°C真空干燥，粉碎，加入人工牛黄，过80目筛，混匀，药粉中加入50%乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒。加入冰片和细辛包合物，混匀。制剂部分按照常规的工艺方法制成其它药剂学上的任何一种剂型。实施例2
川芎240g、丹参200g、郁金200g、制白附子100g、人工牛黄60g、天麻200g、白芍200、菊花IOOg,白芷200、细辛40g、冰片6g.①取川芎、丹参依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加热回流提取3次，依次为2小时、1.5小时、I小时。合并滤液，回收乙醇，浓缩液和药渣备用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、白芍、细辛、白芷，与川芎、丹参药渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，时间依次为2小时、1.5小时、I小时。提取液过滤，浓缩。此提取液与上述醇提浓缩液合并，浓缩得浸膏(相对密度1.30 1.35，70°C)，干燥，粉碎，加入人工牛黄、冰片，过80目筛，混匀，药粉中加入50%乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒。制剂部分按照常规的工艺方法制成其它药剂学上的任何一种剂型。
②取白芷和1/3量白芍，干燥，混合，粉碎，过60目筛，备用。将冰片250倍量的纯化水加入配液罐中,加入冰片10倍量的倍他环糊精，加热搅拌使之溶解，55°C保温。另将冰片用20倍量的95%乙醇溶解，缓慢将冰片溶液加入倍他环糊精溶液中，在不断搅拌下55°C保温30分钟。放出，将冰片包合溶液于10°C以下静置24小时，沉淀，滤过，过滤，用蒸馏水洗涤得到的沉淀，50°C真空干燥，过80目筛，备用。取细辛加水提取挥发油，所剩药渣备用，将10倍量的倍他环糊精与细辛挥发油混合，置胶体磨中，加水进行加液研磨，研磨至混合物呈炼乳状，细腻无油珠为止，研磨后的细辛挥发油包合物50°C真空干燥，过80目筛，备用。取川芎、丹参依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加热回流提取3次，依次为2小时、1.5小时、I小时。合并滤液，回收乙醇，浓缩液和药渣备用。取郁金、天麻、菊花、制白附子、2/3白芍与川芎、丹参、细辛药渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，时间依次为2小时、1.5小时、I小时。提取液过滤，浓缩。此提取液与上述醇提浓缩液合并，浓缩得浸膏(相对密度1.30 1.35，70°C)，加入白芷及1/3量白芍细粉，混匀，50°C真空干燥，粉碎，加入人工牛黄，过80目筛，混匀，药粉中加入50%乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒。加入冰片和细辛包合物，混匀。制剂部分按照常规的工艺方法制成其它药剂学上的任何一种剂型。实验例I
根据头痛的临床表现，在做动物药效学时，选择了镇痛、镇静、改善小鼠软脑膜微循环、脑内单胺类递质含量和对麻醉犬脑血流量、脑血管阻力、血压、心率、心电图的影响的实验，以证明其药效。1、对小鼠醋酸扭体反应有明显的抵制作用，可使扭体次数明显减少(P〈0.01)。2、可明显减少小鼠的自主活动(P〈0.01)，并明显延长戊巴比妥钠的睡眠时间(P〈0.01)。

3、可明显延长小鼠对热板的痛反应时间(P〈0.01)。4、可明显改善电刺激后大鼠软脑膜微循环、使软脑膜动脉管经明显扩张(P〈0.01)，使软脑膜恢复血流的毛细血管数明显增多(P〈0.01)。5、可明显减少小鼠脑内NE、D A、5- H T的含量(P〈0.05)。6、能明显增加麻醉犬脑血流量(P〈0.01)，明显降低脑血管阴力(P〈0.01)，大剂量组亦能降低血压、减慢心率，各给药组对心电图均无明显影响。动物急性毒性试验:
经小鼠最大耐受量试验，其最大耐受量>92.76g生药/ kg (相当临床成人一日用药量的501 倍)。长期毒性试验:
取Wistar大鼠每日灌服，剂量为3.71g生药/ kg (相当临床推荐剂量的20倍)，10.05g生药/ kg (相当临床推荐剂量的54.2倍)，对照组给以蒸馏水。每日一次，连续给药28天，按规定检查各项指标，均未见明显改变。表明该药临床应用有较大的安全性。实验例2 —临床试验
因情志所伤，肝失疏泄，郁而化火，上扰清空，而发肝阳头痛:中医临床表现:反复发作或持续性头痛:疼痛部位在额颞、前、巅顶、后枕、或左或右辗转不定；疼痛的性质多为跳痛、刺痛、胀痛、昏痛、隐痛或头痛如裂；头痛发作和持续时间长短不一，可以数分钟到数日不等。因内伤诸疾，导致气血逆乱、脉络瘀阻、脑失所养、而发瘀血头痛:中医临床表现:头部胀痛或跳痛，以额颞部疼痛多见，或眩晕、情绪不畅，或正值月经期头痛加重，或心烦易怒，夜寐不安，口干口苦，舌质红，苔黄，脉弦或弦细数。西医诊断标准:普通型偏头痛。(I)反复发作性头痛，每次发作的性质和过程相似，至少发作5次以上，发作间歇期正常。(2)发作前不伴有先兆症状。(3)发作性头痛至少有下列各项中的二项①位于一侧。②波动性③轻度头痛:不影响工作；中度头痛:头痛时影响工作；严重头痛:发病时必须卧床。④登楼梯或相似的日常体力活动后头痛加重。(4)伴随症状:头痛时恶心呕吐，畏光畏声等必备一项或一项以上。(5)头痛发作持续在4 72小时(未经治疗或治疗不满意者)。排除病例标准:(I)虽有头痛，但作为其它病I个症状出现，如高血压、脑外伤综合征及脑内器质性病变等患者，(例如:脑中风、脑肿瘤、头痛性癫痫、神经痛等)。(2)年龄小于18岁或大于65岁者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者。(3)合并有心血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。病例选择标准:符合头痛诊断标准及中医辩证标准的患者300例。其中男性105例，女性195例，男、女患者比例约为1:1.86，年龄在18 30岁之间的患者81例，约占27%，年龄在31 40岁之间的患者115例，约占38%，年龄在41 50岁之间的患者72例，约占24%，年龄在51 60岁之间的患者27例，约占9%，年龄在61 65岁之间的患者5例，约占2%。治疗方法:对确诊为肝阳头痛、瘀血头痛的患者，给予本发明的治疗头痛疾病的药物服用，一日三次，一次1.2克，饭后15分钟用温开水送服，2周为一疗程，病情就能够得至有效控制并达到治愈的目的。注意事项:在服药期间忌辛、辣、油腻食物以及茶叶和烟酒。疗效判定标准:
1、临床控制:疗程结束无发作性头痛症状即为疗程结束后临床控制，疗程结束无发作性头痛症状、随方四周无复发即为临床疗效的临床控制。2、显效:疗程结束及随访4周头痛积分减少> 50%，为疗程结束后及临床疗效的显效。3、有效:疗程结束及随访4周头痛积分减少>20% 50% (不含50%)，为疗程结束后及临床疗效的有效。4、无效:疗程结束及随访4周头痛积分减少< 20%,为疗程结束后及临床疗效的无效。注:疗程疗效指服药两周后的疗效，临床疗效指疗程结束并随访4周后的疗效。头痛疗效评定标准:以尼莫地平方法，参照1992年7月国家中医药管理局全国脑病急症协作组讨论制 定“头风诊断与疗效评定标准”判定头痛疗效。头痛疗效=(治疗前头痛积分-治疗后头痛积分)/治疗前头痛积分X 100%
肝阳头痛治疗结果:本组患者300例
畜吞结果I临床控制I显效I有效I无效I总有效f
人数67_80_ 128 25__
百分比 |22.33 \2&.67 \A2.67 |8.33 \9 .67瘀血头痛治疗结果:本组患者230例
权利要求
1.一种药物组合物在制备治疗头痛药物中的应用；其中该组合物各药味的重量配比如下: 川芎40 120份、丹参30 90份、郁金30 90份、制白附子15 45份、人工牛黄10 30份、天麻30 90份、白芍30 90份、菊花15 45份、白芷30 90份、细辛6 18份、冰片I 3份。
2.根据权利要求1所述的应用，其中该组合物各药味的重量配比如下: 川芎40份、丹参35份、郁金35份、制白附子17份、人工牛黄10份、天麻35份、白芍35份、菊花17份、白芷35份、细辛7份、冰片I份。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的头痛是因情志所伤，肝失疏泄，郁而化火，上扰清空，而发肝阳头痛。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的头痛是因内伤诸疾，导致气血逆舌L、脉络瘀阻、脑失 所养、而发瘀血头痛。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备治疗头痛药物中的应用。该药物组合物的处方组成按重量配比如下川芎40～120份、丹参30～90份、郁金30～90份、制白附子15～45份、人工牛黄10～30份、天麻30～90份、白芍30～90份、菊花15～45份、白芷30～90份、细辛6～18份、冰片1～3份。对患者头痛部位、头痛持续时间、头痛次数、头痛强度、均有明显的治疗作用。总有效率达91.67%。
文档编号A61P29/00GK103239691SQ20131020896
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月30日 优先权日2013年5月30日
发明者朱志杰, 刘兰花, 付春辉, 陈凤志, 梁星, 刘长华, 张金, 扬俊, 王岩峰 申请人:通化金马药业集团股份有限公司