专利名称：一种六神中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种六神中药制剂及其制备方法。
背景技术：
六神丸是由麝香、牛黄、冰片、珍珠、雄黄和蟾酥组成的水丸，具有解毒、消肿、止痛等功能。多用于肺、胃热盛引起的咽喉肿痛、烂喉丹痧、单双乳蛾、喉痹失音、水浆不下、口舌腐烂、腮腺肿瘤、痈疽疮疖、无名肿毒、舌尖红、脉浮数等症；现有的上市品种有六神丸(WS3-B-3374-98)，它是上述原料药物经加工制成的小水丸，崩解慢、吸收不完全、生物利用度低、疗效缓慢；在长期应用六神丸中，临床中出现了过敏反应、中毒反应、中毒性休克、药疹、接触性皮炎等不良反应，给患者带来巨大的痛苦，查阅文献和我们研究六神丸中毒及过敏反是由蟾酥引起的，蟾酥是一种动物蛋白，由多种复杂的有机化合物组成，主要成分为强心配糖体、蟾酥内酯、儿茶酚胺类化合物等，其中蟾酥内酯既是有效成分，又是毒性成分；我们对六神丸及各单味药的检测，可以看出六神丸中砷的来源，除雄黄外，个别单味药也含有微量砷，这与水质、土壤及加工炮制方面的污染有关，雄黄中砷的存在状态绝大部分以硫化砷的不溶状态存在，而有毒的三氧化二砷含量较低；六神丸服用剂量不可控，导致有毒成分药物蟾酥内酯滞留时间长，从而导致大量的不良反应，因此，应针对六神丸中各药味的性质进行制剂改进，达到质量可控、降低不良反应发生率的目的。
固体分散技术是利用一定方法和一定载体将难溶性药物在载体中成为高度分散状态的一种技术，其主药特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，增加难溶性药物溶解度和溶出速率，提高药物的生物利用度，控制药物的释放、掩盖药物的刺激性等；聚乙二醇4000和6000是固体分散技术中水溶性载体材料，具有良好的水溶性，也能溶于多种有机溶剂中，熔点低，毒性小，化学性质稳定，可以使药物以分子状态分散，阻止药物的聚集；乙基纤维素属于固体分散技术中难溶性载体材料，溶于有机溶剂，可以与药物形成氢键，载药量大、稳定性好，其释药可控，不受PH值的影响申请号为03131747的专利文献，采用六神丸通过对耳部穴位贴压法用于治疗乙型肝炎。蟾酥有刺激性，患者使用后，会有刺痛的感觉，因此适用的人群受到限制；冰片、麝香中的主要有效成分麝香酮都具有挥发性，长久贮藏会使药效降低。申请号为01100171的专利文献，采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术制成纳米六神制剂药物，此工艺生产周期长、费用投资大，对于含上述原料的药物制备很不适合。
在专利和文献检索中，未发现对麝香、牛黄、冰片、珍珠、雄黄和蟾酥进行固体分散技术的资料。

发明内容
基于上述原因，我们经过长期的实验研究，采用固体分散技术将六神各药味在载体中成为高度分散状态，将药物载体与药用辅料混合制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂，从而达到提高药物疗效、降低药物不良反应的目的；本发明采用控制温度(温度不超过70℃)的方法，防止硫化砷氧化成有毒的三氧化二砷；本发明药用载体采用的是一定比例的难溶性药用载体材料和水溶性载体材料，即乙基纤维素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚维酮＝1∶1-3的混合药用载体，使用该混合载体载药量适当、主药药粉分布均匀；本发明各组制剂控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4-3.1mg/g生药，控制有效成分胆酸含量不小于10mg/g生药。
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种使用方便、质量可控、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的六神中药制剂制剂。
本发明的另一个目的是提供六神中药制剂的制备方法。
本发明还在于提供六神制剂新的用途。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药重量配比为牛黄3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黄2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉15-22.5重量份，药用载体30-135重量份；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为30％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50-70℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，压片，得到片剂；胶囊剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，装胶囊，得到胶囊剂；颗粒剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，制备成颗粒剂；滴丸剂取固体分散药物，滴丸机中制备成滴丸剂；
本发明药用载体药用载体为乙基纤维素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚维酮(PVP)＝1∶1-3的混合药用载体。
本发明六神中药制剂具有解毒、消肿、止痛的功能，在制备治疗咽喉肿痛、烂喉丹痧、单双乳蛾、喉痹失音、水浆不下、口舌腐烂、腮腺肿瘤、痈疽疮疖、无名肿毒的症候中的应用以及在制备治疗白血病、肿瘤、乙型肝炎方面的应用。
本发明六神制剂成功解决了口腔粘膜刺激性的问题。
二、检测分析1.六神制剂中牛黄(以胆酸计)检测分析高效液相色谱法测定根据《中华人民共和国药典》(2005年版一部)48页牛黄含量测定方法检测六神制剂牛黄(以胆酸计)含量，测定结果见表12.高效液相色谱法测定六神制剂中蟾毒内酯的含量实验仪器SP8810高效液相色谱仪；SP100可调波长紫外检测器；SP4200数据处理机。
实验试剂甲醇、无水乙醇均为分析纯，水为重蒸馏水。
对照品脂蟾毒配基由中国药品生物制品检定所提供。
实验药品六神丸(上海雷允上药业有限公司)；本专利六神制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)色谱条件色谱柱sepher-10，RP-18250mm×4.6mm，美国SP公司原装柱；流动相∶甲醇-水(60∶40)；流速1ml/min；检测波长299nm；进样10ul。
线性关系及标准曲线精密称取对照品5mg，置5ml容量瓶中，加醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此对照品液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置10ml容瓶中，加甲醇稀释至刻度，进样10ul。以浓度为坐标，峰面积为纵坐标得回归方程为y＝3.23×104x-1.2×104r＝0.9994供试品溶液的制备取六神制剂0.2g，研细，精密称定，置索氏提取器中加无水乙醇120ml，水浴回流4h，用少量无水乙醇分次洗涤容器，洗涤液并入提取液中，挥去乙醇至干，用甲醇分次将残渣溶解，滤过，置50ml容量瓶中以甲醇定容，作为供试品溶液。
样品测定取供试品溶液，取10ul进样，以外标峰面积法计算样品中蟾毒内酯的含量，结果见表1表1 六神制剂含量测定

结论通过检测分析实验表明，本专利六神制剂与市售六神丸比较有效成分(牛黄)含量提高，而既是有效成分又是有毒成分的蟾毒内酯在有效剂量内的低剂量范围内，充分说明本专利固体分散技术在六神制剂应用的实际意义。
三、混合载体的的研究选用混合载体的机理牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片的药粉水溶性差，生物利用度低，因此符合固体分散技术的要求；根据上述药粉的性质，我们分别选择难溶性药用载体和水溶性药用载体进行制备，发现前者载药量小，使用的药用载体量太大，制备的制剂服用量太大；而单独应用后者进行制备，主药药粉的分散状态不好，并且药物容易聚集；查阅文献没有报道二者具体的比例关系；综上所述，我们经过实验研究，将聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮(PVP)分别与乙基纤维素进行一定比例的混合形成一种混合药用载体，将主药药粉进行固体分散技术制备，得到的制剂均符合要求。
1.X射线衍射法实验方法按照根据《中华人民共和国药典》(2005年版二部)附录IX F X射线衍射法，进行检测分析。
实验药物将本发明主药药粉与不同混合载体进行物理混合，得到的混合粉，按照本专利工艺制备的固体分散体(上述药粉均由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验结果物理混合粉在4.5℃、6.8℃、8.7℃、12.3℃、14.6℃、18.4℃、24.1℃、28.9℃均有强的晶体特征衍射峰，而本发明固体分散体这些峰均消失，充分说明六神药物是以无定形状态存在药物载体中，进一步说明本专利工艺具有实际意义。
2.体外溶出度检测实验药物本专利工艺下的主药药粉、本专利工艺下的固体分散体(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验方法对照品溶液的制备精密称定胆酸对照品1.0mg，于10ml量瓶中加入人工胃液约10ml，超声40min，取出放凉，定容，即得。
溶出度的测定按《中华人民共和国药典》(2005年版二部)附录X C第一法进行实验，精密称定胆酸及其固体分散体适量(相当于胆酸100mg)，置转篮中(转篮底垫微孔滤膜)，释放介质为人工胃液，体积为500ml，水温为(37±0.5)℃，转速为100r/min，将样品投入吊篮中，接触介质时，开始转动并记录时间，在一定时间间隔抽取样品液10ml，并补加10ml空白介质，精密量取经0.8um微孔滤膜滤过的样液0.3ml置10ml量瓶中，加入人工胃液稀释至刻度，按照上述检测分析方法中牛黄的检测方法计算药物浓度及其药物溶出百分数分别求得释放50％与63.2％所需的时间t50，td，实验结果见表2表2 体外溶出度比较

注与胆酸比较*P＜0.05结论通过体外体外溶出度实验表明，本专利的药用载体和固体分散技术具有实际意义。
3.稳定性实验实验药物本专利不同药用载体制备的固体分散体(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验方法将本专利固体分散体放置在温度为40-50℃、适度为50％-75％的密闭环境下3-6个月，观察固体分散体的物物理状态，用X射线衍射法分析有无晶体析出。
实验结果未出现硬度变大的现象，X射线衍射法检测未有晶体析出，溶出度检测，未有溶出度降低的情况，充分说明本专利的混合药用载体具有实际意义。
四、药理实验实验1对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用实验药物六神丸(上海雷允上药业有限公司)；本专利六神制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验动物昆明种小鼠(20±2)g，雌雄兼用。
实验方法取小鼠随机分组对照组、市售六神丸组、本专利六神中药制剂组，灌胃给药，给药量为3mg/kg，分别给药连续7天，第7天药后1h，于小鼠右耳两面涂二甲苯25μl，左耳不涂为正常耳，2h后，脱颈椎处死，用直径8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圆片，于扭力天平上称重，计算耳肿胀率及抑制率。结果见表3。
表3 六神制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)

注与生理盐水组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与阳性对照组比较#P＜0.05实验2扭体法镇痛试验实验药物六神丸(上海雷允上药业有限公司)；本专利六神制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验动物昆明种小鼠(20±2)g，雌雄兼用。
实验方法取小鼠随机分组对照组、市售六神丸组、本专利六神中药制剂组，灌胃给药，给药量为3mg/kg，，各组分别给药连续7天；末次给药后1h，腹腔中药0.8％醋酸0.2ml/只，记录5～20min内扭体次数。结果见表4。
表4 六神制剂对小鼠扭体反应的影响(X±SD)

注与生理盐水组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与阳性对照组比较#P＜0.05实验3
诱导白血病细胞株HL-60细胞凋亡的实验研究实验药物六神丸(上海雷允上药业有限公司)；本专利六神制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。
细胞株HL-60细胞(中国医学科学院血液病研究所提供)主要试剂台盼蓝(sigma公司产品)；瑞氏染料(上海化学试剂公司产品)；RPMI-1640培养液((sigma公司产品)；胎牛血清(中国医学科学院血液病研究所提供)实验方法取六神各组制剂加注射用水溶解完全(溶液为每毫升具有相同容量的溶液)，取10mg/ml的六神制剂液，以RPMI-1640培养液1∶2倍比稀释；取对数生长期HL-60细胞，调至细胞浓度2×105个/ml，每孔加入细胞悬液180ul，并分别加入含上述六神制剂的培养液20ul，空白组加入RPMI-1640培养液20ul；孵育24小时后，取100ul细胞悬液台盼蓝染色计数，计算细胞活力及肿瘤抑制率，实验结果见表5表5 对HL-60细胞的抑制的比较

注与空白组比较**P＜0.01，*P＜0.05实验4对大鼠肝肿瘤抑制的比较实验动物大鼠，150g-180g，雌雄不分。
实验药物六神丸(上海雷允上药业有限公司)；本专利六神制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。
实验方法取大鼠分为生理盐水组、市售六神丸组、本专利六神中药制剂组，作W256的肝内接种，接种7天后，用戊巴比妥钠按35mg/kg的剂量腹腔注射麻醉，固定，剖腹暴露肝，测量肝上肿瘤表面最大径(a)和最小径(b)，按(a*b2)/2＝V(肿瘤体积)。分离胃、十二指肠动脉、肝总动脉和肝固有动脉，结扎胃、十二指肠动脉远端，以银夹阻断肝总动脉，于手术放大镜下在胃十二指肠动脉上切口并插入外径0.3mm导管后再送入肝固有动脉，然后按实验分组分别给予受试药物(灌胃给药，给药量为2.3mg/kg)，术后拔管结扎胃十二指肠动脉，放开肝总动脉银夹，再缝合切口，将大鼠置于动物室待苏醒，继续给药观察，手术后24天，按上法检测肿瘤体积，实验结果见表6表6 各组制剂对肿瘤的抑制比较

注与生理盐水组比较**P＜0.01；与阳性对照组比较*P＜0.05实验5对乙型肝炎大鼠肝组织脂质过氧化的抑制作用实验药物六神丸(上海雷允上药业有限公司)；本专利六神制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)、生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验动物SD雄性大鼠，体重200-250g(造乙型肝炎模型)。
实验方法取大鼠，取大鼠分为生理盐水组、市售六神丸组、本专利六神中药制剂组，给药量为灌胃给药，给药量为2.3mg/kg，生理盐水组给予等容量的生理盐水，禁食16小时后，断头放血，迅速取出肝组织，加生理盐水制成5％匀浆，每试管取匀浆1.5ml，匀浆于37±0.5℃恒温振荡反应2小时，加入三氯醋酸1.5ml终止反应，3500转/分离心10分钟，取上清液2ml，以改良的TBA法测定脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的含量，计算MDA生成抑制率，结果见表7表7 对大鼠肝组织MDA生成的影响

注与空白组比较**P＜0.01，*P＜0.05结论通过药理实验表明，本发明各组六神制剂具有更好的药理作用。
五、制备实施例实施例1(1)原料药重量为牛黄4.5g、珍珠4.5g、雄黄3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉22.5克，药用载体乙基纤维素67.5克、聚乙二醇6000 67.5克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为50％，得到溶液在60℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在70℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物157.5克。
(4)制剂制备
片剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉142.5克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉142.5克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉842.5克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物157.5克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯3.1mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于13.5mg/g生药。实施例2(1)原料药重量为牛黄4.5g、珍珠4.5g、雄黄3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉22.5克，药用载体乙基纤维素67.5克、聚乙二醇4000 67.5克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为50％，得到溶液在60℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在70℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物157.5克。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉142.5克，制粒，压片，得到片剂1000片；
胶囊剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉142.5克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉842.5克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物157.5，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯3.1mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于13.5mg/g生药。实施例3(1)原料药重量为牛黄4.5g、珍珠4.5g、雄黄3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉22.5克，药用载体乙基纤维素67.5克、聚维酮(PVP)67.5克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为50％，得到溶液在60℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在70℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物157.5克。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉142.5克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉142.5克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；
颗粒剂取固体分散药物157.5克、药用辅料淀粉842.5克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物157.5，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯3.1mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于13.5mg/g生药。实施例4(1)原料药重量为牛黄3g、珍珠3g、雄黄2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉15克，药用载体乙基纤维素10克、聚乙二醇6000 20克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为30％，得到溶液在40℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物45克。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、甘露醇255克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、甘露醇255克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、淀粉955克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；
滴丸剂取固体分散药物45克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于10.0mg/g生药。实施例5(1)原料药重量为牛黄3g、珍珠3g、雄黄2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉15克，药用载体乙基纤维素10克、聚乙二醇4000 20克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为30％，得到溶液在40℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物45克。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、甘露醇255克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、甘露醇255克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、淀粉955克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物45克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于10.0mg/g生药。

实施例6(1)原料药重量为牛黄3g、珍珠3g、雄黄2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉15克，药用载体乙基纤维素10克、聚维酮(PVP)20克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为30％，得到溶液在40℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物45克。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、甘露醇255克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、甘露醇255克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物45克、药用辅料蔗糖、淀粉955克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物45克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于10.0mg/g生药。实施例7(1)原料药重量为牛黄3.5g、珍珠3.5g、雄黄2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉18克，药用载体乙基纤维素18克、聚乙二醇6000 54克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为40％，得到溶液在50℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物90克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物90克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物90克、药用辅料乳糖、蔗糖910克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物90克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.6mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于10.8mg/g生药。实施例8(1)原料药重量为牛黄3.5g、珍珠3.5g、雄黄2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；
(3)固体分散技术处方主药药粉18克，药用载体乙基纤维素18克、聚乙二醇4000 54克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为40％，得到溶液在50℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物90克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物90克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物90克、药用辅料乳糖、蔗糖910克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物90克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.6mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于10.8mg/g生药。实施例9(1)原料药重量为牛黄3.5g、珍珠3.5g、雄黄2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉18克，药用载体乙基纤维素18克、聚维酮(PVP)54克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为40％，得到溶液在50℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物90克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物90克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物90克、药用辅料乳糖、蔗糖910克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物90克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.6mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于10.8mg/g生药。实施例10(1)原料药重量为牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉19.8克，药用载体乙基纤维素49.5克、聚乙二醇6000 49.5克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为45％，得到溶液在55℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在65℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物118.8克。
(4)制剂制备
片剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物118.8克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.5mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于11.2mg/g生药。实施例11(1)原料药重量为牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉19.8克，药用载体乙基纤维素49.5克、聚乙二醇4000 49.5克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为45％，得到溶液在55℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在65℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物118.8克。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物118.8克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.5mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于11.2mg/g生药。实施例12(1)原料药重量为牛黄4.0g、珍珠4.0g、雄黄2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉19.8克，药用载体乙基纤维素49.5克、聚维酮(PVP)49.5克；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为45％，得到溶液在55℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在65℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物118.8克。
(4)制剂制备片剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，压片，得到片剂1000片；胶囊剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂1000粒；颗粒剂取固体分散药物118.8克、药用辅料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；
滴丸剂取固体分散药物118.8克，滴丸机中制备成滴丸剂10000粒；对上述制剂进行检测分析，测得制剂中有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.5mg/g生药，有效成分胆酸含量不小于11.2mg/g生药。
权利要求
1.一种六神中药制剂，其特征在其组成包括牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片的药粉15-22.5重量份，药用载体30-135重量份；其特征还在于控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4-3.1mg/g生药，控制有效成分胆酸含量不小于10mg/g生药。
2.根据权利要求1所述的六神中药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂。
3.根据权利要求1所述的中药制剂，其制备方法包括以下步骤(1)原料药重量配比为牛黄3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黄2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)取上述主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为30％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50-70℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物。(4)制剂制备片剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，压片，得到片剂；胶囊剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，装胶囊，得到胶囊剂；颗粒剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，制备成颗粒剂；滴丸剂取固体分散药物，滴丸机中制备成滴丸剂。
4.根据权利要求1、2、3所述的六神中药制剂具有解毒、消肿、止痛的功能，在制备治疗咽喉肿痛、烂喉丹痧、单双乳蛾、喉痹失音、水浆不下、口舌腐烂、腮腺肿瘤、痈疽疮疖、无名肿毒的症候中的应用以及在制备治疗白血病、肿瘤、乙型肝炎方面的应用。
5.根据权利要求1和3所述的药用载体为乙基纤维素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合药用载体。
6.根据权利要求1和3所述的药用载体为乙基纤维素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合药用载体。
7.根据权利要求1和3所述的药用载体为乙基纤维素∶聚维酮(PVP)＝1∶1-3的混合药用载体。
全文摘要
本发明公开了一种六神中药制剂及其制备方法，其特征在于采用固体分散技术将牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片的药粉成为高度分散状态，载体药物，将载体药物与药用辅料混合制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂，从而达到提高药物疗效、降低药物不良反应的目的；本发明各组制剂控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4－3.1mg/g生药，控制有效成分胆酸含量不小于10mg/g生药；本发明的目的是为了克服现有技术存在的不足，提供一种使用方便、质量可控、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的六神中药制剂。
文档编号A61P1/02GK1891231SQ20051008031
公开日2007年1月10日 申请日期2005年7月1日 优先权日2005年7月1日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙