专利名称：拮抗精神病药所致副作用的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种拮抗精神病药所致副作用的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
精神疾病是常见而严重的疾病，可由不同原因引起大脑功能紊乱而表现出多种多样的精神症状，严重危害人类的身心健康。随着社会的发展和人民生活水平的不断提高，人们的精神压力增大，精神科疾病的发病率呈上升趋势。目前许多精神疾病的病因尚不明了， 因此不能从根本上进行治疗。精神疾病患者需长期服药，少则3-5年，多数患者需终身服药。抗精神病药物所致副作用甚为常见，如锥体外系反应、迟发性运动障碍、抽搐、镇静及其他副作用如恶性综合症、体重增加、心血管系统改变、肝功能改变、催乳素水平增加、 抗胆碱能作用、性功能障碍和白细胞减少等。精神分裂症患者服用抗精神病药物最为常见的副作用是静坐不能、四肢震颤、动作不灵活、口唇蠕动、表情呆板、咽干口渴，焦虑不安、倦怠乏力等锥体外系反应，患病率在80%以上。目前临床上对于抗精神病药所致副作用的治疗，往往以西药为主，临床常用中枢抗胆碱药盐酸苯海索片等，这类药物对于锥体外系不良反应的治疗效果明确，但不良反应较为严重。盐酸苯海索片有头晕、口干、便秘、视物模糊及幻觉烦躁失眠等副作用，且有较多的禁忌症。抗精神病药与抗胆碱能药叠加应用，使不必要的抗胆碱能副作用进一步加强，对患者造成损害，而降低患者服药的依从性。长时间服用具有抗胆碱能作用的药物可以引起额叶皮层功能损害，造成认知功能缺损，导致学习和适应社会的能力下降，甚至阴性精神症状的不愈。随着人们对生活质量要求的提高，中医药的有效和副作用较少的特点日益为人们所重视。目前国内外对于中药治疗抗精神病药副作用的理论，多集中于阴虚风动，定位在于肝肾，但由于精神疾病患者发病年龄多在青壮年，以肝肾阴虚为主要证候的患者少见，因而在抗精神病药所致副作用的治疗中应用补益肝肾法疗效不佳。长期服用抗精神病药，药物毒热之邪蕴于中焦，严重影响脾胃的正常运化，导致气血之海、生化之源严重失调，津液不达四肢百骸而出现毒副反应，因而患者需要长期服用抗精神病副作用的药物改善上述症状。国内目前有使用东莨菪碱贴膏和六味地黄丸治疗本病的个案报道，也有应用细辛及熄风汤治疗本病的临床观察。但其中对于抗精神病药副作用的病机理论仅仅进行了推论，对如何应用西药和二者的作用关系没有进行分析，且没有与西药进行对照研究，无法判断西药和中药的疗效差异。国内尚无对抗精神病药所致副作用进行病因、病机、证候、治法、 方药等系统研究的文献报道。此外，目前国内无其它治疗抗精神病药所致副作用的制剂。国外对抗精神病药所致副作用治疗的研究虽有不少论文论述，但未见中成药治疗抗精神病药所致副作用的报道。研制开发该类新药制剂是抗精神病药所致副作用领域的必然趋势。大量临床资料显示，本发明组合物制剂应用于临床抗精神病药副作用具有疗效确切、患者服用后无明显不良反应等特点，造福精神疾病患者，也缓解临床上对该领域用药的迫切需求，具有较高的学术价值及临床现实意义。

发明内容
本发明的目的在于提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，能拮抗精神病药物引起的阳明热盛津伤证；本发明的另一个目的在于提供该中药组合物的制备方法。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成为(按重量比计)生石膏6 20酒大黄1 5生地黄2 10玄参2 10麦冬2 10板蓝根2 10鸡血藤2 10麦芽1 10。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成优选为(按重量比计)生石膏7 18酒大黄1 5生地黄2 8玄参2 8麦冬2 8板蓝根2 8鸡血藤2 8麦芽1 8。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成更优选为 (按重量比计)生石膏8 16酒大黄1 5生地黄2 6玄参2 6麦冬2 6板蓝根2 6鸡血藤2 6麦芽1 6。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成更优选为 (按重量比计)生石膏8 15酒大黄1 4生地黄2 5玄参2 5麦冬2 5板蓝根2 5鸡血藤2 5麦芽2 5。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成更优选为 (按重量比计)生石膏9 14酒大黄1 3生地黄2 4玄参2 4麦冬2 4板蓝根2 4鸡血藤2 5麦芽2 4。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成更优选为 (按重量比计)生石膏9酒大黄2生地黄3玄参3麦冬3板蓝根3鸡血藤2麦芽3。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成更优选为 (按重量比计)生石膏11酒大黄2. 5生地黄3. 5玄参3麦冬3. 5板蓝根3. 5鸡血藤2麦芽3。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成更优选为 (按重量比计)
生石膏12酒大黄1. 5生地黄3玄参3麦冬3板蓝根3鸡血藤4麦芽3。上述原料药麦芽优选炒麦芽。本发明所述导致副作用的精神病药为中枢抗胆碱药，如盐酸苯海索片、左旋多巴、 苯海索(trihexyphenidyl)、安坦(artane)、苯扎托品(benzatropine)等。本发明提供一种抗精神病药所致副作用的中药组合物的制备方法，包括如下步骤步骤1 生石膏先水提取后，加入其它原料药水提取得水提取液；步骤2 水提取液滤过后浓缩得浓缩液A ；步骤3 浓缩液A加入80% -95%的乙醇搅勻，静置，滤过，滤液回收乙醇并浓缩， 得浓缩液B。上述中药组合物的制备方法优选为生石膏加10-40倍水提取10-50分钟后，再与其它中药水提取1_5次，加水量为 3-20倍(重量倍)每次提取时间为0. 5-2. 5小时，合并水提液，滤过，滤液浓缩至适量得浓缩液A，放冷，加入80%-95%的乙醇并充分搅勻，静置M-48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，即制得浓缩液B。进一步的优选所述制备方法中，生石膏加15-30倍水提取20-40分钟后，再与其它中药水提取2-4次；所述制备方法中，生石膏水提液与其它中药水提取温度为50-100°C，最优选为 100°C。上述组合物制备所得最终提取液(浓缩液B)可以经常规工艺进一步制备成的剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、合剂、糖浆剂、凝胶剂及缓控释制剂等。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解齐 、润滑剂、助悬齐 、粘合齐 、甜味齐 、矫味齐 、防腐剂等，填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括 甜味剂及各种香精，防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、 醋酸氯乙定、桉叶油等。本发明更优选提供一种抗精神病药副作用制剂石黄清热口服液，由如下方法制成Α、将生石膏加15-25倍水提取20_40分钟后，再将其余中药加入，用8_15倍量的水，以100°C的水提取2-4次，每次提取时间为1. 5-2小时；B、合并上述水提取液，过滤，滤液浓缩，放冷，加90-98 %的乙醇，充分搅勻；冷藏放置，过滤；滤液回收乙醇并浓缩得有效部位；C、有效部位加入0. 1-0. 9%甜菊苷及0. 01-0. 1 %的对羟基苯甲酸乙酯，溶解冷藏
放置；
D、灌封、灭菌。本发明组合物制剂在抗精神病药物所致副作用方面疗效确切，能抗精神病药物引起的阳明热盛津伤证所致表情呆板，两目发直，肌体强痉，四肢震颤，口唇蠕动，口干舌燥， 口臭流涎等症，而且未见明显毒副作用与不良反应。本发明选择对羟基苯甲酸乙酯和甜菊苷作为石黄清热口服液辅料，其不影响石黄清热口服液的含量测定结果。实验例1 临床研究1、受试药物1. 1对照药盐酸苯海索片，山西省临汾建民制药厂生产，批准文号国药准字 H14021506，规格2mg/片。1.2对照药模拟剂盐酸苯海索片模拟剂，北京双鹤药业提供只含有辅料成分，外观及规格与盐酸苯海索片一致。1. 3受试药石黄清热口服液，中国中医研究院西苑医院提供，按实施例1方法制备。1. 4受试药模拟剂石黄清热口服液模拟剂，中国中医研究院西苑医院提供。石黄清热口服液模拟剂只含有辅料成分，外观及规格与石黄清热口服液一致。2、上述临床研究实验方案及实验结果2. 1材料研究共有61例病人入组，分别进入中药组(石黄清热口服液)20例、中西药合用组(石黄清热口服液与盐酸苯海索片合用)21例、西药组(盐酸苯海索片)20例。 三组患者人口学特征、基线评分无显著性差异。2. 2方法本试验采用随机双盲双模拟、石黄清热口服液与盐酸苯海索片平行对照方法，研究分为三组，1组试验药为石黄清热口服液，2组为石黄清热口服液合并盐酸苯海索片，3组为对照药盐酸苯海索片。相关西医诊断标准依据[I⑶-10精神分裂症诊断标准]；中医辨证标准依据中医阳明热盛津伤证分别设立主症和次症并参照舌脉诊断。2.3结果经过统计分析，中西药合用组疗效显著高于中药组和西药组(P < 0. 05)。表明石黄清热口服液是一种有效的治疗抗精神病药副作用(阳明热盛津伤证) 的药物，且应用于临床安全性高。其中，疗效评价主要疗效指标三组经药物治疗，RSESE评分从治疗7天起较基线的评分有显著下降(P < 0. 05)， 治疗观天的减分分别为5. 30士4. 28,5. 19士2. 16和5. 50士5. 69，说明3组药物均有较好的疗效。三组经药物治疗，中医证候评分从治疗7天起较基线的评分有显著下降(P <0. 001),治疗28天的减分分别为13. 95士5. 18、13. 48士5. 24和9. 40士5. 99，说明3组药物均有较好的疗效。三组治疗14天时中医证候总分组间有显著差异(P = 0. 046)，分别为 6. ；35 士4. 58、7. 14士 2. 80和9. 50 士4. 62。而从中医证候总分变化差值的方差分析结果可以得出，治疗21天、观天组间的疗效有显著差异(P < 0. 05)，西药组中医证候总分减分值显著小于中药组、中西药合用组。说明西药组对中医证候评分的影响较小。次要疗效指标
通过对中医证候单项分的统计分析，显示震颤、咽干口渴、倦怠乏力、坐立不安、头昏脑胀、失眠、鼻塞、视物模糊、饮食增多、出汗、口臭、便秘各个症状有不同的疗效差异。服用中药对咽干口渴、鼻塞、出汗有效。安全性分析本试验过程中，各中心均未出现与试验药物相关的严重不良事件。结论石黄清热口服液对抗精神病药物所致锥体外系副作用有治疗作用，但疗效略逊于盐酸苯海索片。然而盐酸苯海索片有头晕、口干、便秘、视物模糊及幻觉烦躁失眠等副作用；石黄清热口服液不仅没有上述副作用，同时还能缓解盐酸苯海索片上述副作用。实验结果显示，石黄清热口服液可以拮抗精神病药物所致副作用。石黄清热口服液可以治疗精神分裂症患者的药物副作用。实验例2临床研究——石黄清热口服液改善抗精神病药物副作用的疗效1、受试药物对照药盐酸苯海索片，山西省临汾建民制药厂生产，规格ding/片。受试药石黄清热口服液，按实施例1方法制备。2、上述临床研究实验方案及实验结果2. 1材料全部38例病例来自2001-01/2002/01安定医院门诊及住院患者，其中男23例，女15例；年龄为18 58岁，平均(36. 16士 10. 01)岁，病程3个月 23年，均服用抗精神病药物并出现副作用。诊断及纳入标准符合《ICD-10精神与行为障碍分类》中精神分裂症诊断标准的患者，服用抗精神病药物，副反应量表(TESQ评分标准中，行为毒性(1，2，4，6项)、神经系统(11 14项)、植物神经系统(15 18项)评价总分彡2分。2. 2方法原抗精神病药物及抗胆碱药物、抗焦虑药物不变，给予石黄清热口服液治疗，2支/次，2次/d，14d为一个疗程。用药期间不服用其他中药制剂。治疗过程中出现腹泻者减半量服用，完成14d的治疗。临床观察采用根据副反应量表(TESQ评分标准自拟的副反应评分表评价，分无(0分)、轻度(1分)、中度0分)、重度(3分)四级评价。副反应评价采纳抗精神病药物副作用中最常见的口干、口臭、便秘、震颤、肌肉僵硬、焦躁不安等 6项指标纳入总分。最终计算减分率并确定疗效。减分率=(治疗前积分-治疗后积分治疗前积分X 100%。2. 3结果临床痊愈13例(34%)，症状体征消失，减分率95%;显效14例(37%), 症状体征消失，70% <减分率< 95% ；好转9例( % )，症状体征有改善，30% <减分率 < 70% ；无效2例(5% )，症状体征无改善或加重，减分率< 30%。分析各项指标，治疗 7d 各项症状减分率口干(42. 78士40. 98)，口臭(37. 18士42. 03)，便秘(66. 13士36. 64)， 震颤(13. 89 士 21. 12)，肌肉僵硬(16. 67 士 38. 92)，焦躁不安(50. 00 士 41. 32)，总分为 (45. 42士30. 08)。治疗 14d各项症状减分率口干(71. 67士34. 50)，口臭(89. 74士28. 49)， 便秘(79. 57 士 32. 12)，震颤(59. 72 士 36. 55)，肌肉僵硬(70. 83 士 45. 02)，焦躁不安 (80. 95士30. 33)，总分为(75. 17士洸.12)。本药的使用有较高的安全性，仅2例患者有便稀，减量后消失。2. 4讨论石黄清热口服液具有滋阴清热，开泄阳明的功效，但对于震颤、肌肉僵硬起效较慢。石黄清热口服液可提高患者的生活质量，改善精神病患者的服药依从性，并最终减少精神疾病的复发。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施例方式实施例1: 口服液生石膏1200g，酒大黄150g，生地黄300g，玄参300g，麦冬300g，板蓝根300g，鸡血藤400g，炒麦芽300g；制备方法将生石膏加20倍水提取30分钟后，再将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C 的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时；合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷，加95%的乙醇1200_1500ml，充分搅勻。冷藏放置对-48小时及以上，取出，过滤。滤液回收乙醇并浓缩得有效部位。加入0. 2%甜菊苷及0. 05%的对羟基苯甲酸乙酯，溶解冷藏放置M小时，并过滤补充滤液。上述口服液以安瓿灌封，并于110°C，灭菌30分钟。实施例2 胶囊剂生石膏1500g，酒大黄150g，生地黄300g，玄参300g，麦冬300g，板蓝根300g，鸡血藤400g，炒麦芽300g；将生石膏加20倍水提取30分钟后，再将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C 的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时。合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷， 加95%的乙醇1200-1500ml，充分搅勻。冷藏放置小时及以上，取出，过滤；滤液回收乙醇并浓缩得有效部位。上述有效部位减压干燥，得药粉；上述药粉不加或加入少量辅料乳糖，制得颗粒剂后装入胶囊。实施例3 颗粒剂生石膏lOOOg，酒大黄140g，生地黄310g，玄参320g，麦冬310g，板蓝根300g，鸡血藤400g，炒麦芽300g；制备方法为将生石膏加20倍水提取30分钟后，再将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C 的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时。合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷， 加95%的乙醇1200-1500ml，充分搅勻。冷藏放置小时及以上，取出，过滤；滤液回收乙醇并浓缩得有效部位。上述有效部位减压干燥至干得药粉；药粉加入适量辅料乳糖，以等量递加的方式混合均勻，加适当90% -95%的乙醇制成软材，过10目筛制粒后60°C干燥； 整粒及包装60目筛整粒成颗粒并包装。实施例4 合剂生石膏900g，酒大黄140g，生地黄290g，玄参320g，麦冬310g，板蓝根300g，鸡血藤400g，炒麦芽300g；生石膏加20倍水提取30分钟后，将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时。合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷，加 93%的乙醇1200-1500ml，充分搅勻；冷藏放置24-48小时及以上，取出，过滤，滤液回收乙醇并浓缩，经常规工艺制成合剂。
实施例5 糖浆剂生石膏900g，酒大黄200g，生地黄300g，玄参300g，麦冬300g，板蓝根300g，鸡血藤200g，炒麦芽300g;生石膏加20倍水提取30分钟后，将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时。合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷，加 93%的乙醇1200-1500ml，充分搅勻；冷藏放置对_48小时及以上，取出，过滤，滤液回收乙醇并浓缩，经常规工艺制成糖浆剂。实施例6:凝胶剂生石膏1100g，酒大黄250g，生地黄350g，玄参300g，麦冬350g，板蓝根350g，鸡血藤200g，炒麦芽300g;生石膏加20倍水提取30分钟后，将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时。合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷，加 93%的乙醇1200-1500ml，充分搅勻；冷藏放置对_48小时及以上，取出，过滤，滤液回收乙醇并浓缩，经常规工艺制成凝胶剂。实施例7: 口服液生石膏1200g，酒大黄130g，生地黄320g，玄参320g，麦冬300g，板蓝根300g，鸡血藤400g，炒麦芽300g；制备方法将生石膏加20倍水提取30分钟后，再将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C 的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时；合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷，加95%的乙醇1200_1500ml，充分搅勻。冷藏放置对-48小时及以上，取出，过滤。滤液回收乙醇并浓缩得有效部位。加入0. 2%甜菊苷及0. 05%的对羟基苯甲酸乙酯，溶解冷藏放置M小时，并过滤补充滤液。上述口服液以安瓿灌封，并于110°C，灭菌30分钟。实施例8:片剂生石膏1100g，酒大黄250g，生地黄300g，玄参300g，麦冬350g，板蓝根350g，鸡血藤200g，炒麦芽300g。将生石膏加15倍水提取30分钟后，再将其余中药加入，用10倍量的水，以100°C 的水提取3次，每次提取时间为1. 5小时。合并药液过滤，滤液浓缩至一定体积后，放冷，加 96%的乙醇1200-1500ml，充分搅勻。冷藏放置小时及以上，取出，过滤；滤液回收乙醇并浓缩得有效部位。上述有效部位减压干燥，得药粉；上述药粉不加或加入少量辅料乳糖制成颗粒剂后，加入润滑剂硬脂酸镁，压片制得片剂。实施例9:生石膏1100g，酒大黄250g，生地黄300g，玄参300g，麦冬350g，板蓝根350g，鸡血藤200g，炒麦芽300g。生石膏加20倍水提取30分钟后，再将其余中药加入，用12倍量的水，以100°C的水提取2次，每次提取时间为1. 5-2小时；合并药液过滤、浓缩。实施例10
实施例9在合并药液过滤、浓缩后可以进一步进行纯化加95%的乙醇 1200-1500ml，充分搅勻，冷藏放置M-48小时及以上，取出，过滤，滤液回收乙醇并浓缩得有效部位。
权利要求
1.一种抗精神病药所致副作用的中药组合物，其原料药组成按重量比计为 生石膏6 20酒大黄1 5生地黄2 10玄参2 10麦冬2 10 板蓝根2 10鸡血藤2 10麦芽1 10。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其原料药组成按重量比计为 生石膏7 18酒大黄1 5生地黄2 8玄参2 8麦冬2 8板蓝根2 8鸡血藤2 8麦芽1 8。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其原料药组成按重量比计为 生石膏8 16酒大黄1 5生地黄2 6玄参2 6麦冬2 6板蓝根2 6鸡血藤2 6麦芽1 6。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其原料药组成按重量比计为 生石膏8 15酒大黄1 4生地黄2 5玄参2 5麦冬2 5板蓝根2 5鸡血藤2 5麦芽2 5。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其原料药组成按重量比计为 生石膏9 14酒大黄1 3生地黄2 4玄参2 4麦冬2 4板蓝根2 4鸡血藤2 5麦芽2 4。
6.如权利要求1-5任一所述的组合物，其特征在于该组合物制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂、合剂、糖浆剂、凝胶剂和缓控释制剂中的任意一种；所述原料药中麦芽为炒麦芽。
7.一种抗精神病药所致副作用的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括选取如权利要求1-5任一所述的组合物中的原料药。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 步骤1 生石膏先水提取后，加入其它原料药水提取得水提取液； 步骤2 水提取液滤过后浓缩得浓缩液A ；步骤3 浓缩液A加入80% -95%的乙醇搅勻，静置，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，得浓缩液B。
9.如权利要求1-5任一所述的组合物在制备拮抗精神病药所致副作用药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于精神病药所致副作用为阳明热盛津伤证中的任一症状。
全文摘要
本发明公开一种拮抗精神病药所致副作用的中药组合物及其制备方法，本发明药物组合物的原料药由生石膏、酒大黄、生地黄、玄参、麦冬、鸡血藤等组成，制备方法包括生石膏先水提后加入其他原料药共同水提取，并用一定浓度的乙醇纯化提取物等。本发明组合物制剂(石黄清热口服液)在抗精神病药物所致副作用方面疗效确切。
文档编号A61P39/02GK102319378SQ20111027869
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月9日 优先权日2011年9月9日
发明者冯秀杰, 庄红艳, 杜万君, 王彦恒, 贾竑晓, 马良 申请人:首都医科大学附属北京安定医院