专利名称：阿齐霉素口服结肠定位给药组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂及其用途，具体地说是涉及阿齐霉素结肠靶向制剂及制备方法，所述制剂的用途是治疗细菌性痢疾。
细菌性痢疾(以下简称菌痢)是由痢疾杆菌(志贺氏菌)引起的肠道传染病。主要临床表现是腹痛、腹泻、脓血便、里急后重。本病的发病率高，占我国感染性腹泻的首位。由于多重耐药的困扰，近年来，对本病的治疗日趋困难。
菌痢的侵犯部位是结肠和直肠，约20％的病人的病变部位还包括回肠的下端，菌痢的主要治疗方法是抗生素治疗。常用治疗菌痢的抗生素为喹诺酮类，但近年来，志贺氏菌的耐药问题越来越严重，志贺氏菌对磺胺、氨苄西林、链霉素、氯霉素、四环素的耐药率为90％-100％，庆大霉素和卡那霉素20％-30％，诺氟沙星的耐药率在12％-50％，氧氟沙星和环丙沙星的耐药率也在10％(《腹泻的诊断与治疗》第140页，虞爱华编，1998年，北京，人民军医出版社)。用阿齐霉素治疗菌痢已有临床报道，并取得了良好的临床效果，从体外的试验也证实阿齐霉素对志贺菌属有抗菌活性，目前还没有志贺菌属对阿齐霉素产生耐药性的报道。
治疗菌痢的给药方式有口服、注射和灌肠。由于菌痢是病变部位是结肠直肠局部，通过注射给药到达结直肠粘膜的药物很少。以普通片口服给药，药物在胃中释放，药物在胃和小肠吸收，并由于胃酸和肠液环境破坏以及其中的各种消化酶的破坏，到达结肠起药效原形药物很少。而且由于普通片口服和注射方式给药药物的全身作用使药物的毒不良反应更加明显。
药物灌肠给药药物到达的部位主要是直肠、乙状结肠和降结肠，对于升结肠和横结肠的炎症无法治疗，而且灌肠还会给患者增加很大的麻烦和痛苦。
阿齐霉素口服吸收好，主要在小肠吸收，这就决定了口服阿齐霉素普通制剂到达结肠直肠的药物很少。因此，有必要研制出一种阿齐霉素结肠定位制剂。
本发明的目的在于克服上述缺点，研制治疗菌痢效果好的阿齐霉素结肠定位制剂，由于制剂在回肠末端或结肠内释放，使病变的局部阿齐霉素浓度高，更有利于对志贺氏菌的抵抗，同时由于在结肠内药物很少吸收，由全身吸收引起的阿齐霉素的不良反应也会明显降低。
本发明的结肠定位制剂采用三种类型，即pH敏感型、结肠内的细菌或酶敏感型、时间依赖型。
本发明的结肠定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的结肠定位材料(或称赋形剂)可以是丙烯酸树酯类，如德国罗姆公司的优特奇(Eudragit)、国产的丙烯酸树酯II号和丙烯酸树酯III号，也可以是醋酸纤维素酚酞酯(CAP)。本发明的pH敏感型结肠定位制剂的剂型可以是片剂和胶囊剂的形式。具体讲是将阿齐霉素压制成片，再用上述结肠定位材料包衣；或者将阿齐霉素制成小丸，再用上述结肠定位材料包衣，再装入普通胶囊或普通肠溶胶囊；或者将阿齐霉素装入普通胶囊，再用上述结肠定位材料包衣，或者将阿齐霉素直接装入结肠定位胶囊，结肠定位胶囊的制备方式是普通空心胶囊用上述结肠定位材料包衣。本发明的阿齐霉素pH敏感型结肠定位给药组合物中的阿齐霉素的含量为30％-90％，优选50％-85％，pH敏感型结肠肠溶包衣的增重为1％-6％。
对于pH依赖型的结肠定位制剂来说，包衣材料的包衣的厚度与pH敏感性同样重要，两者是此消彼涨的关系，也就是说在一定范围内，如果包衣材料的溶解pH低些，则包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的溶解pH高些，则包衣的厚度就要小一些。优特奇L100的溶解pH限度是6.0，优特奇S100的溶解pH限度是7.0，如果两种材料混合作包衣材料，就会得到在pH6.0-7.0之间开始溶解的包衣，如果混合材料中优特奇L100的比例高，则包衣溶解较早较快，所以包衣应厚一些，大约在150-300微米之间；如果混合材料中优特奇S100的比例高，则包衣溶解较晚较慢，所以包衣应薄一些，大约在70-150微米之间。
本发明的结肠定位形式也可以是结肠内的细菌或酶敏感型。结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20％-30％，其中某些细菌可产生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等。这些酶在胃和小肠中很少，而在结肠中丰富，同时这些酶对某些材料具有特异性降解能力，利用这一点可以制备结肠给药系统。这类材料包括果胶、直链淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、壳聚糖、瓜耳胶、交联葡萄糖、软骨素、乙基纤维素以及它们的混合物。
果胶是一种水溶性多糖，不被胃和小肠内的酶所降解，但能被结肠内的某些细菌产生的酶所降解，利用这一特性可将其应用于结肠定位制剂。但果胶具有水溶性，直接用于结肠定位给药效果差，而将其钙化成果胶钙后，水溶性降低，降解性质不变，因此是理想的结肠定位材料。国外有人制备了果胶钙压制包衣片和骨架片，均显示了良好的结肠定位性。已有研究表明果胶钙中的钙含量与其结肠定位作用密切相关，含钙率影响果胶钙的水溶性，钙离子的存在影响酶对果胶钙降解作用的强弱。张钧寿在专利CN1326733中提出钙含量在5％-12％范围内结肠定位的效果好。
本发明用果胶钙作为结肠定位材料时，剂型可以是片剂和胶囊剂。片剂的制备方式是将阿齐霉素和果胶钙压制成果胶钙骨架片，本发明的阿齐霉素果胶钙骨架片中阿齐霉素的含量为30％-90％，果胶钙的含量为20％-80％；或者将阿齐霉素压制成片，再用果胶钙压制包衣，本发明的阿齐霉素的果胶钙包衣片中阿齐霉素的含量为30％-90％，包衣的增重为2％-20％。胶囊剂的制备方式可以是将阿齐霉素和果胶钙制成颗粒或小丸，装入普通胶囊或普通肠溶胶囊；或者将阿齐霉素和辅料直接装入果胶钙结肠肠溶胶囊。果胶钙结肠肠溶胶囊的制备方法是将模棒先浸入果胶溶液在浸入氯化钙溶液钙化。
本发明采用的结肠定位方式也可以是时间依赖性结肠定位方式，就是利用胃肠的转运时间来达到结肠定位的目的。小肠的转运时间相对稳定，不受食物或释药系统性质的影响，一般为4±1小时。胃排空的时间个体差异大，而且受食物的影响较为显著，但这不影响治疗菌痢结肠定位制剂采用这种方式，因为在人罹患菌痢之后不太可能吃脂肪含量高的食物，一般采用易消化流质食物，胃排空的时间短，个体差异不大。此种给药系统一般用疏水性材料包衣，包衣设计成慢慢侵蚀，并在预定的时间后释放药物。这类疏水性材料包括乙基纤维素、巴西棕榈酸、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇。
本发明的时间依赖性结肠定位方式剂型可以是片剂和胶囊剂。具体讲是将阿齐霉素压制成片，再用上述结肠定位材料的混合物或其中的一种包衣，本发明中的阿齐霉素的含量为30％-90％，包衣的增重为2％-20％；或者将阿齐霉素制成小丸，再用上述结肠定位材料包衣，再装入普通胶囊或普通肠溶胶囊，本发明中的阿齐霉素的含量为30％-90％，小丸包衣的增重为1％-10％；或者将阿齐霉素装入普通胶囊，再用上述结肠定位材料包衣，本发明中的阿齐霉素的含量为30％-90％，包衣的增重为1％-10％。也可以将阿齐霉素装入脉冲塞囊(Pulsincap)达到结肠定位释放目的。脉冲塞囊与此系统的定位释放机理基本一致。这种胶囊的囊帽用肠溶性材料包衣，而囊体则用不溶性材料包衣。当该释药系统进入小肠后，囊帽溶解，囊体开口处的水凝胶塞暴露于肠液的环境中吸收水分膨胀，其膨胀的速率取决于该凝胶的交联程度。经过一段时间后，与囊体分离，药物则从囊体中快速释放出来。水凝胶塞的膨胀时间必须足够长，以使释药系统转运至结肠，本发明的每个脉冲塞囊的阿齐霉素的装量为100-500mg，水凝胶塞的膨胀时间为3-8小时。
本发明的阿齐霉素的结肠定位制剂的体外溶出度采用《中国药典》2000版二部附录片剂项下的方法，但此方法没有规定在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的试验时间，根据本发明设计将此时间为3小时，其余相同得出如下方法37℃人工胃液中2小时不崩解不释放；37℃pH6.8人工肠液中3小时不崩解不释放；37℃pH7.8人工肠液中1小时溶出70％以上。
本发明体内定位研究方法采用李汉蕴在中国专利CN1334083提出的硫酸钡示踪的方法。该方法的制剂中虽然没有活性成分，但由于结肠定位是主要靠包衣实现的，定位的准确与否完全是包衣的处方和工艺决定的而与内容物中是否有活性成分还是硫酸钡无关。具体方法是将硫酸钡制成结肠定位制剂服用，于一定的时间间隔进行x-ray检查，拍片记录。
本发明的另一目的是提供了阿齐霉素结肠靶向制剂的用途，阿齐霉素结肠定位制剂的用途是治疗炎性肠病，如菌痢、溃疡性结肠炎。本发明应用三种结肠定位机理制备成阿齐霉素结肠靶向制剂。此种制剂在上消化道不崩解、不释药，到达回肠末端、结肠部位，制剂崩解并释放药物，因而减少了阿齐霉素在上消化道的吸收使药物能与结肠病变部位充分接触，起到局部高浓度的作用，有利于对致病菌的杀灭。另外由于对阿齐霉素的吸收较少，阿齐霉素的不良反应大大降低。
以下实施例为了更进一步说明本发明，而不是对本发明起限制作用。
实例1 pH敏感型阿齐霉素结肠定位制剂—阿齐霉素结肠肠溶胶囊阿齐霉素 250.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸镁 1.5g以上装入普通胶囊。
结肠肠溶衣包衣液的处方优特奇L12.5g优特奇S37.5g邻苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 8.0g乙醇 950.0g用上述结肠肠溶衣包衣液对上述阿齐霉素普通胶囊包衣即得阿齐霉素结肠肠溶胶囊。对此阿齐霉素结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出90％以上。
将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表1。
表1硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例2 pH敏感型阿齐霉素结肠定位制剂—阿齐霉素结肠肠溶胶囊结肠肠溶衣包衣液的处方及配制聚丙烯酸树酯肠溶型II号 20g聚丙烯酸树酯肠溶型III号 20g邻苯二甲酸二乙酯60g将上述处方中的材料溶于200g丙酮中，再用药用乙醇溶解调匀，用粘液浓度仪调溶液的浓度为28％，即得结肠肠溶衣包衣液。
结肠肠溶空心胶囊的制备普通胶囊，再蘸一下上述结肠肠溶包衣液，即得。
阿齐霉素结肠肠溶胶囊的囊心处方阿齐霉素250.0g淀粉50.0g糊精50.0g硬脂酸镁1.5g以上装入上述结肠肠溶空心胶囊，即得阿齐霉素结肠肠溶胶囊。
对此阿齐霉素结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出85％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表2。
表2硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例3 pH敏感型阿齐霉素结肠定位制剂—阿齐霉素结肠肠溶片阿齐霉素片芯的处方阿齐霉素 250.0g淀粉 20.0g糖粉 10.0g糊精 15.0g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 1.5g
结肠肠溶衣包衣液的处方优特奇L 12.5g优特奇S 37.5g邻苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 10.0g80％乙醇 950.0g按上述阿齐霉素片芯的处方制成片，再用上述结肠肠溶衣包衣液的处方进行包衣即得阿齐霉素结肠肠溶片。
对此阿齐霉素结肠肠溶片进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出85％以上。
用硫酸钡压制成片，用上述结肠肠溶衣包衣液进行包衣制成硫酸钡示踪片，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该片后，其中三人所服三片硫酸钡示踪片的崩解部位为回肠末端部位，二人所服三片为回盲部，见表3。
表3硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例4细菌或酶敏感型阿齐霉素结肠定位制剂—阿齐霉素结肠肠溶胶囊细菌或酶敏感型空心胶囊—果胶钙空心胶囊的制备15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液100ml5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸树酯II号醇液 100ml往洁净棒模上涂液体石蜡，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，钙化(60℃)1小时，置于35℃，RH35％条件下吹干，再浸入5％PVP 醇液2分钟，提出置35℃，RH35％条件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸树酯II号醇液1分钟，提出吹干即得。
阿齐霉素结肠肠溶胶囊的囊心处方阿齐霉素 250.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸镁 1.5g以上装入上述结肠肠溶空心胶囊，即得阿齐霉素结肠肠溶胶囊。
对此阿齐霉素结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出80％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中四人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在横结肠内全部崩解见表4。
表4硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
实例5 时间依赖型阿齐霉素结肠肠溶制剂—阿齐霉素结肠肠溶胶囊阿齐霉素结肠肠溶胶囊的囊心处方阿齐霉素 250.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸镁 1.5g以上装入脉冲塞囊(Pulsincap)，即得阿齐霉素结肠肠溶胶囊。
对此阿齐霉素结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出90％以上。
将硫酸钡装入脉冲塞囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中二人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回肠末端全部崩解，二人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，见表5。
表5硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
根据本发明，术语普通胶囊包括明胶胶囊、淀粉胶囊和HPMC胶囊。
权利要求
1.一种口服结肠定位给药的组合物，其中包括治疗有效量的阿齐霉素及其可药用盐为活性成分，和可结肠定位释放药物的可药用赋形剂。
2.如权利要求1的药物组合物，其中可药用赋形剂包括丙烯酸树酯。
3.如权利要求2的药物组合物，其中丙烯酸树酯选自丙烯酸树酯肠溶II号、丙烯酸树酯肠溶III号中的一种及其它们的混合物。
4.如权利要求2中的药物组合物，其中丙烯酸树酯选自优特奇L100、优特奇S100和优特奇L30D中的一种以及它们的混合物。
5.如权利要求1中的药物组合物，其中可药用赋形剂包含醋酸纤维素酚酞酯。
6.如权利要求1的药物组合物，其中赋形剂选自果胶盐、直链淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、壳聚糖、瓜耳胶、交联葡萄糖、软骨素、乙基纤维素中的一种以及它们的混合物。
7.如权利要求6的药物组合物，其中果胶盐选自果胶钙、果胶铁、果胶锌之一。
8.如权利要求7的药物组合物，其中果胶钙的含钙量为5％-12％。
9.如权利要求1的药物组合物，其中外层材料选自乙基纤维素、巴西棕榈酸、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇中的一种以及它们的混合物。
10.如权利要求1的药物组合物，其中外层材料是脉冲塞囊。
11.如权利要求1-10之一的药物组合物，为胶囊剂、片剂、小丸剂。
12.如权利要求1-9之一的药物组合物，是包衣制剂，其中包衣的厚度为70-300微米。
13.如权利要求1-10之一的口服结肠定位给药组合物在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。
14.如权利要求13的用途，所述疾病为细菌性痢疾和溃疡性结肠炎。
15.如权利要求13的用途，所述药物主要在结肠和/或末端回肠释放。
全文摘要
本发明涉及阿齐霉素的口服结肠定位给药组合物，其结肠定位的方式可以是pH敏感型、结肠内的细菌或酶敏感型或者时间依赖型。该组合物在口服后在胃和小肠的上段不溶解，在回肠下段或回盲部释放出阿齐霉素，在回肠末段和结肠内起局部抗菌作用，用于治疗炎性肠病，尤其是菌痢。
文档编号A61K31/7048GK1493300SQ02146088
公开日2004年5月5日 申请日期2002年10月30日 优先权日2002年10月30日
发明者张成飞, 张会红, 何骋 申请人:北京东方凯恩医药科技有限公司