专利名称：苦精的新用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及苦精的新用途。进一步涉及苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体作为苦味受体(bitter taste receptors)拮抗剂(antagonist)和/或反向激动剂(inverse agonist)在用于治疗与苦味受体相关的疾病或病症的药物制备中的用途。本发明还涉及包含苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体的药物组合物。更进一步涉及苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体或其组合物作为活性成分在用于治疗肥胖症、糖尿病周围神经病变以及神经病性疼痛的药物制备中的用途。
背景技术：
肥胖症是一种慢性病，美国公布的最新年度全美肥胖调查结果显示，由于缺乏锻炼、不健康的饮食等生活方式原因，美国成年人口肥胖率已高达33.8%，目前还在不断攀 升。肥胖症的定义也在不断变化，目前肥胖症最常用的测定体内脂肪含量的方法之一是根据人的体重指数(Body Mass Index, BMI, BMI (kg/m2)=体重/身高2)计算。肥胖症能导致多种生理和心理疾病。包括脂肪体积的增加导致的疾病和脂肪细胞增加导致的疾病。其中向心性肥胖是代谢综合征(metabolic syndrome,MS)的重要危险因素。代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病(DM)心脑血管疾病(CVD)的危险因素。人们常说，糖尿病不可怕，可怕的是糖尿病并发症。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)就是糖尿病最常见的并发症之一。其起病隐匿，临床症状复杂，发生率可高达60-90%，甚至100%。尽管临床上对此认识已久，但至今关于病因、发病机理尚未完全阐明，目前仍缺乏有效的治疗手段和药物。临床治疗常在有效控制血糖的基础上应用扩血管、抗凝和营养神经等方法，治疗效果不尽如人意。神经病性疼痛，国际疼痛研究协会定义为“神经系统原发性损伤及功能障碍引起的疼痛”。而“功能障碍”这一术语在该定义中的出现使这一定义变得有些模糊。神经病性疼痛一般是指由于外周或中枢神经系统结构损伤或功能紊乱所致的持续性疼痛。其发病机制复杂，临床表现多样，目前很难对神经病性疼痛进行准确分类。其可能的病因包括感染、肿瘤、代谢性疾病、化学治疗、外科手术、放射性治疗、神经毒素、遗传性神经变性疾病、神经受压、炎症、肿瘤渗出等。神经病性疼痛是一种慢性疼痛，可持续数天、数月、甚至数年，其严重影响患者的生活质量，而目前临床治疗效果很不理想。有句老话病从口入。通常人们对此的认识和理解，往往只是停留在“洗手刷牙讲卫生”的表层。其实，很多疾病包括肥胖症、糖尿病以及糖尿病并发症等就跟不健康的饮食、跟“口”( 口味)密切相关。早在20世纪60年代，欧美国家已有学者报道糖尿病人味觉异常的研究。Fabio曾报导2/3的糖尿病患者存在味觉障碍。Lawso等研究发现成人起病的糖尿病患者存在明显增高的甜味阀(threshold)。有报道，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)老年人对蔗糖的甜味平均识别阈值均显著高于健康人。(初次诊断患非胰岛素依赖型糖尿病老年人味觉敏锐度变化之探讨台湾营养学会杂志25卷2期(2000/06) 115-123张毓芬(Yu-Feng Chang)，区少梅(Andi Shau-Mei Ou))。国人通常把食物的味道分为酸甜苦辣咸。实际上真正生理学意义上的味觉为甜味(sweet)、苦味(bitter)、咸味(salty)、酸味(sour)和鲜味(umami)五种。辣味等的产生是由于辣味物质等刺激了味蕾以外的其它感受器而产生的一种复合感觉。没有证据表明味蕾细胞上有辣味受体，因此辣味并不是由味蕾产生的一种味觉，而是由辣味物质刺激了主要感受痛觉和温度的体觉神经纤维(somatosensory)后在大脑中形成的类似于灼烧的微量刺激的痛觉。生活中你在洗辣椒时，手上也会有“辣”(灼伤)的感觉就是这个道理。其中甜味、苦味、咸味和酸味从古希腊起就被认为是四种原味(primary taste), 并在生理学、心理学上被广泛证实而沿用至今。苦味，人类可识别的基本味觉形式之一。虽然过往对苦味的生理学了解甚少，目前也知之不多，2006年才由美国费城Monell化学研究中心(Monell ChemicalSensesCenter)的研究人员成功使体外培育出的成熟的味觉受体细胞存活超过一定的时间。但味觉生物学现已开始阐释，方兴未艾。目前，苦味形成原理已得到阐明。分布于味蕾的味觉细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在唾液中的苦味分子结合后活化，经过细胞内信号转导等，最终由神经中枢整合产生苦味感知。(叶萍，程斌.苦味受体及其传导机制的研究进展[J].国外医学口腔医学分册，2003，30 (6) 453 · 454.)基于味觉形成原理，降低苦味敏锐度的技术，即苦味掩盖技术目前主要有I.添加矫味剂，混淆大脑味觉感受以掩盖苦味；2.麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值，降低苦味敏锐度；3.阻止苦味受体与苦味分子的结合，切断或阻滞其信号的传导；4.延缓或阻止苦味分子在口腔释放，隔离苦味分子和味蕾的接触。同样的，如果正常机体在常态下对相同的苦味分子的敏锐度降低，那么其苦味阈值肯定被提高了。而其基本成因通常也不外乎以上4种是矫味剂的作用；和/或味觉细胞被麻痹；和/或苦味受体与苦味分子的结合被切断或阻滞；和/或隔离了苦味分子和味蕾的接触。自从1878年英国生理学家Langley提出受体学说100年后，受体已被证实为客观存在的实体而不再是一个空泛的概念。机体内受体无处不在。有学者利用人鼠嵌合受体，首次证实了苦味受体T2Rs/TRBs的存在。苦味感觉的生物学效应很是奇特，许多结构上没有关联的化学物质都能表现出相似的苦味。这与苦味受体有关，与苦味受体呈现多样化相关。目前认为，没有特定的苦味配体匹配于任何T2R，每种T2R能够结合多种苦味配体。有报道，苦味受体在胃肠系统中表达；苦味受体可参与胃肠功能。Chen等人报道，苦味刺激在肠内分泌STC-I细胞中诱导Ca++信号和胆囊收缩素(CCK)释放。(AM.J.Physiol. Cell Phyisol. 291(4) :C726_39(2006))苦味受体与胃肠激素(gastrointestinal hormone)有复杂而密切的关联。苦味受体的活化能够刺激ghrelin分泌。(Bitter taste receptorsand{alpha}-gustducin regulate the secretiono f ghrelin with functionaleffectson food intake and gastric emptying. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Jan. 18.)Ghrelin，又称之为饥饿激素，是生长激素促泌剂受体的内源性配体，是目前为止除生长激素释放激素和生长抑素外人们发现的第3个调节腺垂体生长激素分泌的内源性物质，并且是惟一可以在外周刺激食欲的激素。给小鼠脑室内和外周注射Ghrelin，可强烈刺激小鼠食欲，减少能量消耗，增加体重，甚至增加生长激素缺乏的小鼠的食欲。苦味受体跟其它受体一样，静息时就有一部分受体处于激活状态，只是激活状态受体的数量在正常机体很少，大部分受体处于静止状态，两种状态受体保持动态平衡。经典的受体理论认为竞争性拮抗剂能与激动剂竞争结合受体，而不产生生物学效应。但是，并不是所有的拮抗剂与受体结合后都不产生生物学效应，有一部分拮抗剂在一定条件下，可以产生与激动剂相反的生物效应。“反向激动剂”(inverseagonist)、“负性效应”(negative efficacy)、“负性内在活性”(negativeintrinsic activity)等概念由此提出，它们以浓度依赖方式产生与激动剂相反的生物效应。虽然反向激动剂与传统激动剂的效应截然相反，但反向激动剂具有传统激动剂的所有特征。表现为不同反向激动剂可有不同的内在活性，并可据此分为完全反向激动剂和部分反向激动剂。同一药物在某种条件下可能表现为反向激动剂，而在另一种条件下可表现为拮抗剂，甚至如果此药物是部分激动剂的话，还可能表现出较弱的激动效应。(反向激动剂受体研究中的一个新发现生理科学进展1997年第28卷第I期张幼怡韩启德)我们知道,负反馈(negative feedback)调节是体内自我调节能力的基础，能使机体维持相对平衡和稳定。在酶的作用机制当中负反馈现象是指一种代谢反应被其反应产物所抑制。如，当细胞中ATP供过于求时，ATP本身就是ATP酶的一种非竞争抑制剂。糖精，最古老的甜味剂，甜度为蔗糖的300到500倍。但，当我们用舌头品尝糖精时，不甜反苦。此时苦味受体与配体糖精的结合显现出的是其饱和性(saturability)的一面。同样，外源性苦味物质和苦味受体的关系其实质类似于酶的作用机制。也就是说，当苦味物质饱和或达到一定浓度时，有可能起苦味受体拮抗剂或反向激动剂作用，呈负反馈调节效应，从而表现出对苦味受体活性的抑制。评估味觉敏锐度的方法一般是采用所谓的“点滴”技术(dropping technique),即将一滴一定浓度的味觉物质溶液和两滴蒸馏水随机地“点滴”在舌头的三个部位，然后询问受试者哪一滴的味道与水不同，让受试者描述。对于水溶性苦味物质，苦味阈值的确定一般采用感官阈值法。对其水解液逐级进行稀释，以刚好没有苦味这个浓度作为其苦味的阈值，即能尝出其苦味的最低浓度。当然，由于遗传因素的原因，种属与种属之间，同种属的个体与个体之间，存在着味阈的较大差异。不过应该注意到，个体之间的这种差异只能更多的针对口腔中的苦味受体，而苦味受体不仅仅存在于口腔。
时下，人们给予更多关注的是那些外源性的经口的刺激口腔味蕾而感觉到味道的物质，特别是苦味物质。其实，我们人类每天都在跟苦味物质打交道，日常的饮食中几乎无一不是苦味物质。吃一块牛排，一碟西疗或者喝一杯牛奶的同时，也摄入了很多的苦味物质。尽管没有感觉到苦味。因为食物中包含了蛋白质。蛋白质是生理功能的执行者，也是生命现象的直接体现者，是生命的物质基础。蛋白质由氣基酸组成。而很多氨基酸就属于苦味物质。氨基酸的味道与氨基酸立体构型有关，D-氨基酸多数带有甜味，甜味最强的是D-色氨酸，可达蔗糖的40倍，而L-氨基酸有甜、苦、鲜、酸等多种。
值得深思的是8种必需氨基酸，色氨酸、苏氨酸、赖氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸以及苯丙氨酸等，除苏氨酸与赖氨酸属于甜味氨基酸外，其余6种必需氨基酸均属于苦味氨基酸。同时对孩子特殊需要的其他两种必需氨基酸，即精氨酸和组氨酸盐酸盐也属于苦味氨基酸。其中，苯丙氨酸更加特别“由于所有天然蛋白质都含有4%左右的苯丙氨酸，所以既要满足蛋白质的需要而又不超过苯丙氨酸的需要量是不可能的。”(《默克诊疗手册》)通常，动物蛋白中苯丙氨酸的含量比植物蛋白中的含量高。换句话说，即使正常的饮食，我们的机体通常都是处于过量吸收了苯丙氨酸的状态。而且，特别是随着人们生活水平的提高以及诸多不健康的生活方式，苯丙氨酸的摄入量就更加显著超过机体的所需量了。2010年5月巴西卫生监督局(ANVISA)率先发布法规，要求食品生产和进口企业必须向ANVISA提交所销售食品中苯丙氨酸、蛋白质含量和湿度等信息的检测分析报告，并要求在产品标签中注明苯丙氨酸的含量。苦精，苯酸节铵酰胺(Denatonium Benzoate, DB)商品名Bitrex,—种苦味化合物。和糖精节铵酰胺即苦精-S(Denatonium Saccharide, DS,)并称目前已知的世界上最苦的物质。苦精，1958年由苏格兰的一家医药公司发现，它甚至被收入《吉尼斯世界纪录大全》。通常，浓度仅为10ppb(10 parts per billion)人就可以感觉到苦,50ppb较苦，当浓度到达20 30ppm(parts per million)时,其苦味程度令人难以忍受。分子式C28H34N203· H2O 分子量464. 60 无水 146. 59 结构式
权利要求
1.苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体作为苦味受体的拮抗剂和/或反向激动剂在用于治疗与苦味受体相关的疾病或病症的药物制备中的用途。
2.苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体作为活性成分在用于治疗肥胖症的药物制备中的用途。
3.苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体作为活性成分在用于治疗糖尿病神经病变的药物制备中的用途。
4.苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体作为活性成分在用于治疗神经病性疼痛的药物制备中的用途。
5.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有有效量的作为苦味受体拮抗剂和/或反向激动剂的苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体，以及药学上可接受的成分。
6.根据权利要求5，其中所述组合物在用于治疗与苦味受体相关的疾病或病症的药物制备中的用途。
7.根据权利要求5，其中所述组合物在用于治疗肥胖症的药物制备中的用途。
8.根据权利要求5，其中所述组合物在用于治疗糖尿病神经病变的药物制备中的用途。
9.根据权利要求5，其中所述组合物在用于治疗神经病性疼痛的药物制备中的用途。
全文摘要
本发明提供了，苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体作为苦味受体拮抗剂和/或反向激动剂用于治疗与苦味受体相关的疾病或病症的药物制备中的用途。本发明还提供了包含苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体的药物组合物。本发明进一步提供了在治疗肥胖症、糖尿病周围神经病变以及神经病性疼痛的药物制备中的用途。
文档编号A61P3/04GK102871993SQ20111019248
公开日2013年1月16日 申请日期2011年7月11日 优先权日2011年7月11日
发明者萧湘 申请人:萧湘