专利名称：一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法。
背景技术：
伏立康唑(VoriconazoleCAS NO. :137234-62-9)于 2002 年 5 月被美国 FDA 批准 上市，商品名为“Vfend”，中文名“威凡”，其化学结构式如附图1。伏立康唑是第二代合成的 三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点，治疗侵袭性曲霉菌感染，治疗对氟康 唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀 菌属引起的严重感染。本品主要应用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感
^fe ο免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和高死亡率，发生这类感染危险最大的是 因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用各AIDS导致免疫系统严重受损的病 人。随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性化疗的病人的增多，有高严重真菌 感染的病人数亦在不断增多。据报道，真菌感染发生率占院内感染菌群分布的第4位，且近年来有明显增加的 趋势。重症监护室(intensive care u_nit，I⑶)患者不仅基础状态较差，而且经常要接受 广谱抗生素的长期治疗以及多种创伤性操作的诊疗，导致免疫功能受损，一旦发生真菌感 染，其住院时间和病死率甚高。栓剂(Suppository)指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给 药的固体制剂。栓剂在常温下为固体，塞入腔道后，在体温下能迅速软化熔融或溶解于分泌 液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。早期人们认为栓剂只起润滑、收敛、抗菌、杀虫、 局麻等局部作用，后来又发现栓剂尚可通过直肠吸收药物发挥全身作用，并可避免肝脏的 首过效应。栓剂按给药途径分类不同分为直肠用、阴道用、尿道用栓剂等，如肛门栓、阴道 栓、尿道栓、牙用栓等，其中最常用的是肛门栓和阴道栓。直肠给药栓剂中药物的主要吸收途径有①药物通过直肠上静脉，经门静脉进入 肝脏，代谢后，再由肝脏进入人体循环。②药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕 过肝脏，从下腔大静脉直接进入体循环起全身作用。③药物通过直肠淋巴系统吸收。阴道 栓给药后，因阴道附近的血管几乎均与体循环相连，故药物的吸收不经肝脏，且吸收速度较 快、较强。栓剂的作用特点①药物不受或少受胃肠道PH值或酶的破坏；②避免药物对胃黏 膜的刺激性；③中下直肠静脉吸收可避免肝脏首过作用；④适宜于不能或不愿口服给药的 患者；⑤可在腔道起润滑、抗菌、杀虫、收敛、止痛、止痒等局部作用。伏立康唑在水中的溶解度极低，其化学性质在溶液状态下不稳定，易水解成它的 对应异构体(2S，3R)构型。伏立康唑上市剂型有冻干粉针、片剂、干混悬剂，但注射给药顺 应性差，尤其是那些需要频繁给药的药物，对病人来说极其不便，因此有必要进行伏立康唑非注射给药途径的研究。

发明内容
本发明的目的在于提供一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法，用于获得具有药物 缓释功能的伏立康唑栓剂，从而降低伏立康唑的毒副作用。本发明的一种伏立康唑缓释栓剂，由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介 质和赋形剂制成，上述配方的重量百分比为伏立康唑2. 5%-‘20%
增溶剂5%-.40%
缓释材料2% ‘20%
乳化剂5%-‘10%
分散介质10%- 60%
赋形剂25%- 80%
所述的增咨字剂是环糊精、羟丙基
合物;
中的-
合物;

中的-
4中或两种以上的混
所述的缓释材料是壳聚糖、海藻酸钠、明胶、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物 种或两种以上的混合物；
所述的乳化剂是司盘-80、吐温-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上的混
所述的分散介质是液体石蜡、苯甲酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物； 所述的赋形剂是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明胶 种或两种以上的混合物。 为达到上述目的，本发明的技术方案如下 本发明的伏立康唑缓释栓剂的制备方法，包含如下步骤 1)、伏立康唑羟丙基- β -环糊精溶液的制备将纯化水加热至60°C 90°C，加入 羟丙基-β -环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15 % 20 %的羟丙基-β -环糊精溶液，再 加入伏立康唑，搅拌0. 5h 浊，配制成5mg/ml 40mg/ml的伏立康唑溶液；2)、微球的制备取壳聚糖，用伏立康唑溶液溶解，加入乳化剂和液体石蜡，搅拌， 乳化0. 5h 池，调节PH彡7，搅拌，交联0. 5h 2h，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微 球；其中，伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液中，乳化剂液体石蜡的用量体积比为5ml 15ml 0. 5ml 5ml 15ml 40ml ；3)、将PEG4000和PEG6000按质量比1 1 7 1的比例混合，在50°C 90°C 恒温水浴中使其熔解；熔解后加入PEG4000和PEG6000总质量0. 01 0. 5倍的伏立康唑缓 释微球，灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。优选的，所述缓释基质为壳聚糖。优选的，所述乳化剂为司盘-80或吐温-80。优选的，所述调节PH物质为HCl溶液或NaOH溶液。优选的，所述HCl溶液的浓度为0. lmol/L lmol/L，NaOH溶液的浓度为0. Imol/ L lmol/L。
与现有技术相比，本发明的技术有如下优点1.采用科学的配方和合理的制备方法，获得伏立康唑缓释栓剂，其制备方法简单， 工艺合理，生物利用度高，同时解决了普通栓剂释放过快的特性，大大降低伏立康唑的毒副 作用。2.将伏立康唑制成微球，并将载药微球制成栓剂，从而制备出伏立康唑缓释药物 新剂型，具有较好的缓释作用，可延长药物在体内的作用时间，能很好的发挥伏立康唑的抗 真菌作用，同时最大限度的降低其毒副作用，使其成为抗真菌靶向给药新剂型。3.本发明采用肛门给药行式，剂量和用法为每次200mg(以伏立康唑计)。该栓剂 广泛用于治疗侵袭性曲霉菌感染，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包 括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染，尤其应主要用于治疗免 疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。


图1为伏立康唑的化学结构式。
具体实施例方式为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不 局限于下述的实施例。实施例1 伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤1、伏立康唑羟丙基-β -环糊精溶液的制备将纯化水加热至80°C，加入羟丙基-β -环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度19%的 羟丙基-β -环糊精溶液，降温至70°C，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1. 5h，配 制成20mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制备称取0. 3g壳聚糖，用IOml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体 石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2. 5ml，待混合均勻后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1. 5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓剂的制备将12gPEG4000和2gPEG6000在60°C恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45°C预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物 料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。栓剂的重量差异参照2010版《中国药典》附录ID重量差异检查法检查，做3组试验，每组取供试 品10粒，检查结果见表1 表1伏立康唑缓释栓剂重量差异检查结果组别123平均栓重(g)1. 9621.9581. 963重量差异(％)-4. 0 +4. 2-3. 2 ~+4. 3-3. 6-+4. 5检查结果合格合格合格融变时限参照2010版《中国药典》附录X B融变时限检查法检查，取供试品3粒，在室温放 置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另 有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37. 0士0. 5°C水的容器中，其上端位 置应在水面下90mm处。容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。检查结果3粒均在30分钟内全部溶解。微生物限度参照2010版《中国药典》附录XI J微生物检查法检查。检查结果细菌数< 1000个/g，霉菌和酵母菌< 100个/g，金黄色葡萄球菌、铜绿 假单胞菌未检出。药物释放度参照2010版《中国药典》附录XIX D体外药物释放度检查。取伏立康唑缓释栓剂置药物溶出仪中，于0. 5、1、2、4、6、8小时取样5ml并及时补 液，用紫外分光光度计于波长265nm处检查含量。表2伏立康唑缓释栓剂重量差异检查结果_时间(h)累计释放百分率(％ )
0. 58. 92
121. 08
242. 34
477. 21
689. 06
894. 02
由表2可知药物在0. 5h释放百分率为8. 92%，远低于40%，因此没有突释效应， 呈缓释释放特性，具有缓释作用。实施例2:伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤1、伏立康唑羟丙基-β -环糊精溶液的制备将纯化水加热至80°C，加入羟丙基-β -环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15%的羟丙基-β -环糊精溶液，降温至70°C，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌lh，配制 成5mg/ml的伏立康唑溶液；2、微球的制备称取0. Ig壳聚糖，用IOml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入20ml液体 石蜡，磁力搅拌，加入司盘-80约2. 0ml，待混合均勻后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h,用0. Imol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联lh，停止搅拌，离心分离微球，干燥即 得伏立康唑微球；3、栓剂的制备将10gPEG4000和2gPEG6000在60°C恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45°C预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物 料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。实施例3 伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤1、伏立康唑羟丙基- β -环糊精溶液的制备将纯化水加热至80°C，加入羟丙基-β -环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度18%的 羟丙基-β -环糊精溶液，降温至70°C，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1. 5h，配 制成10mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制备称取0. 2g壳聚糖，用IOml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入25ml液体 石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2. 0ml，待混合均勻后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1. 5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓剂的制备将12gPEG4000和3gPEG6000在60°C恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45°C预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物 料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。实施例4 伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤1、伏立康唑羟丙基-β -环糊精溶液的制备将纯化水加热至80°C，加入羟丙基-β -环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度20 %的 羟丙基-β -环糊精溶液，降温至70°C，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1. 5h，配 制成30mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制备称取0. 3g壳聚糖，用IOml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体 石蜡，磁力搅拌，加入司盘-80约2. 6ml，待混合均勻后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1. 5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓剂的制备将14gPEG4000和2gPEG6000在60°C恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45°C预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物 料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。实施例5 伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤1、伏立康唑羟丙基-β -环糊精溶液的制备将纯化水加热至80°C，加入羟丙基-β -环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度20 %的 羟丙基-β -环糊精溶液，降温至70°C，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1. 5h，配 制成40mg/ml的伏立康唑溶液。2、微球的制备称取0. 5g壳聚糖，用IOml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体 石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2. 8ml，待混合均勻后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液， 乳化1. 5h，用0. Imol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1. 5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥 即得伏立康唑微球。3、栓剂的制备将12gPEG4000和4gPEG6000在60°C恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康 唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45°C预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物 料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用，在本发明构思范围内，所进行 的添加、交换、替换等，也应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.一种伏立康唑缓释栓剂，其特征在于，由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散 介质和赋形剂制成，上述配方的重量百分比为伏立康唑2. 5% 20%增溶剂5% 40%缓释材料2% 20%乳化剂5% 10%分散介质10% 60%赋形剂25% 80%所述的增溶剂是环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物；所述的缓释材料是壳聚糖、海藻酸钠、明胶、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物中的 一种或两种以上的混合物；所述的乳化剂是司盘-80、吐温-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上的混合物； 所述的分散介质是液体石蜡、苯甲酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物； 所述的赋形剂是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明胶中的 一种或两种以上的混合物。
2.一种制备如权利要求1所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，包含如下步骤1)、伏立康唑羟丙基-β -环糊精溶液的制备将纯化水加热至60°C 90°C，加入羟丙 基-β -环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15 % 20 %的羟丙基-β -环糊精溶液，再加入 伏立康唑，搅拌0. 5h 浊，配制成5mg/ml 40mg/ml的伏立康唑溶液；2)、微球的制备取壳聚糖，用伏立康唑溶液溶解，加入乳化剂和液体石蜡，搅拌，乳 化0. 5h 2h，调节PH彡7，搅拌，交联0. 5h 2h，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微 球；其中，伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液中，乳化剂液体石蜡的用量体积比为5ml 15ml 0. 5ml 5ml 15ml 40ml ；3)、将PEG4000和PEG6000按质量比1 1 7 1的比例混合，在50°C 90°C恒温 水浴中使其熔解；熔解后加入PEG4000和PEG6000总质量0. 01 0. 5倍的伏立康唑缓释微 球，灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
3.根据权利要求2所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述缓释基质为壳 聚糖。
4.根据权利要求2所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述乳化剂为司 盘-80或吐温-80。
5.根据权利要求2所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述调节PH物质为 HCl溶液或NaOH溶液。
6.根据权利要求5所述伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述HCl溶液的浓度为 0. lmol/L lmol/L，NaOH 溶液的浓度为 0. lmol/L lmol/L。
全文摘要
本发明公开了一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法，本发明的伏立康唑缓释栓剂由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，通过本发明的制备方法将极难溶的伏立康唑通过增溶后，制备成缓释微球，经灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。本发明的制备方法简单，制得的栓剂具有缓释特性，避免了口服给药产生的首过效应和静脉给药对全身脏器的毒性作用，特别是针对重症监护室患者、严重真菌感染患者、儿童及老年患者，减少了频繁给药给患者带来的痛苦，改善用药的依从性，提高药物疗效。
文档编号A61K47/44GK102058519SQ20101055174
公开日2011年5月18日 申请日期2010年11月19日 优先权日2010年11月19日
发明者初虹, 徐家军, 王浩 申请人:苏州特瑞药业有限公司