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小檗属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，小檗胺及其衍生物具有免疫调节，对抗心肌、脑、肾缺血，抗高血压，抗肝、肺纤维化，降低门静脉高压，抗缺氧性肺动脉高压等多种生理活性。同时具有来源广泛、价格低廉、不良反应小且长期毒性低的特点。目前仅有小檗胺片剂上市，用于改善放、化疗后的白细胞减少症状，其临床升白有效率高达91.3%，相关作用机制可能在于提高造血干细胞集落因子的含量，促进骨髓造血干细胞和粒祖细胞的增殖并向粒系细胞分化(朱灿阳.小檗胺药理作用分析[J]中国热带医学，2005，5(1):109-110)。近年来的研究发现，小檗胺类药物对多种恶性肿瘤细胞在体外有明显的增殖抑制作用，例如白血病细胞、肝癌细胞、腹水癌细胞、宫颈癌细胞、乳腺癌细胞、胃癌细胞、骨髓瘤、前列腺癌、人鼻咽癌、黑色素瘤细胞和脑恶性胶质瘤，而且它们对正常细胞的毒性较小。这种高效低毒的潜在优势使其逐渐成为肿瘤治疗领域的研究热点。据文献报道，小檗胺类药物抑制多种肿瘤细胞生长，诱导其凋亡，预防恶性肿瘤的复发和转移的可能机制如下:(I)通过减小线粒体的跨膜电势、激活细胞凋亡蛋白酶、抑制分子伴侣热休克蛋白90、上调bax/bcl-2比值,下调bcr/abl基因、降低survivin基因和/或p210的的表达水平等调控介导方式；(2)抑制钙调蛋白的活性；(3)抑制端粒酶和端粒的结合等(1、朱灿阳.小檗胺药理作用分析[J]中国热带医，2005，5(1):109-110 ;2、吴东.小檗胺抗白血病作用及其机制的体外及体内实验研究[D]浙江大学博士学位论文，2003 ;3、WANG Guan-yu, HANGJia-wei, Li) Qing-hua et al.Berbamine induces apoptosis in human hepatoma cellline SMMC7721 by loss in mitochondrial transmembrane potential and caspaseactivation [J] Zhejiang Univ Sci B, 2007 8 (4): 248-255 ;4、张金红，毛启龙，许乃寒等.小檗胺衍生物EBB体内抗肿瘤作用初探[J].中草药，1998，29(4):243-246 ； 5、张金红，耿朝晖，段江燕等.小檗胺及其衍生物的结构对宫颈癌细胞生长增殖的影响[J]南开大学学报(自然科学)1995，9(2) 159-160 ;6、韩艳秋，武淑兰.小檗胺下调MCF7及MCF7/ADR细胞Suivivin表达[J].中国医师杂志，2005，7 (5):610-611 ;7、朱陵君.小檗胺与紫杉醇纳米微球的构建及其体外协同抑瘤效应评价[D].南京中医药大学博士学位论文，2009 ;8、梁赞.小檗胺和小檗胺衍生物抗骨髓瘤细胞增殖及其机制的研究[D].浙江大学博士学位论文，2010 ;9、张金红，段江燕，耿朝晖等.小檗胺及其衍生物对恶性黑色素瘤细胞增殖的影响[J].《中草药》1997，28 (8):483-485 ; 10、赵勇.小檗胺诱导前列腺癌细胞凋亡及其机制的研究[D].山东大学博士学位论文，2006 ;11、唐亚林，徐筱杰，李骞等.双苄基异喹啉类生物碱的新用途101371839A [P], 2009-2-25)。多药耐药性(multidrug resistance, MDR)是肿瘤化学治疗面临的一大障碍,系指肿瘤细胞对一种化疗药物耐药的同时也对同此药物结构无关、作用机制不同的其它药物产生交叉耐药的现象。目前尝试的逆转耐药措施主要是开发针对P-糖蛋白等耐药相关因子的化疗增敏剂。体外研究发现某些化合物，如维拉帕米、环孢菌素A等，均可逆转MDR，但由于其严重的心血管不良反应、免疫抑制及肾毒性，以及作用靶点单一、选择性低、可能导致抗肿瘤药毒副作用加剧等问题，致使临床应用受到限制。因此，寻找更安全有效的多药抗药逆转剂具有重要的临床意义。近年的研究表明，小檗胺及其衍生物是一类高效低毒的多药耐药逆转剂，同时具有放疗增敏，减轻放、化疗毒性反应等作用。其逆转多药耐药性的机制可能是通过下调多药耐药基因致使pl70蛋白合成减少或直接抑制pl70蛋白，减少药物外排，增加细胞内有效药物浓度而产生作用。亦有文献报道，当小檗胺与抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春瑞滨、伊马替尼等联合应用时可逆转肿瘤细胞对它们的多药耐药性，发挥协同增效作用并降低药物剂量限制性毒性(1、韩艳秋，武淑兰.小檗胺下调MCF7 及 MCF7/ADR 细胞 Suivivin 表达[J].中国医师杂志，2005，7 (5):610-611 ;2、韩艳秋，袁家颖，石永进等.小檗胺逆转K562/A02细胞耐药性及其机制[J].《中国实验血液学杂志》2003，11(6):604-608 ;3、韩艳秋，袁家颖，石永进等.小檗胺逆转MCF7 /ADR细胞耐药性及其机制探讨[J].《解剖学报》2004，35 (2):161-164 ;4、田晖，潘启超.双苄基异喹啉类生物碱粉防己碱与小檗胺逆转多药抗药性的比较研究[J].《药学学报》1997，32<br> (4):245-250 ;5、董庆华，郑树，徐荣臻.小檗胺对多药耐药K562/ Adr细胞作用的研究[J].《中国中西医结合杂志》2004，24(9):820-822 ;6、张蕾 小檗胺对慢性粒细胞白血病K562格列卫耐药细胞株K562/G01细胞增殖抑制作用及其机制研究[M]浙江大学硕士学位论文，2008 ;7、魏艳淋.小檗胺对耐药的人慢性粒细胞白血病细胞的体内外作用及机制的实验研究[D]浙江大学博士学位论文，2009 ;8、齐淑玲，刘杰文，付津.钙调素拮抗剂EBB逆转K562/VCR细胞系多药耐药性的研究[J]《实验血液学杂志》1996，4 (3):294-298 ;9、赵攀.小檗胺与STI571单独及联合作用诱导K562细胞凋亡的研究[M]郑州大学硕士学位论文，2006 ;10、朱陵君.小檗胺与紫杉醇纳米微球的构建及其体外协同抑瘤效应评价[D]京中医药大学博士学位论文，2009)。<br> (0005)综上可见，小檗胺类药物用于肿瘤的治疗前景广阔，其高效低毒、多作用靶向的优点赋予它跻身为化疗一线药物的潜力。但目前小檗胺仅 用于化疗后的升白，其主要原因在于此类药物的体内抗肿瘤活性不理想，这种体内/外间药效的巨大差别可能源于它们较短的血液循环半衰期和在肝、肾、肺、脾等器官的集中分布，从而难以发挥抗肿瘤作用。因此，开发小檗胺类药物的缓控释制剂或靶向制剂对于提高其体内抗肿瘤效果、实现与其他靶向抗肿瘤药物的联合应用意义重大。脂质体，特别是聚乙二醇脂质衍生物修饰的长循环脂质体(又称为PEG化脂质体)尤为适合作为靶向药物载体，并已有Doxil 等极为成功的案例。若将小檗胺类药物也制备为PEG化脂质体，则其和同样装载于PEG化脂质体中的化疗药物均能借助 EPR (enhanced permeability and retention effect)效应蓄积于肿瘤组织，并发挥协同抗肿瘤作用。此外，脂质体作为药物载体还具有诸多优点:(I)脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇，具有生物相容性，可生物降解、无毒性和低免疫原性；(2)脂质体的大小、磷脂成分、表面电荷等有很大的选择空间；(3)脂质体能包裹亲水性和亲脂性药物，将药物包封入脂质体中，可保护药物在体内不被降解，同时避免药物对受体识别配体的干扰；(4)易获得适宜的药物-载体比，制备简单；(5)脂质体可提高药物的疗效并降低其毒副作用；<br> (6)与固体聚合物载体系统(如微粒、纳米粒)不同，脂质膜具有较好的柔性，允许表面结合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最优构型与靶部位受体结合；(7)脂质体可为所包裹药物的靶向性提供了新的可能，包括细胞外释放、细胞膜融合和内吞，提高了药物的靶向范围；(8)脂质体与药物间无共价键连接，利于药物在溶酶体内释放；(9)在载药脂质体表面结合不同的配基如抗体、糖酯等可将药物递送到特定靶组织和靶细胞；(10)脂质体适合多种途径给药。除商业化可获得的片剂之外，目前关于小檗胺类药物的制剂专利中仅有壳聚糖-琼脂纳米粒(201010603372.5)，但试验数据显示其仅能提升药物的体外药效。此外，未见此类药物的脂质体专利或文献。我们将小檗胺类药物制备成长循环脂质体，以期提高药物的体内抗肿瘤活性，或在与其他化疗药物合用时体现出协同增效，降低毒副作用的效用。发明内容:<br> 本发明的目的是提供一种载有小檗胺类药物的脂质体的处方，同时提供一种简单易行、质量可控，便于工业化生产的脂质体制备方法。为实现上述目的，本发明提供一种载有小檗胺类药物的脂质体的处方组成: 一种小檗胺类药物脂质体，其含有小檗胺类药物、磷脂、胆固醇、亲水性脂质衍生物和<br> 建立梯度物质；其中药物和磷脂的质量比为1:5 1:100，优选为l:l(Tl:20，最优选为1:10 ;胆固醇和磷脂的质量比为1:2 1:4，优选为1:3 ;亲水性脂质衍生物与磷脂的质量比为1:2 1:6。<br> <br> 此处所述的小檗胺类药物为小檗胺、0-乙基-小檗胺、0- 丁基-小檗胺、0-辛基-小檗胺、0- (4-乙氧基-丁基)小檗胺、0-苯基-小檗胺、0-乙酰基-小檗胺或0-丹磺酰基小檗胺的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、草酸盐、重酒石酸盐或柠檬酸盐中的一种或几种。作为优选，选择盐酸小檗胺、0-(4-乙氧基-丁基)小檗胺盐酸盐、0-丹磺酰基小檗胺的盐酸盐。小檗胺类药物脂质体处方中的磷脂可以是天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或它们的衍生物及上述物质氢化产物中的一种或多种，包括大豆卵磷脂(SPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、氢化蛋黄卵磷脂(HEPC)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)及其钠盐或磷脂酰肌醇(PI)、心磷脂(双磷脂酰甘油，cardiolipin)、神经鞘磷脂(SM)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)等中的一种或多种的组<br> 八<br> 口 o磷脂酰胆碱选自但不限于二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二癸酰磷脂酰胆碱、二辛酰磷脂酰胆碱、二己酰磷脂酰胆碱或硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱等中的一种或多种。磷脂酰乙醇胺选自但不限于二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、硬脂酰油酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二癸酰磷脂酰乙醇胺、二辛酰磷脂酰乙醇胺或二己酰磷脂酰乙醇胺等中的一种或多种<br> 磷脂酰甘油及其钠盐选自但不限于二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)及其钠盐、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)及其钠盐、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)及其钠盐、棕榈酰油酰磷脂酰甘油及其钠盐、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)及其钠盐、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二己酰磷脂酰甘油、双二硬脂酰磷脂酰甘油及其钠盐、双二棕榈酰磷脂酰甘油及其钠盐、双二肉豆蘧酰磷脂酰甘油及其钠盐或双二月桂酰磷脂酰甘油等中的一种或多种。磷脂酰肌醇选自但不限于二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二油酰磷脂酰肌醇(DOPI)、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)或二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)等中的一种或多种。作为优选，本发明中的磷脂使用SPC、EPC、HEPC, HSPC, DSPC、DPPC, DSPE, DPPE 或DSPG中的一种或多种。本发明中所述的亲水性脂质衍生物选自聚乙二醇与磷脂或聚乙二醇与胆固醇连接所得的聚乙二醇脂质衍生物、吐温80、吐温20、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)或神经节苷脂中的一种或多种。聚乙二醇脂质衍生物选自但不限于聚乙二醇-留醇类衍生物如聚乙二醇-胆固醇、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯(PEG-CHEMS)、聚乙二醇-胆固醇碳酸甲酯等，聚乙二醇-磷脂类衍生物如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DPPE)、聚乙二醇-二油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺等，聚乙二醇-二酸甘油酯或单酯如聚乙二醇-二硬脂酰甘油、聚乙二醇-二棕榈酰甘油、聚乙二醇-二肉豆蘧酰甘油等，聚乙二醇-脂肪酸或脂肪酸酯衍生物等如聚乙二醇-硬脂酸、聚乙二醇-棕榈酸、苄泽、卖泽等中的一种或多种，其中聚乙二醇的分子量为10(T10000，PEG与脂质部分的连接键为但不限于二硫键、酯键、酿键、酸胺键等，PEG端基为但不限于轻基、竣基、氣基或含氣基团、烧氧基等。作为优选，亲水性脂质衍生物选自PEG-DSPE、PEG-CHEMS、TPGS、单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)或吐温80中的一种或多种。<br> 亲水性脂质衍生物，特别是聚乙二醇脂质衍生物修饰脂质体时，亲水链(以PEG链为代表)在膜表面形成的水化层可以阻止脂质体之间的相互融合聚集，降低脂质体粒径的同时使粒径分布趋向均一；而且PEG层的脱水作用使磷脂分子排列的更加紧密，增加药物在脂质体内水相的滞留稳定性，提高脂质体的物理化学稳定性；PEG层的空间位阻效应亦可减弱血浆成分对脂质体的破坏或识别与吸附作用，降低单核巨噬细胞系统的摄取量，延长载药脂质体的血液循环半衰期，提高肿瘤靶向效率，增强药物疗效并降低其毒副作用(AGabizonj D Gorenj AT Horowitz.Long-circulating liposomes for drug delivery incancer therapy:a review of biodistribution studies in tumor-bearing animals[J].Advanced Drug elivery Review.1997, 24(17):337-344) 0 但是当聚乙二醇-脂质衍生物的浓度较大时，脂质体内外膜表面致密的PEG层可能影响药物的包封速度和程度，同时PEG分子间的相互作用可能在一定程度上限制了 PEG分子的高柔顺性而影响其长循环特性，甚至有可能破坏磷脂双分子层的稳定性(DE.0wens, N.Peppas.0psonization,biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles [J].1nt JPharm 2006, 307: 93-102)。所以亲水性脂质衍生物在脂质体表面的修饰比例对制剂的体内疗效和稳定性影响重大。<br> 作为优选方案，所述亲水性脂质衍生物和磷脂的质量比为1: 2^1: 6，此时脂质体的粒径较小且粒度分布均匀，包封率高达90%以上，制剂稳定性良好。本发明中所述建立梯度物质选自乙二胺四乙酸铵、硫酸铵、乙二胺四乙酸三乙胺、乙二胺四乙酸二乙胺、乙二胺四乙酸乙醇胺或枸橼酸铵；优选为乙二胺四乙酸铵或硫酸铵。脂质体中的胆固醇具有双向调节磷脂双分子层流动性的作用，因此磷脂和胆固醇的比例会显著影响脂质体的膜稳定性和药物的装载速度与程度。Patel等发现增加脂质体中胆固醇的含量可显著降低肝脏的摄取，并提高骨髓的摄取(Harish M.Patel, Nilden<br> S.Tuzel, Brenda E.Ryman.1nhibitory effect of cholesterol on the uptake ofliposomes by liver and spleen.Biochim Biophys Acta，1983，761:142-151.)。作为优选方案，小檗胺类药物的处方组成中胆固醇和磷脂的质量比为1:2 1:4，此时脂质体的粒径较小且粒度分布均匀，包封率高达90%以上，制剂稳定性良好。本发明的小檗胺类药物脂质体中还可以含有生育酚及其衍生物、蔗糖、木糖醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。本发明所述的小檗胺类药物脂质体的制备工艺，包括以下步骤:<br> (a)将建立梯度物质配制为0.1(T0.30 mo I/L的水溶液，即水化介质，将水化介质加热至50飞5 °C保温待用；作为优选，水化介质中建立梯度物质的浓度选择为0.15、.25 mol/L ;作为最优选，水化介质中建立梯度物质的浓度选择为0.20 mol/L ;同时,水化介质的pH在5.5^7.5间均能获得良好的载药结果；<br> (b)以适量乙醇于5(T651:下将磷脂、胆固醇、亲水性脂质衍生物以及可以选择性加入的生育酚及其衍生物溶解，之后挥除乙醇，加入步骤(a)的水化介质，搅拌分散，得到脂质体初品，其中磷脂浓度为KTlOO g/L ；<br> (c)将脂质体初品过微射流仪、过挤出仪或通过探头超声降低粒径，得空白脂质体；作为优选方案，特别是用于工业化生产时，选择过微射流仪或过挤出仪的方式降低脂质体的粒径，探头超声的方式适合于小批量的实验室研究；<br> (d)使用透析、切向流过滤、凝胶过滤或离子交换剂处理的方法处理空白脂质体，得到梯度脂质体；作为优选的方案，使用切向流过滤或离子交换剂处理空白脂质体，以获得梯度脂质体；这里所述的切向流设备如中空纤维透析器(膜孔径30KD，大连化学物理研究所)，或是A/G Technology公司的中空纤维膜组件UFP-30-C-6A，30000NM, 4800 cm2 ;而离子交换剂处理是指使用离子交换树脂、离子交换纤维、离子交换膜或电渗析装置(EDI)将脂质体外水相的离子或分子除去。(e)将小檗胺类药物溶液与梯度脂质体混合，于50 65°C孵育1(T30 min，得到含有小檗胺类药物的脂质体制剂。由于工业化生产过程中各项参数出现±10%的波动是难以避免的，所以在本专利所述的处方组成和工艺参数的上限值或下限值的±10%范围内仍将认为是本专利的保护范围。本发明的小檗胺类药物脂质体可以制成注射液、冻干粉针剂或其它剂型如但不限于口服液、胶囊剂 、气雾剂、滴鼻剂、凝胶剂。<br> 部分实施例中采用阴阳混合离子交换树脂或交换纤维微柱离心法建立离子梯度，具有设备简单、价格低廉、操作方便、脂质体体积变化小等优点。所述阳离子交换树脂选自含强酸性反应基团如磺酸基-SO3H的强酸型树脂、含较弱反应基团如羧基-COOH或酚羟基-OH的弱酸型树脂或大孔树脂中的一种。所述阴离子交换树脂选自含较强反应基团如具有四面体铵盐官能基团之一一 N+(CH3)3的强碱型树脂、含弱酸性基团如羧基-COOH的弱碱型树脂或大孔树脂中的一种，两者的体积比为0.r2.5。作为优选方案，选择强酸型的阳离子交换树脂如国产732型阳离子交换树脂与强碱型的阴离子交换树脂如国产717型阴离子交换树脂混合除盐建立脂质体内外水相的离子跨膜梯度，两者的体积比为0.2 2。本发明带来的有益结果<br> 制备方法切实可行、质量可控，便于工业化生产；<br> 所得小檗胺类药物脂质体的粒径小且分布均一、包封率高、稳定性良好； 将小檗胺类药物制备为脂质体后可有效延长药物的血液循环时间，提高肿瘤组织的靶向效率，增强药物体内抗肿瘤效果，或在与其他化疗药物合用时发挥协同抗肿瘤效应及降毒并提高机体免疫力。<br> <b>具体实施方式</b><br> :<br> 所用各成分的简称如下:<br> HSPC:氢化大豆卵磷脂 DSPC: 二硬脂酰磷脂酰胆碱 EPC:蛋黄卵磷脂 SPC:大豆卵磷脂 CHOL:胆固醇<br> mPEG2_-CHEMS:聚乙二醇单甲醚(2000)-胆固醇琥珀酸酯 mPEG2_-DSPE:聚乙二醇单甲醚(2000)- 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 (NH4)2SO4:硫酸铵 NH4EDTA:乙二胺四乙酸铵<br> 盐酸小檗胺购买自成都龙泉高科天然药业有限公司，纯度约为96.2%。0- (4-乙氧基-丁基)小檗胺盐酸盐和0-丹磺酰基小檗胺盐酸盐按照文献中的方法进行合成及表征(谢进文，浙江大学博士论文，2009，吲哚啉-2-酮和小檗胺衍生物的设计、合成及其生物活性研究)，两者纯度均约为95%。下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但这些实施例不能被理解为限制了本发明的范围，本发明的保护范围由权利要求书所限定，任何在本发明权利要求基础上的改动都是本发明的保护范围。本发明中的水化介质为乙二胺四乙酸铵溶液、乙二胺四乙酸三乙胺溶液、乙二胺四乙酸二乙胺溶液或乙二胺四乙酸乙醇胺溶液时，水化介质的浓度代表其中乙二胺四乙酸根的浓度，水化介质的PH值通过其中加入的氨水、三乙胺、二乙胺或乙醇胺的量进行控制。本发明的部分实施例采用离子交换的方法建立脂质体的跨膜梯度，具体实施手段是采用阴阳混合离子交换树脂或交换纤维微柱离心法建立离子梯度，此方法具有设备简单、价格低廉、操作方便、脂质体体积变化小等优点。所用的阳离子交换树脂选自含强酸性反应基团如磺酸基-SO3H的强酸型树脂、含较弱反应基团如羧基-COOH或酚羟基-OH的弱酸型树脂或大孔树脂中的一种。所用的阴离子交换树脂选自含较强反应基团如具有四面体铵盐官能基团之一一 N+(CH3)3的强碱型树脂、含弱酸性基团如羧基-COOH的弱碱型树脂或大孔树脂中的一种。在某些具体方案中，选择强酸型的阳离子交换树脂如国产732型阳离子交换树脂与强碱型的阴离子交换树脂如国产717型阴离子交换树脂混合除盐建立脂质体内外水相的离子跨膜梯度。本发明中小檗胺类药物脂质体包封率的测定方法如下:<br> 取已制备好的小檗胺类药物脂质体100 μ L各两份。一份加入1.0 mL体积分数为10%的Tween-80或Triton X-100溶液破乳(检测波长为212 nm)，用流动相稀释至10 mL，或直接用甲醇破乳并稀释定容至10 mL(检测波长282 nm)，摇匀，以HPLC法测定峰面积，计算总药量(CtJ。另一份上样于阳离子交换树脂柱(使用732型阳离子交换树脂或ZB-1阳离子交换纤维，柱高均约为1.5 cm), 2000 r.mirT1离心4 min ;继续加400 μ L重蒸水于柱的顶端，2000 r.mirT1离心4 min洗脱，连续操作4次，合并洗脱液，加入1.0 mL体积分数为10%的Tween-80或Triton X-100溶液破乳(检测波长为212 nm)，用流动相稀释至10 mL，或直接用甲醇破乳并稀释定容至10 mL (检测波长282 nm)，摇匀，以HPLC法测定峰面积，计算脂质体内药量(Clip)。包封率根据公式EE%=Clip/CtotX 100%计算。<br> 实施例1被动载药法制备盐酸小檗胺类药物脂质体 HSPC:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-CHEMS:66.7 mg<br> 将上述脂质体膜材以适量无水乙醇在65 1:水浴中加热溶解，挥除乙醇，加入预热至相同温度的5 mg.ml/1的盐酸小檗胺溶液4 mL(药脂比为1:10, w/w)水化2(T30 min,得脂质体初品。将初品探头超声，超声功率和时间为200 wX2 min +400 wX6 min，然后依次通过0.8,0.45,0.22 Mm微孔滤膜各3 5遍，即得。脂质体粒径约100 nm，包封率小于20%。同时进行了下列处方的被动载药试验:<br> 处方I<br> SPC:200 mg<br> CHOL:30 mg<br> mPEG2_-CHEMS:50 mg<br> 处方2<br> DSPC:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg<br> 处方3<br> DPPC:200 mg<br> CHOL:100 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg<br> 处方4 HEPC:200 mgCHOL:20 mg<br> mPEG2000-CHEMS:65 mg<br> 处方5<br> DSPG:200 mg<br> CHOL:66.7 mg mPEG2_-DSPE:66.7 mg<br> 脂质体膜材组成见处方I至处方5，并按照本实施例的前述方法制备盐酸小檗胺脂质体(药脂比为1:10，w/w)，所得载药粒径均在95 110 nm之间，但包封率均未超过30%。使用0-(4-乙氧基-丁基)小檗胺盐酸盐进行相同的实验，包封率也未超过30%。可见釆用被动载药法难以制得高包封率的小檗胺类药物脂质体。实施例2 pH梯度法制备盐酸小檗胺类药物脂质体 处方:<br> HSPC:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg<br> 按处方将脂质体膜材以适量无水乙醇在65 1:水浴中加热溶解，挥除乙醇，加入4 mL预热至相同温度的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(300 mmol L'pH4.0)水化20 30 min,得到空白脂质体初品。将初品探头超声，超声功率和时间为200 wX2 min +400 wX6 min，然后依次通过0.8,0.45,0.22 Mm微孔滤膜各3飞遍，得空白脂质体混悬液。取空白脂质体混悬液1.0 mL，加入500 mmol L—1的磷酸钠溶液调节外水相pH为<br> 6.5，按药脂比为1:10 (w/w)加入盐酸小檗胺溶液，50 60 °〇恒温孵育1(T20 min，冰水浴终止载药，所得包封率为94.20%±1.13%、平均粒径为142.0 nm。将药物更换为0-丹磺酰基小檗胺盐酸盐，使用相同膜材和制备工艺，包封率为83.10%，粒径 155.0 nm。可见使用pH梯度法装载小檗胺类药物可以取得较好的包封率，但脂质体粒径较大。而且采用枸橼酸梯度法制备的的脂质体粒径较大且放置稳定性不好(脂质体在4 ± 2 °C下充氮密封放置30 d后出现混浊、絮凝沉淀和长菌等现象)。实施例3枸橼酸铵梯度法制备盐酸小檗胺类药物脂质体 处方1:<br> HSPC:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg<br> 按处方将脂质体膜材以适量无水乙醇在50 1:水浴中加热溶解，挥除乙醇，加入4 mL预热至相同温度的枸橼酸铵溶液(300 mmol -T1, pH 6.5)水化20 30 min，得空白脂质体初品。将初品探头超声，超声功率和时间为200 wX2 min +400 wX6 min，然后依次通过0.8,0.45,0.22 Mm微孔滤膜各3飞遍，得空白脂质体混悬液。精密移取0.2 mL空白脂质体于3 mL的阴阳混合离子交换树脂柱上(阴:阳=2:1，v/v),同时加入0.2 mL重蒸水,停留10 30 min后,2000 rpm离心4 min,再于柱顶端加入0.1 mL重蒸水2000 rpm离心4 min,合并洗脱液,混勻,得最终磷脂浓度约为20 mg mL-1的梯度脂质体。精密移取一定量的枸橼酸铵梯度脂质体，按药脂比为1:10 (w/w)加入BBM溶液，50°〇恒温孵育20 min，冰水浴终止载药，所得脂质体的包封率为91.63%±1.17%、平均粒径为149.2 nm。当使用相同方法装载0- (4-乙氧基-丁基)小檗胺盐酸盐时，包封率为86.97%，脂质体粒径为134 nm。实施例4硫酸铵梯度法制备盐酸小檗胺类药物脂质体 处方1:<br> SPC:200 mg<br> CHOL:20 mg<br> mPEG2000- CHEMS:100 mg 处方2:<br> HSPC:200 mg<br> CHOL:100 mg<br> mPEG2_- DSPE:70 mg 处方3:<br> HSPC:200 mg` CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg 处方4:<br> HSPC:200 mg<br> CHOL:50 mg<br> mPEG2000-CHEMS:20 mg 处方5:<br> HSPC:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:30 mg 处方6:<br> DSPC:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg 处方7:<br> HSPE:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg 处方8:<br> DPPC:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg处方9:<br> DSPG:200 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> mPEG2_-DSPE:66.7 mg<br> 处方10:<br> DSPC:100 mg<br> DPPC100 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> TPGS:30 mg<br> 处方11:<br> HSPC:180 mg<br> DSPG20 mg<br> CHOL:66.7 mg<br> 吐温 80:30 mg<br> 按上述各处方将脂质体膜材以适量无水乙醇在65 1:水浴中加热溶解，挥除乙醇，加入4 mL预热至相同温度的硫酸铵溶液(200 mmol. ΛρΗ5.5)水化25 min，得到空白脂质体初品。将初品探头超声，超声功率和时间为200 wX2 min+400 wX6 min，然后依次通过0.8、<br> 0.45,0.22 Mm微孔滤膜各:Γ5遍，得空白脂质体混悬液。精密移取0.2 mL空白脂质体于3 mL的阴阳混合离子交换树脂柱上(阴:阳=2:1，v/v),同时加入0.2 mL重蒸水,停留10 30 min后,2000 rpm离心4 min,再于柱顶端加入<br> 0.1 mL重蒸水2000 rpm离心4 min,合并洗脱液,混勻,得最终磷脂浓度约为20 mg.ml/1的梯度脂质体。<br> 精密移取一定量的硫酸铵梯度脂质体，按药脂比为1:10 (w/w)加入盐酸小檗胺溶液，65 1:恒温孵育10 min，冰水浴终止载药，所得脂质体包封率及粒径测定结果如表I。<br> <b>权利要求</b><br> 1.一种含有小檗胺类药物的脂质体制剂，其特征是含有小檗胺类药物、磷脂、胆固醇、亲水性脂质衍生物和建立梯度物质；其中药物和磷脂的质量比为1:5 1:100，胆固醇和磷脂的质量比为1:2 1:4，亲水性脂质衍生物与磷脂的质量比为1:2 1:6。<br> 2.根据权利要求1所述的含有小檗胺类药物的脂质体制剂，其特征在于，所述的小檗胺类药物为小檗胺、O-乙基-小檗胺、0-丁基-小檗胺、0-辛基-小檗胺、0-(4-乙氧基-丁基)小檗胺、0-苯基-小檗胺、0-乙酰基-小檗胺或0-丹磺酰基小檗胺的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、草酸盐、重酒石酸盐或柠檬酸盐中的一种或几种。<br> 3.根据权利要求1所述的含有小檗胺类药物的脂质体制剂，其特征在于，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油及其钠盐、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸或磷脂酸中的一种或多种。<br> 4.根据权利要求 1所述的含有小檗胺类药物的脂质体制剂，其特征在于，所述的亲水性脂质衍生物选自聚乙二醇与磷脂或聚乙二醇与胆固醇连接所得的聚乙二醇脂质衍生物、吐温80、吐温20、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯或神经节苷脂中的一种或多种。<br> 5.根据权利要求1所述的含有小檗胺类药物的脂质体制剂，其特征在于，所述建立梯度物质选自乙二胺四乙酸铵、硫酸铵、乙二胺四乙酸三乙胺、乙二胺四乙酸乙醇胺、乙二胺四乙酸二乙胺或枸橼酸铵。<br> 6.根据权利要求1所述的含有小檗胺类药物的脂质体制剂，其特征在于，其中还含有生育酚及其衍生物、蔗糖、木糖醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。<br> 7.制备权利要求1所述的含有小檗胺类药物的脂质体制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤: (a)将建立梯度物质配制为0.1(T0.30 mo I/L的水溶液，即水化介质，将水化介质加热至50 65 1:保温待用； (b)以适量乙醇于5(T651:下将磷脂、胆固醇、亲水性脂质衍生物以及可以选择性加入的生育酚及其衍生物溶解，之后挥除乙醇，加入步骤(a)的水化介质，搅拌分散，得到脂质体初品，其中磷脂浓度为KTlOO g/L ； (c)将脂质体初品过微射流仪、过挤出仪或通过探头超声降低粒径，得空白脂质体； (d)使用透析、切向流过滤、凝胶过滤或离子交换剂处理的方法处理空白脂质体，得到梯度脂质体； (e)将小檗胺类药物溶液与梯度脂质体混合，于50 65°C孵育1(T30min，得到含有小檗胺类药物的脂质体制剂。<br> 8.根据权利要求1-7任何一项所述的含有小檗胺类药物的脂质体制剂，其特征在于:所述的脂质体与药学上接受的赋形剂制成注射液、冻干粉针剂、口服液、胶囊剂、气雾剂、滴鼻剂、凝胶剂。<br> <b>全文摘要</b><br> 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有小檗胺类药物的脂质体制剂及其制备方法。所述的脂质体中，含有小檗胺类药物、磷脂、胆固醇、亲水性脂质衍生物和建立梯度物质；其中药物和磷脂的质量比为1:5~1:100，胆固醇和磷脂的质量比为1:2~1:4，亲水性脂质衍生物与磷脂的质量比为1:2~1:6。本发明的制备方法切实可行、质量可控，便于工业化生产；所得小檗胺类药物脂质体的粒径小且分布均一、包封率高、稳定性良好；将小檗胺类药物制备为脂质体后可有效延长药物的血液循环时间，提高肿瘤组织的靶向效率，增强药物体内抗肿瘤效果，或在与其他化疗药物合用时发挥协同抗肿瘤效应及降毒并提高机体免疫力。<br> <b>文档编号</b>A61P35/00GK103181896SQ20111045357<br> <b>公开日</b>2013年7月3日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日<br> <b>发明者</b>邓意辉, 徐洋, 佘振南 申请人:沈阳药科大学<br></p></p><div class="like"><h3>产品知识</h3></div><div class="like" style="margin-left:30px;"><h3>行业新闻</h3></div><div class="artbtom"><ul><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746255654.html">一种治疗妇女乳腺增生的中药制剂的制作方法</a></div><span>专利名称：一种治疗妇女乳腺增生的中药制剂的制作方法技术领域：本发明涉及一种治疗妇女乳腺增生的中药制剂，具体地说是一种治疗肝郁气滞、 痰凝血瘀所致乳腺增生症的药物。背景技术：乳腺增生是一种乳腺组织的良性增生性疾病，中医认为多因肝郁气滞痰凝血瘀</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746265077.html">一种治疗痛经的中药组合物的制作方法</a></div><span>专利名称：一种治疗痛经的中药组合物的制作方法技术领域：本发明涉及一种中药，更具体地说，涉及一种治疗痛经的中药组合物。 背景技术：痛经是指妇女在经期及其前后，出现小腹或腰部疼痛，甚至痛及腰骶。每随月经周期而发，严重者可伴恶心呕吐、冷汗淋漓、手</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a 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href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746286109.html">一种医用束腹带的制作方法</a></div><span>专利名称：一种医用束腹带的制作方法技术领域：本实用新型涉及一种医疗上应用的辅助设施，具体的说，是涉及一种主要用于妇科作为产后恢复辅助用具的医疗装置。背景技术：目前，在医院中应用比较普遍的妇科产后恢复器具是一种粘贴式的束腹带。但是经过较长时间</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746286895.html">胸部穿刺针的制作方法</a></div><span>专利名称：胸部穿刺针的制作方法技术领域：本实用新型属于医疗用具技术领域，具体地讲是一种胸部穿刺针。背景技术：目前，临床上所使用的胸部穿刺针主要由针头、针管、活塞和针芯构成， 在给病人进行胸部穿刺时，需要手拉针芯借助负压抽吸样本，操作十分麻烦</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746291767.html">一种可调温式灸疗仪的制作方法</a></div><span>专利名称：一种可调温式灸疗仪的制作方法技术领域：本实用新型涉及一种医疗器械，特别是涉及一种可调温式灸疗仪。 背景技术：针灸医学源于中国，几千年来不仅对我国人民的健康事业起了重大作用，在世界上也产生了很大影响。如何将针法和灸法有效地结合起来，</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746292486.html">温肾健脾止泻散的制作方法</a></div><span>专利名称：温肾健脾止泻散的制作方法技术领域：一种治疗慢性肠炎的中药内服散剂。 背景技术：慢性肠炎亦称“久泻”、久病体虚，肾阳亏虚，脾失健运，胃失和降。水反为湿，谷反为滞，久之则成“五更泻” “鸡鸣泻”等等，现有中西疗法和药物治疗此症不佳，病</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746300152.html">一种血糖检测专用托盘的制作方法</a></div><span>一种血糖检测专用托盘的制作方法【专利摘要】本实用新型公开一种血糖检测专用托盘，包括托盘本体和把手，托盘本体设有的隔板将托盘本体分割成分为无菌区和垃圾区，无菌区依次设有酒精盒、棉签盒、放置新的采血针的针盒、存放血糖检测仪和新试纸的方形盒，垃圾</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746303205.html">一种治疗家禽猝死综合征的复方蜂胶组合物及其制备方法</a></div><span>专利名称：一种治疗家禽猝死综合征的复方蜂胶组合物及其制备方法技术领域：本发明涉及动物医药领域，特别涉及一种治疗家禽猝死综合征的复方蜂胶组合物及其制备方法。背景技术：家禽猝死综合征又称急性死亡综合症，本病的病因虽未清楚，但大多认为与营养、环境</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746304886.html">一种具有保湿作用的枸杞唇膏及其制备方法</a></div><span>专利名称：一种具有保湿作用的枸杞唇膏及其制备方法技术领域：本发明涉及日化保健用品及其制作方法，特别是一种纯天然植物枸杞保湿唇膏及其制作方法。背景技术：枸杞为爺科植物宁夏枸杞的成熟果实,药用始见于《神农本草经》,列为上品。有研究表明枸杞有抗氧</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746307220.html">一种供注射用的多索茶碱药物组合物的制作方法</a></div><span>专利名称：一种供注射用的多索茶碱药物组合物的制作方法技术领域：本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的多索茶碱药物组合物及其制备方法。背景技术：随着地球空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升态势，专家预测，</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746309134.html">一种千喜片及其制备方法</a></div><span>专利名称：一种千喜片及其制备方法技术领域：本发明涉及一种千喜糖衣片和薄膜衣片及其制备方法，属于医药技术领域。背景技术：肠炎是由于肠粘膜受到刺激而引起的，分为急性和慢性。在我国，急性肠炎多发于夏秋季节，多数是由于细菌感染所致，无性别差异。慢性</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746313369.html">一种热疗仪的制作方法</a></div><span>专利名称：一种热疗仪的制作方法技术领域：本发明涉及一种医疗器械，具体地涉及一种热疗仪。技术背景中国专利申请第87201514号(专利申请日1987年5月9日；专利申请人山东 中医学院)公开了一种穴位热疗器。其是一种医用电子仪器，有一袖珍外壳</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746314800.html">研磨喂药器的制造方法</a></div><span>研磨喂药器的制造方法【专利摘要】研磨喂药器，属于医疗用具【技术领域】。本实用新型的技术方案是：包括喂药注入棒棒体，其特征是在喂药注入棒棒体顶部设有外置螺纹，外置螺纹上设有喂药接头，喂药接头内设有内置螺纹，喂药接头顶部设有喂药出孔，喂药出孔上</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746315971.html">腰椎间盘突出专用康复保健仪的制作方法</a></div><span>专利名称：腰椎间盘突出专用康复保健仪的制作方法技术领域：本发明涉及腰椎间盘突出康复保健仪器。背景技术：腰椎间盘突出是困扰很多人的疾病，一般要通过按摩治疗，但也很难复位，根治，且易复发。而且按摩不仅需要专业的技能，而且时间较长，成本较高，使很</span></div></li><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746318002.html">一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒、其制备方法和应用的制作方法</a></div><span>专利名称：一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒、其制备方法和应用的制作方法技术领域：本发明涉及一种药物颗粒，具体是一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒及其制备方法，属于药物制剂技术领域。背景技术：头孢菌素酯类药物是一类β -内酰</span></div></li></ul></div></div></div><div class="clear"></div></div></div></div><div class="footWrap"><div class="footer"><div class="fnav"></div><div class="zuixiamm"><div class="f_pic fl"><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/wx.jpg" alt="油压机,油压机厂家" title="油压机油压机厂家" /></div><div class="f_wz fl"> 山东威锻机械设备有限公司<em></em>服务热线：15588247377<br /> Copyright 2010-2024 All rights reserved 版权所有 [品牌官网]<br /> 地址：滕州市经济开发区988号<em></em>备案号：<a href="http://beian.miit.gov.cn/" target="_blank" rel="nofollow">鲁ICP备19007456号-5</a><em></em><br /><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/">油压机</a>http://www.ruyiyeyaji.com/news/<em></em><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/">油压机厂家</a><br /></div></div></div></div><div class="tool"><ul class="toollist"><li><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/" ><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/home.png"><p>网站首页</p></a></li><li><a href="tel:18263285959"><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/tel.png"><p>一键拨号</p></a></li><li><a href="#"><img src="http://www.ruyiyeyaji.com/news/view/template/css/img/map.png"><p>产品中心</p></a></li><li><a href="#"><img 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