专利名称：磷酸肌酸与精氨酸的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷酸肌酸与精氨酸组成的组合物，属于药物制备技术领域。
背景技术：
磷酸肌酸，分子式C4HltlN3O5P,分子量211,英文名Creatine Phosphate,化学名N-[亚胺基(膦氨基)-甲基]-N-甲基甘氨酸。临床上现使用其钠盐制成粉针剂注射用磷酸肌酸钠，用于心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌或缺血状态下的肌代谢异常。
磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。氧化代谢减慢导致的能量供给不足是肌细胞损伤形成和发展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。实际上，在心肌损伤中，细胞内高能磷酸化合物的数量，与细胞的存活和收缩功能恢复能力之间存在紧密关系。所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则，同时也是心脏代谢保护的基础。人体静脉给予磷酸肌酸的平均消除半衰期为O. 09 O. 2小时。缓慢滴注5g的磷酸肌酸40分钟后，血药浓度下降至5nmol/ml以下。IOg剂量给药40分钟后，血药浓度可达IOnmoI/ml。肌内注射磷酸肌酸500mg，5分钟后磷酸肌酸出现在血液中，30分钟后达到峰值，约为10nmol/ml, I小时后下降至4 5nmol/ml。2小时后，仍为I 2nmol/ml。750mg剂量给药的峰值浓度为11 12nmol/ml。对组织的分析显示，外源的磷酸肌酸主要分布在心肌和骨骼肌，脑和肾组织次之，肺和肝组织最少。体内代谢和排泄过程为磷酸肌酸经催化去磷酸化形成肌酸，然后肌酸环化为肌酐，最后经尿排泄。精氨酸，即L-精氨酸，化学名L-2_氨基-5-胍基戊酸，英文通用名L_ARGININE，分子式C6H14N402，分子量174为一碱性氨基酸，PH值在10. 5-12. O之间。精氨酸是一种常用的药用辅料，主要用于调节酸性药的PH值至中性，如含精氨酸的头孢他啶，为头孢他啶和精氨酸的组合物，添加精氨酸助溶并调节注射剂PH值至中性，使之适合于注射。磷酸肌酸本身的水溶解性不太好，而且显较强酸性，显然不适合于直接作注射制齐U。现在临床上广泛使用的是磷酸肌酸的二钠盐(四水合物)，简称磷酸肌酸钠，其粉针制剂名为注射用磷酸肌酸钠，易溶于水，pH值在8. 0-9. O之间，稳定性不太好，需阴凉处(20°以下)保存。 磷酸肌酸钠偏碱性(pH值在8. 0-9. O之间)，所以注射时血管刺激性比较大，而且其含钠量比较高，部分病人不太适合。针对磷酸肌酸钠的这些缺点，CN101012240(申请号200710026641. I)(发明名
称磷酸肌酸精氨酸盐及其制备方法)申请了磷酸肌酸精氨酸盐的发明专利，以克服磷酸肌酸钠刺激性比较大、含钠量比较高的缺点。同时还有一些磷酸肌酸钠的其它专利，以提高、改善其某些缺陷，在此不一一赘述，但所有已申报磷酸肌酸钠相关的专利，基本上都是基于对磷酸肌酸成盐改变酸根、改变结晶、改变成有机胺盐等所做出的各种改进，他们和本发明的组合物有着本质的区别和不同。

发明内容
本发明不以成盐来改善磷酸肌酸的溶解性及其它缺陷，而是通过磷酸肌酸和药用辅料精氨酸的一定比例的组合，达到让磷酸肌酸快速溶解成中性、澄清、透明可供注射使用的溶液，当然该组合物也具有良好的溶出性，可用于制备成口服制剂。本发明所提供的为一种磷酸肌酸和精氨酸的组合物。该组合物含有磷酸肌酸和精氨酸，磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比为I : 1.65(按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定 方法折干折纯计算)。在最佳重量比I : I. 65时，磷酸肌酸和精氨酸的摩尔比为I : 2，该比例的组合物溶解性好，溶解后澄清、透明，几乎没有颜色，溶解于注射用水后为中性，PH值在7左右，最适合注射时使用。该组合物在最佳比例附近上下，组合物中磷酸肌酸也可充分溶解，溶解后呈溶液呈弱酸或弱碱性，虽有一定的酸碱性，但在一定范围内时(一般要求pH值在5-9范围内)，组合物溶解后的酸碱性比较弱，仍可以作为注射剂使用，组合物的合适重量比例范围为I : 0.8到I : 2. 5 (按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定方法折干折纯计算)。该组合物和现在市场上所使用的磷酸肌酸钠相比，有两个意想不到的效果一是热稳定性有明显改善；二是在加入到5%葡萄糖或(和)0. 9%氯化钠大输液中使用时，溶液的稳定性也较磷酸肌酸钠有明显的提高，产品更为稳定、安全，储存、使用更为方便。同时该组合物也适宜大规模工业化生产，产品容易混合均匀，不易分层，所得产品流动性、均匀性良好。该组合物的特征是I.该组合物由磷酸肌酸和精氨酸组合而成；2.该组合物中磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比为I : 1.65(按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定方法折干折纯计算)。3..该组合物的合适重量比例范围(按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定方法折干折纯计算)为I : 0.8至I : 2.5。现市场上的磷酸肌酸钠，通过成钠盐使之较易溶解，可供注射使用，但溶解后的的溶液偏碱性，血管刺激性较大，同时磷酸肌酸钠含钠量较高，存在高钠血症的风险。当然也可以采用其钙盐、镁盐、钾盐或有机胺盐如精氨酸盐、赖氨酸盐、氨丁三醇盐等进行替代，降低其血管刺激性，除去高钠的风险。本发明不采用成盐的方法和工艺，直接用磷酸肌酸和精氨酸物理混合而组成一种新的组合物磷酸肌酸精氨酸的组合物，较现使用的注射用磷酸肌酸钠，具有以下明显特
占-
^ \\\ ·I.该组合物加注射用水或用O. 9%氯化钠或(和)5%葡萄糖后，能迅速溶解且澄清、透明、几乎没有颜色，适合于注射使用；2.该组合物可调节pH值稳定在6. 5-7. 5的中性范围，较pH值显碱性(范围在8. 0-9. O)的磷酸肌酸钠血管刺激性小，更适合于注射；3.该组合物中不含有钠离子，适合于不宜摄取钠离子的病人如肾病患者使用，增加了使用范围；4.该组合物也可用于口服制剂，溶出性良好，添加适当辅料可制成口服固体制剂。同时还通过试验发现本发明的该组合物具有以下两个意想不到效果I.该组合物热稳定性好，经40°和60°高温考察试验证实，该组合物的稳定性较磷酸肌酸钠和磷酸肌酸精氨酸盐有明显改善，更稳定。
2.该组合物在加入到5%葡萄糖或O. 9%氯化钠大输液中使用时，溶液的稳定性较现临床上使用的磷酸肌酸钠有明显提高，和磷酸肌酸精氨酸盐接近或略优。具体试验结果如下磷酸肌酸精氨酸组合物为自备品，按本发明所附方法制备；磷酸肌酸钠为市售品；磷酸肌酸精氨酸盐按专利CN101012240(申请号200710026641. I)所附方法制备。以下试验检测方法及判断，均依据注射用磷酸肌酸钠项下方法。I.磷酸肌酸精氨酸组合物和磷酸肌酸钠、磷酸精氨酸盐的指标对比
磷酸肌酸精氨酸组磷酸肌酸钠I磷酸肌酸精氨酸合物盐 |量 99.8%99.6%99.5%
有关物质I 0.1%0.3%0.4
澄清、透明澄清、透明澄清、透明
Ε小于黄色I号小于黄色2号小于黄色2号
~pH6^98^471
水分0Λ%20.5%03%2.磷酸肌酸精氨酸组合物和磷酸肌酸钠、磷酸肌酸精氨酸盐对温度稳定性研究对比将磷酸肌酸精氨酸组合物和磷酸肌酸钠、磷酸肌酸精氨酸盐各取10克，分至5个玻璃表面皿中，每个约2克，敞口放入烘箱中，分别在40°和60°恒温进行10天的稳定性考察试验。然后在O天、I天、2天、5天、10天分别测定含量和有关物质。结果如下
权利要求
1.一种磷酸肌酸的组合物，其特征在于该组合物由磷酸肌酸和精氨酸组成，该组合物中磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比为I : I. 65 (按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定方法折干折纯计算)。
2.如权利要求I所述，.该组合物的重量合适比例范围(按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定方法折干折纯计算)为I : 0.8至I : 2.5。
3.如权利要求I或2所述的磷酸肌酸组合物，其特征在于所述组合物中可另包含一种或多种药学上可接受的辅料。
4.如权利要求1-3任一项所述的磷酸肌酸组合物，其特征在于该磷酸肌酸组合物是临床可接受的药物制剂，包括注射用或口服用制剂。
5.如权利要求4所述的抗生素组合物，其特征在于所述药物制剂优选注射用无菌粉末制剂或注射用无菌溶液剂。
6.如权利要求I至5所述的抗生素组合物的制备方法，其特征在于包括将无菌磷酸肌酸和精氨酸粉末混合，得到含有二者混合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种由磷酸肌酸和精氨酸组成的组合物。该组合物含有磷酸肌酸和精氨酸，磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比为1∶1.65(按药品含量测定方法折干折纯计算)。该组合物可以将溶解性不好的酸性的磷酸肌酸溶解并调节pH值至适合于注射的中性，溶液澄清、透明。该组合物具有良好的溶解性和流动性，可分装成实用的注射用粉针制剂。更为关键的是，该组合物的稳定性有意想不到的改善1.该组合物对高温具有良好的稳定性，可以在室温条件下储存，而现使用的磷酸肌酸钠对温度敏感，该组合物的热稳定性有明显提高；2.在加入到5％葡萄糖或(和)0.9％氯化钠大输液中使用时，该组合物溶液的稳定性也比现使用的磷酸肌酸钠有明显的提高。因此本发明组合物较现使用的磷酸肌酸钠稳定性有显著改善，储藏时更为方便、使用时更为安全，有着现实的意义。
文档编号A61P9/10GK102872061SQ201110196999
公开日2013年1月16日 申请日期2011年7月14日 优先权日2011年7月14日
发明者王乐 申请人:王乐