专利名称：作为s1p1受体激动剂的吲哚衍生物的制作方法
作为S1P1受体激动剂的吲哚衍生物本申请是申请号为200780051645. 6的中国专利申请(国际申请日2007年12月19日，国际申请号PCT/EP2007/064185，发明名称作为SlPl受体激动剂的吲哚衍生物)的分案申请。本发明涉及具有药理学活性的新的Wg 二唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。鞘氨醇1-磷酸酯(SlP)是一种由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性类脂介体，并且发现其在血液中浓度较高。许多类型细胞都生产并分泌S1P，包括如血小板和肥大细胞等那些造血起源的细胞(Okamoto等，1998JBiol Chem 273(42) :27104 ；Sanchez和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用较广，包括对细胞增殖、分化、运动 性、血管化的调节以及对炎症细胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000, Biochem J. 349 385)。目前记载有五种亚型的 SlP 响应受体，SlPl (Edg-1)、SlP2(Edg-5)、SlP3(Edg_3)、S1P4 (Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它们形成了受体的G-蛋白质偶联的内皮分化基因家族的一部分(Chun,等，2002Pharmacological Reviews 54 :265, Sanchez and Hla2004J CellularBiochemistry,92 :913)。该5种受体显示不同的mRNA表达，其中S1P1-3被广泛表达，S1P4被表达在淋巴组织和造血组织上，S1P5主要表达在脑中并较低地表达在脾脏中。它们通过G蛋白质的不同亚类发出信号，以促成各种生物响应(Kluk和Hla，2002BioChem etBiophysica Actal582 :72, Sanchez 和 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 :913)。提出的SlPl受体的作用包括运输淋巴细胞、诱导/抑制细胞因子，并对内皮细胞有作用(Rosen 和 Goetzl, 2005Nat Rev Immunol. 5 :560)。SlPl 受体的激动剂(agonist)已经被用于大量自身免疫和移植的动物模型中，包括MS的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型，以减少诱导疾病的严重性 rinkman等2003JBC 277 :21453 ；Fujino等2003JPharmacol Exp Ther 305 70 ；ffebb 等 2004J Neuroimmunol 153 108 ；Rausch 等 2004JMagn Reson Imaging20 :16)。报导认为这种活性通过SlPl激动剂对淋巴细胞经淋巴系统的循环的作用而介导。用SlPl激动剂进行治疗产生了第二淋巴样器官如淋巴结内部淋巴细胞的隔离，包括动物模型中的可逆外周淋巴细胞生成(Chiba等1998, JImmunology 160 5037，Forrest 等 2004J Pharmacol Exp Ther 309 :758 ;Sanna 等 2004JBC 279 13839)。关于激动剂，已公开的数据表明化合物治疗诱导了 SlPl受体从细胞表面因内化的损失(Graler 和 Goetzl 2004FASEB J 18 :551 ；Matloubian 等 2004Nature 427:355 Jo 等2005Chem Biol 12 :703)，以及这种SlPl受体在免疫细胞上的减少确实有助于减少T细胞从淋巴结运动回到血流。SlPl基因缺失导致了胚胎致死现象。检查SlPl受体在淋巴细胞迁移和运输中的作用的实验已经包括了标记的SlPl缺失的T细胞向辐射后的野生型鼠的过继性转移。这些细胞显示从第二淋巴样器官的流出减少(Matloubian等2004Nature 427 :355)。SlPl还被认为具有内皮细胞连接调节的作用(Allende et al 2003102 :3665,Blood Singelton et al 2005FASEB J19 :1646)。关于该内皮作用，已经报导了 SlPl 激动剂对孤立的淋巴结有作用，而孤立淋巴结可能对免疫病变有调节作用。SlPl激动剂造成了淋巴窦的内皮间质“门”的关闭，而所述淋巴窦的内皮间质“门”排空了淋巴结并防止淋巴细胞流出(Wei wt al2005, Nat.1mmunology 6:1228)。免疫抑制化合物FTY720 (JP11080026-A)已经显示减少动物和人体内的循环淋巴细胞，在免疫病变的动物模型中具有疾病调节活性，并且减少了在复发的缓解的(relapsing remitting)多发性硬化症中的缓解速率(Brinkman 等 2002JBC 277 :21453,Mandala 等 2002Science 296 :346, Fujino 等 2003JPharmacology and ExperimentalTherapeutics 305 :45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4 :1019,Webb 等 2004J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005EurJ Immunol 35 :3570, Chiba2005Pharmacology and Therapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 1079, Kappos 等 2006New Eng J Medicine 335:1124)。该化合物是一种前药，其在体内由鞘氨醇激酶磷酸化得到了在S1P1、S1P3、S1P4和S1P5处具有激动剂活性的分子。临床研究表明用FTY720治疗在治疗的头24小时内导致心动过缓(Kappos等2006New Eng·J Medicine 335:1124)。根据大量基于细胞的实验和动物实验，认为该心动过缓是因为在S1P3处的激动作用。这些实验包括使用不同于野生型鼠的S1P3剔除(knock-out)动物，其在给药FTY720和使用SlPl选择性化合物后并没有显示出心动过缓。(Hale等2004Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14 :3501,Sanna等2004 JBC 279 :13839,Koyrakh 等 2005American J Transplantation 5 :529)。因此，需要对S1P3具有选择性的SlPl受体激动剂化合物，可能会显示出减小诱导心动过缓的趋势。下列专利申请描述了喝二挫衍生物作为SlPl激动剂W003/10577UW005/058848、W006/047195, W006/100633, W006/115188、W006/131336、W007/024922 和W007/116866。下列专利申请描述了吲哚-胃恶二唑衍生物作为抗微小核糖核酸病毒药物(antipicomaviral agents) :W096/009822。下列专利申请描述了卩引哚-甲酸衍生物分别作为白细胞三烯受体拮抗剂、杀虫剂和农药杀菌剂W006/090817、EP 0 439 785和DE 39 39238。现已发现一类新结构的化合物，其提供了 SlPl受体的激动剂。因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.下列化合物
2.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗由SlPl受体介导的病症或疾病的药物中的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化症自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
3.根据权利要求2的用途，其中所述病症为多发性硬化症。
4.药物组合物，其包括根据权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗由S1P1受体介导的病症或疾病中的用途，在式(I)中，R5和R6中的一个为氢或R2，另一个为(a)。
文档编号A61P3/10GK103012390SQ201210396720
公开日2013年4月3日 申请日期2007年12月19日 优先权日2006年12月21日
发明者马穆德.阿梅德, 詹姆斯.米亚特, 戴维.诺顿, 迪安.A.里弗斯 申请人:葛兰素集团有限公司