专利名称：：贴剂和贴剂制剂的制作方法
技术领域：
：贴剂是一种用于创伤保护或者向身体给药的便利并且有效的剂型。贴剂被要求长时间稳定保持质量并且具有良好的粘合性能。作为具有这类粘合性能的贴剂，例如专利文献1和专利文献2披露了具有粘合层的贴剂，该粘合层包含具有官能团的经交联的橡胶组分。在专利文献1的实施例4中，关于此类贴剂其描述到在试样的周边区域观察到3mm或更少的粘合剂渗出。因此，所述贴剂被认为具有不足够的内聚力(cohesionforce)。此外，由于橡胶组分中官能团的存在，这些文献的贴剂可能具有不令人满意的贴剂质量稳定性。如上所示，没有传统贴剂充分地满足上述要求。鉴于上述情形作出了本发明，并且目的是提供具有良好的粘合性能并且能够长时间稳定保持质量的贴剂。解决问题的方式因此，本发明提供了以下方面。(1)贴剂，包含支承体(support)和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述粘合层包含具有式I结构的弹性体一CH广CH—CH—CH2——CH广CH—CH—CH2—P2其中Pl和P2各自独立地是氢、羟基或有机基团。(2)(l)的贴剂，其中上迷有机基团是选自由以下组成的组的至少一种烷基、垸氧基、芳基、芳氧基、酰基和酰氧基，这些基团各自任选被取代。(3)U)或(2)的贴剂，其中上述有机基团是选自由苯基、苯曱酰基和苯甲酰氧基组成的组的至少一种。(4)(1)-(3)任一项的贴剂，其中上述粘合层进一步包含有才几液体組分。(5)(1)-(4)任一项的贴剂，其中上述粘合层进一步包含增粘剂(tackifier)。(6)贴剂制剂(patchpreparation),包含(1)—(5)任一项的贴剂和在所述贴剂的粘合层中的药物。发明效果根椐本发明，可以获得皮肤粘合力优良、在皮肤上留下较少的粘合残余物并且长时间稳定保持质量的贴剂。因此，本发明的贴剂适用于粘结到哺乳动物的皮肤上。另外，当将本发明的贴剂用于例如贴剂制剂时，可以减少药物与粘合剂组合物之间所不希望的反应并同时保持好的粘合性能，并且可以长时间稳定保持药物的质量。具体实施方式下面示出了本发明的优选实施方案。其详细解释和具体实施方案仅仅意在用于例证目的，并不限制本发明的范围。下面的优选实施方案的解释用于例证目的，并不意在限制本发明、其应用和其用途。4本发明的贴剂可以采用包含支承体和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层的构造。尽管不特别限制所述支承体，但是对粘合层中的组分例如粘合剂、添加剂、药物等基本上不可渗透的支承体，即不允许它们通过支承体并且从其背面损失的支承体是优选的。在那些当中，为了改进支承体与粘合层之间的粘合力(锚固力)，所述支承体优选为上迷非多孔类型的塑料薄膜和多孔薄膜的层压薄膜。在该情形中，粘合层优选在所述多孔薄膜一侧形成。作为这类多孔薄膜，使用能够改进与粘合层的锚固力的那些。具体地，可以提及纸、才几织物(wovenfabric)、无纺织物(non-wovenfabric)、针织物、机械穿孔的片等。从操作性能等方面出发，在这些当中特别优选纸、4几织物和无纺织物。考虑到改进锚固力、整个贴剂制剂的柔软性和粘合可操作性等等，使用具有10-200pm厚度的多孔薄膜。在薄制剂例如硬骨剂类型(plastertype)和粘合带类型(adhesivetapetype)的情形中，使用具有lO-lOO^m厚度的那些。当使用机织物或无纺织物作为多孔薄膜时，其织物重量没有特别限制。其通常为5-30g/m2，优选6-15g/m2。在本发明中，最优选的支承体是1.5-6nm厚的聚酯薄膜(优选聚对苯二曱酸乙二醇酯薄膜)和具有6-12g/n^织物重量的聚酯(优选聚对苯二曱酸乙二醇酯)无纺织物的层压薄膜。所迷粘合层包含具有由式I表示的结构的弹性体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Pl和P2各自独立地是氢、羟基或有机基团。如式I中所示，包含于所述粘合层中的弹性体具有这样的结构，其中具有不饱和烃链的两个或更多个基础聚合物通过碳-碳单键交联。由于该结构含有通过碳-碳单键而不使用官能团的交联，因此在贴剂的制备和储存期间可以长时间稳定保持质量。在式I中，从粘合层的质量稳定性方面出发，P1和P2各自独立地选自由氢、羟基和有机基团组成的组。上述"有机基团"例如为选自由烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基和酰氧基组成的组的至少一种，这些基团各自任选地被其他取代基部分取代。在这些当中，从粘合层的质量稳定化方面出发，特别优选没有用官能团例如羟基、羧基、氨基等取代的那些。这里，"任选被取代的烷基"的例子包括CL6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、叔丙基、叔丁基、叔戊基、叔己基等。"任选被取代的烷氧基"的例子包括其中上迷C"6烷基键合到氧原子的Cb6烷氧基，等等。"任选被取代的芳基"的例子包括C6.H)芳基，例如苯基、萘基、异丙笨基等。"任选被取代的芳氧基"的例子包括其中上迷C6-H)芳基键合到氧原子的C6-K)芳氧基，例如笨氧基、异丙苯基氧基等。"任选被取代的酰基"的例子包括Q.6烷基羰基、C6.1C)芳基羰基等，例如苯曱酰基、异丁酰基、月桂酰基、2-乙基己基单碳酸酯(2-ethylhexylmonocarbonate)、3-甲基苯甲酰基等。此外，"任选被取代的酰氧基"的例子包括C-6烷基羰基氧基、C6-10芳基羰基氧基等，其中上述"酰基，，例如苯甲酰氧基等键合到氧原子。在上述有机基团当中，从容易获得性和反应性方面出发，特别优选苯基、苯甲酰基和苯曱酰氧基。这里，上述弹性体可以例如通过以下方式获得使用具有不饱和烃链的聚合物作为基础聚合物，在有机过氧化物的存在下消除所述基础聚合物的碳-碳双键(其是不饱和键)，并且通过碳-碳单键在基础聚合物之间交联被消除的部分。因此，并不需要将官能团引入基础聚合物中用于交联，并且可以不受引入的官能团的限制来选择各种基础聚合物，由此增加基础聚合物选择的自由度。此外，如此得到的弹性体包含具有相对高分子量的烃链，并且可以赋予粘合层贴剂所需的皮肤粘合力和内聚力。另外，所述弹性体具有其中烃链三维杂乱缠结的结构，并且提供了具有高凝胶分数(gelfraction)的弹性体。因此，可以赋予粘合层对于贴剂而言足够的内聚力。尽管对基础聚合物没有特别限制，但其例子包括具有由式II表示的不饱和经链的聚合物-CH2-CH=CH-CH2-例如聚丁二烯、笨乙烯-丁二烯嵌段共聚物(SB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)等。尽管对这类聚合物的重均分子量没有特别限制，但其优选为50,000-5,000,000。该重均分子量是指通过凝胶渗透色镨法在以下条件下测量的值。分析条件GPC装置HLC8120(由TosohCorporation生产)柱TSKgelGMH-H(S)(由TosohCorporation生产)标准聚苯乙烯洗脱液四氬吹喃流动速率0.5ml/min测量温度40。C检测器差示折射计例如，当使用聚丁二烯作为基础聚合物时，可以优选获得具有式I的结构作为重复单元的弹性体，或者主要包含式I结构的弹性体。当使用苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物(SB)或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)作为基础聚合物时，获得其中苯乙烯连接到式I的结构上的弹性体，由此赋予粘合层强内聚力。在这些当中，从反应性方面出发，优选二酰基过氧化物(特别是过氧化二苯甲酰)和过氧化酯(特别是过氧-2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁基酯)。特别地，优选二酰基过氧化物，因为其与基础聚合物反应并且产生其中Pl和P2相同或不同并且各自是烷基、苯基、酰基、苯曱酰基、酰氧基或苯甲酰氧基的弹性体，这些基团各自任选地被取代。作为选择，过氧化酯产生其中Pl和P2相同或不同并且各自是烷基、烷氧基、苯基、酰基、苯甲酰基、酰氧基或苯甲酰氧基的弹性体，这些基团各自任选地被取代。有机过氧化物的含量优选为0.1-5重量份每100重量份基础聚合物。当有机过氧化物的含量少于0.1重量份每100重量份基础聚合物时，内聚力可能变得不足，并且当其超过5重量份时，粘合层变硬并且粘合力可能变得不足。如上所述，本发明的具有式I结构的弹性体具有其中烃链内在缠结的结构。含有这种弹性体的粘合层具有足够的内聚力。因此，本发明的贴剂在粘合层中可以含有大量其他组分例如增粘剂等。因此，本发明的贴剂在粘结在皮肤上期间可以更多地改进粘合力和粘性。另一方面，当将本发明的贴剂粘结到皮肤上并且在以后分离时，在皮肤表面上留下粘合层的可能性小。作为增粘剂，适宜地选择和使用在贴剂领域中已知的那些。增粘剂的例子包括石油树脂(petroleumresin)(例如芳族石油树脂、脂族石油树脂)、碎烯树脂、松香树脂、苯并呋喃茚树脂(coumaroneindenresin)、苯乙烯树脂(例如笨乙烯树脂、a-曱基苯乙烯)、氢化石油树脂(例如脂环族饱和烃类树脂)等。在这些当中，优选脂环族饱和烃类树脂，因为药物的保存稳定性变得优良。增粘剂可以以其一种或多种的组合使用。例如当将两种或更多种组合使用时，可以组合具有不同类型和软化点的树脂。增粘剂的含量优选为10-180重量份，更优选30-90重量份，每60重量份基础聚合物。当增粘剂的含量少于10重量份时，粘性和内聚力可能变差，并且当其超过180重量份时，粘合层将过软并且过粘。另外，在本发明的贴剂中，如上所迷由于粘合层具有足够的内聚力，因此粘合层可以含有大量有机液体组分。因此，当粘结在皮肤上时，本发明的贴剂可以提供柔软的感觉，并且当从皮肤上分离时提供低疼痛。在该情形下，即使当在粘结于皮肤上之后使本发明的贴剂脱离时，粘合层留在皮肤表面上的可能性也小。另外，当粘合层含有下迷的药物时，可以促进其经皮吸收。作为所述有机液体组分，从与粘合层的相容性方面出发，优选憎水性液体组分例如脂肪酸烷基酯。所述脂肪酸烷基酯的例子包括由具有12-16个碳原子，优选12-914个碳原子的高级脂肪酸和具有1-4个碳原子的低级一元醇组成的脂肪酸烷基酯。上述高级脂肪酸包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)或棕榈酸(C16)，优选肉豆蔻酸。上迷一元醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，优选异丙醇。因此，优选的脂肪酸烷基酯是肉豆蔻酸异丙酯。所迷有机液体组分可以以其一种或多种的组合使用。有机液体组分的含量优选为3-240重量份，更优选4-150重量份，每60重量份基础聚合物。当有机液体组分的含量少于3重量份时，赋予给粘合层优良的柔软感觉，并且当粘合层含有药物时，可以获得高经皮促吸收效果(transdermalproabsorptiveeffect)。当其不超过240重量份时，赋予给粘合层优良的柔软感觉，并且当粘合层含有药物时，可以有利地获得高经皮促吸收效果同时抑制整个粘合层的粘合力和内聚力的降低。根据需要，粘合层可以进一步含有本身已知的其他添加剂，例如抗老化剂(anti-agingagent)、抗氧化剂、UV吸收剂、填料等。从皮肤粘合性方面出发，粘合层的厚度优选为10|nm-1000nm，特别优选20^im-500jim。本发明还涉及在粘合层中含有药物的贴剂制剂。如上所迷，本发明的贴剂在粘合层中含有具有式I结构的弹性体，并且具有其中两个或更多个基础聚合物通过碳-碳单鍵而不使用官能团而被交联的结构。因此，可以减少对官能团和药物的不希望的反应进行考虑的需要，由此增加在贴剂制剂设计中的自由度。此外，因为所迷基础聚合物的不饱和烃链中的碳-碳双键数目由于基础聚合物之间的碳-碳单键而减少，所以反应点减少，由此可能有助于药物的稳定性。此外，本发明的贴剂和贴剂制剂可以通过任何方法，例如以下方法制备。方法，其包括(i)在溶剂中溶解或分散包含不饱和烃链的基础聚合物和必要的情况下，增粘剂、有机液体组分、药物等，加入有机过氧化物并且混合和搅拌混合物的步骤；(ii)将得到的粘合剂溶液或分散体施加在支承体的至少一个表面上，并且干燥以在支承体表面上形成粘合层的步骤；和(iii)在所述粘合层上形成隔离衬层(releaseliner)的步骤(即直接涂覆)。方法，其包括(i)将上迷粘合剂溶液或分散体施加到用于保护的隔离衬层的至少一个表面上的步骤；(ii)干燥以在隔离衬层的表面上形成粘合层的步骤；(iii)将支承体粘结到所述粘合层上的步骤(即间接涂覆)。为了促进粘合层中基础聚合物的交联，上迷方法[1]和[2]优选进一步包括例如熟化步骤(maturingstep)。熟化步骤可以通过例如在50-300'C下加热并且保持10-100hr来进行。实施例在下面通过参考实施例更详细地解释本发明，这些实施例不被看作是限制性的。1.粘合层的起始材料含有不饱和烃链的基础聚合物重均分子量为458,000的BR(聚丁二烯)不含不饱和烃链的基础聚合物重均分子量为425,000的PIB(聚异丁烯)有机过氧化物(PO):过氧化二苯甲酰增粘剂脂环族饱和烃类树脂(软化点100,5'C)有机液体组分肉豆蔻酸异丙酯2.在烧瓶中制备弹性体将聚丁二烯或聚异丁烯和有机过氧化物(过氧化二苯甲酰)以表1中所示比例在作为溶剂的甲苯中共混，在120'C混合并且加热4小时得到弹性体。如下测量得到的弹性体的拉伸强度。测量方法将弹性体溶液施加到隔离衬层上使得干燥后的厚度为100pm,并且干燥得到粘合片。将该粘合片切成具有宽度20mm、长度40mm的矩形得，'J样品。将样品从矩形的长度方向上的一侧以该侧作为中心轴致密地巻绕4寻到圆柱形或圆才奉形"R样(Thesamplewasdenselywoundfromonesideinthelengthdirectionoftherectanglewiththesideasthecentralaxistogiveacylindricalorround-sticktestpiece)。4吏用$长力测i式4义(由SHIMADZUCorporation生产，AUTOGRAPHAG-IS)在夹头距离20mm、拉伸强度300mm/min下测量试样的应力，并且比较直至断裂的最大应力。结果示于表l中。从表1中明显看出，在PO的存在下与PIB相比，BR的最大应力显著增加。在PO的存在下，PIB的最大应力降低。最大应力的该显著差异表明在PO的存在下BR被碳-碳单键交联。3.贴剂实施例1-4,比较例1、2使用甲苯作为溶剂并且在表2中所示的混合比例下制备具有20-40wt%固含量的粘合剂溶液。将其均匀施加在作为隔离衬层的聚对苯二曱酸乙二醇酯薄膜上使得干燥后粘合层的厚度变成lOOjLim,并且在100。C干燥5min。使用聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺织物和聚对苯二曱酸乙二醇酯薄膜的层压物作为支承体，使聚对苯二曱酸乙二醇酯无纺织物和粘合层的表面彼此面对并且粘结得到层压物。通过在氮气存在下加热并且储存将制备的层压物陈化，得到贴剂。4.测i式方法关于以下评价项目如下测量实施例l-4和比较例1、2的贴剂。(1)粘合力在23'C、60%RH的房间内将贴剂切成具有宽度12mm、长度5cm的试样，除去试样的隔离衬层，并且通过2kg辊子的一次往复运动将试样加压粘结在酚树脂(phenolresin)板(测试板)上。使该板在该环境下静置30min，并且通过在180。的剥离角和300mm/分钟的剥离速率下拉伸试样，通过张力测试仪测量试样的粘合力。在破坏^t式中，内聚破坏为G并且界面破坏为K。这里，优选具有不小于0.2N/12mm的粘合力并且没有内聚破坏的贴剂。(2)保持力(retainingforce)在23°C、60%RH的房间内将贴剂切成具有宽度10mm、长度5cm的试样，除去试样的隔离衬层，并且通过2kg辊子的一次往复运动将试样加压粘结在酚树脂板(测试板)上。然后将粘结面积设置为200mm2。使该板在40。C环境下静置20min，并且在40。C环境下将其上没有粘结试样的测试板表面固定使得测试板将与地面垂直，从试样悬挂300g栽荷并且将直到试样从测试板上落下的时间评价为保持力(Theadheredareathenwassetto200mm2.Theplatewasstoodfor20minunder40°Cenvironmentand,under40°Cenvironment,thesurfaceofthetestplate,towhichthetestpiecewasnotadhered,wasfixedsothatthetestplatewouldbeperpendiculartothefloor:a300gloadwashungfromthetestpieceandthetimeuptoafallofthetestpiecefromthetestplatewasevaluatedasretainingforce)。在破坏才莫式中，内聚破坏为G，界面破坏为K，并且部分内聚破坏为K/G。这里，优选具有不允许在短时间内落下的保持力的贴剂。从表2的结果看出，实施例1-4的贴剂具有作为贴剂的粘合层的良好的粘合力和良好的内聚力。特别地，实施例2的贴刑的粘合力优良，并且由于其保持力而具有合适的内聚力和作为贴剂的优选性能。另外，实施例1-4的贴剂在粘合力测量期间表现出在测试板与贴剂的粘合层之间的界面破坏，并且没有观察在测试板上留下粘合剂的粘合残余物。相反，比较例1和比较例2在粘合力测量期间表现出内聚破坏，并且观察到在测试板上留下粘合剂的粘合残余物。另外，内聚力也不足，在保持力测量期间在短时间内试样落下，并且在试样落下期间出现内聚破坏。它们被认为归因于在比较例1中没有加入有机过氧化物，这阻止了具有不饱和双键的基础聚合物通过碳-碳单鍵的交联，导致不充足的内聚力。椐信由于在比较例2中将不含碳-碳双键的P旧用作基础聚合物，因此基础聚合物未被碳-碳单键交联，或者交联不充分，导致不足的内聚力。本发明的解释仅具有例证的性质，其中处于本发明要旨内的改变的实施方案将处于本发明的范围内。这些改变的实施方案不应该被看作是偏离本发明的精神和范围。10051]表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>[0052表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>工业实用性本发明的贴剂长时间稳定保持质量、皮肤粘合力优良、伴随有皮肤表面上较少的粘合残余物，并且可用于贴剂制剂。本申请基于在日本提交的专利申请No.2008-186562(申请日2008年7月17日)，该申请的内容通过引用全部在此引入。权利要求1.贴剂，包含支承体和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述粘合层包含具有式I结构的弹性体其中P1和P2各自独立地是氢、羟基或有机基团。2.权利要求1的贴剂，其中所述有机基团是选自由以下组成的组的至少一种烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，酰基和酰氧基，这些基团各自任选被取代。3.权利要求1或2的贴剂，其中所迷有机基团是选自由笨基、苯曱酰基和笨甲酰氧基组成的组的至少一种。4.权利要求1-3任一项的贴剂，其中所述粘合层进一步包含有机液体组分。5.权利要求1-4任一项的贴剂，其中所迷粘合层进一步包含增粘剂。6.贴剂制剂，包含权利要求l-5任一项的贴剂和在所述贴剂的.粘合层中的药物。全文摘要本发明涉及贴剂和贴剂制剂。提供了一种具有良好的粘合性能、长时间稳定保持质量的贴剂。贴剂，包含支承体和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述粘合层包含具有式I结构的弹性体，其中P1和P2各自独立地是氢、羟基或有机基团。文档编号A61K9/70GK101627980SQ20091013995公开日2010年1月20日申请日期2009年7月17日优先权日2008年7月17日发明者滨田昌志,石仓准,笠原刚,船桥美纪申请人:日东电工株式会社