专利名称：一种吡拉明马来酸盐在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种吡拉明马来酸盐在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用。
背景技术：
流感病毒(influenza virus)是严重影响人类健康的,可引起流行性感冒的病原体。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。这三种不同型的病毒的基因组结构、多肽组成、感染性和致病性等方面都存在显著差异。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段I至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，分别编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为16个H(H1-H16)和9个N(N1-N9)亚型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亚型，而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7、和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，且至今未在除人以外的其它动物中发现其存在。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。流感病毒在病毒分类学上属正粘病毒科(Orthomyxoviridae),流感病毒属。流感病毒是分节段负链RNA病毒，所以病毒RNA不具有感染性，各个RNA节段必须与RNA聚合酶(PB2、PB1和PA)及核蛋白(NP)结合后形成vRNPs才有活性。感染的起始是病毒颗粒表面的HA刺突识别和结合宿主细胞表面含唾液酸的受体。唾液酸与次末端半乳糖的连接键，决定了病毒的宿主特异性，该连接键在禽类中为α (2-3)，在人类中为α (2_6)。流感病毒HA蛋白分子中，个别氨基酸的替换及不同的糖基化修饰能改变其受体结合的特异性。病毒吸附细胞后，细胞通过网格蛋白 受体介导的胞饮作用摄入病毒。在细胞内，网格蛋白分子解离，病毒与内涵体融合形成吞噬体，使得病毒粒子周围的pH值下降至5.0左右。在此pH条件下，病毒HA蛋白的构象发生变化，使位于轻链(HA2) N端的融合肽暴露，从而引起病毒囊膜与细胞膜融合。低PH环境也致使大量H+经由M2离子通道进入病毒粒子内部，导致Ml蛋白与vRNPs的解离。两者的共同结果致使病毒粒子的vRNPs释放到被感染细胞的胞浆。与其它RNA病毒不同，流感病毒基因组的复制和转录均发生在宿主细胞的细胞核内。mRNA在核内合成后转移到胞浆，合成病毒的结构蛋白和非结构蛋白。而后开始装配子代病毒，神经氨酸酶可水解细胞表面的糖蛋白，释放N-乙酰神经氨酸，促使病毒粒子从出芽位点释放出来。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解为HAl和HA2多肽，这样的病毒粒子才具有感染性，从而开始新一轮病毒的复制。流感病毒在人类中已流行传播了 300多年，数年即有一次暴发流行，全球性的流感大流行则数十年暴发一次。流感流行每年可导致25万 50万例死亡，300万 500万重病例，全球约共有5 15%的人被感染。对于全球性流感大流行而言，“在流行期间中疫苗和抗病毒药物是降低发病率和死亡率最重要的应对措施”。但是目前全球每年可生产3亿人份三价流感疫苗一这仅够西方国家的流感预防之用，而不能满足全球性流感大流行的需求，而且由于流感病毒的抗原变异能力强，在新病毒株出现之前不可能研制疫苗。通常一个疫苗的大规模研发和制造至少需要六个月时间，即使到那时，由于全球生产能力有限及生产设施集中在发达国家，许多没有生产设施的国家在第I波流行期间将使用不到疫苗。所以当前疫苗能提供的保护率并不高。抗流感病毒药物不仅问世较晚，而且临床上速效、显效的治疗药物也较少，属于抗感染类药物中的小品种。目前，经美国食品和药物管理局(FDA)批准正式上市的抗流感病毒药物有两类:(I)以金刚烷胺和金刚乙胺为代表的M2离子通道阻断剂。此类药只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，研究表明药物具有神经毒性等毒副作用，而且由于广泛使用使得耐药株普遍存在，所以CDC建议此类药物不再用于预防流感病毒感染。(2)神经氨酸酶抑制剂，此类药的代表是奥斯他韦和扎拉米韦。此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年来关于奥斯他韦的耐药株却不断有报道。吡拉明马来酸盐为组胺I类抑制剂，为人工合成的小分子化合物，属于乙二胺类抗组胺药，主要用于各种过敏反应性疾病。目前没有吡拉明马来酸盐在抗流感病毒方面的应用。

发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，是在于提供了一种小分子化合物吡拉明马来酸盐在制备治疗或预防流感药物中的应用，从而为临床上流感的治疗提供一种安全高效毒副作用小的小分子化 合物。吡拉明马来酸盐在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的进入，可进一步开发为治疗流感病毒感染疾病的药物，具有广泛的应用前景。卩比拉明马来酸盐的英文名为pyrilaminemaleate salt,又名Mepyraminemaleate salt,化学式为N-[ (4_甲氧苯基)甲基]-N-(2-吡啶基)-N’，N’- 二甲基乙二胺马来酸盐(N-(^z-Methoxyphenyl)Iiiethyl-N' ,N' -dimethyl-N-(2-pyridinyl)-1, 2-ethanediamine maleate salt),具有结构式I所示的结构式:
权利要求
1. 一种吡拉明马来酸盐在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用；所述的病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
全文摘要
本发明公开了一种吡拉明马来酸盐在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用。选用完全无毒性浓度的吡拉明马来酸盐进行抗病毒实验，结果显示该化合物具有显著的抗病毒活性并呈剂量依赖相关。接下来分析了吡拉明马来酸盐抗流感病毒的作用周期，表明吡拉明马来酸盐主要抑制病毒吸附和进入等病毒感染早期事件。最后检测吡拉明马来酸盐对不同型和亚型流感病毒的抗病毒活性，结果显示吡拉明马来酸盐可以抑制所有检测病毒株的复制，且具有剂量依赖效应，表明吡拉明马来酸盐抗流感病毒活性具有一定的广谱性。因此，本发明的吡拉明马来酸盐可以作为新的抗流感病毒药物进行开发，为治疗流感提供了一种新的途径和手段。
文档编号A61K31/4402GK103251591SQ201310176428
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月13日 优先权日2013年5月13日
发明者陈绪林, 廖庆姣 申请人:中国科学院武汉病毒研究所