专利名称：一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制作方法
—种1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2, 3, 4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种I- (二(4-氟苯基)甲基)-4- (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型。
背景技术：
偏头痛是一种常见病，据报道发病率在10%以上，女性发病率是男性的3倍-4 倍，多见于青年。该病成因比较复杂，可反复发作，迁延难愈。目前，对该病尚无理想的治疗手段，常用治疗药物为非留体类镇痛药、麦角生物碱类药、钙拮抗剂和5-HT受体激动剂。
盐酸洛美利嚷(Lomerizine hydrochloride),化学名为1-( 二(4_氣苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐，作为一种新型钙、钠二元拮抗剂，同时具有选择性抑制脑血管收缩、增加脑血流量、阻断α I受体和5-HT2受体等多种药理作用。临床上， 该药选择性作用于脑动脉，可使大脑皮层血流量增加，减少头痛发生率及平均持续时间。对偏头痛的临床疗效肯定，副作用显著低于对照药物，且长期应用疗效不会降低。该药于 1999年7月在日本首次上市，商品名为Migsis和Terranas。
该化合物的晶型报道已经在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中明确指出，该化合物具有2种不同的晶型，采用不同溶剂重结晶可以得到不同晶型，供药用的是晶型I。一般得到盐酸洛美利嗪的粗品后，用无水乙腈重结晶，慢慢冷却可得到需要的晶型I。I型是有效晶型，稳定性好。II型则无效。
在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中没有记载任何关于获得无定型结晶的内容，也未见到现有文献报道制取无定型结晶的方法。通常在获得盐酸洛美利嗪，先用乙醇结晶，然后再转晶为晶型I。由于II型结晶属于无效结晶，因此一般需要转晶过程。发明内容
本发明结合文献和研究总结，提供了一种盐酸洛美利嗪新晶型，经过初步药效实验，本发明所述盐酸洛美利嗪新晶型的具有优良的生物利用度和药效。在稳定性研究中，该晶型稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。
本发明具体技术方案为一种1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型，其熔点为149-151 ，并且该结晶为无定型，其DSC图无明显吸热峰。
上述新晶型纯度大于95%。
本发明还提供了一种1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4_三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的药物制剂，该制剂含有本发明所述的1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型以及可药用赋形剂和添加剂。
本发明还提供了一种上述的1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型在制备治疗偏头痛的药物制剂中的用途。
具体实施方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪,质谱采用 AGILENT 1100 LC/MS质谱仪，1H-NMR用BRUKER AV-500型核磁共振仪，熔点采用YRT-3熔点仪。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差热分析仪，晶型采用Thermo公司 X’ TRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。
实施例I 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备向250ml的反应烧瓶中加入乙腈80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪(10g，O. 0185mol)。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48 52°C浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9. 76g(HPLC 99. 93%)。 熔点149. 5 150. 2°C ο 收率97. 6%。
实施例2 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型的制备向250ml的反应烧瓶中加入乙醇80ml，搅拌下投入盐酸洛美利嗪(IOg, O. 0185mol )。加热升温至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保温脱色搅拌30min。乘热过滤，滤液减压下在48 52°C浓缩至干。得到白色结晶性粉末，约9. 84g(HPLC 99. 95%)。 熔点149. 3 150. 5°C ο 收率98. 4%。
权利要求
1.一种1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型， 其特征在于其熔点为149-151°C，并且该结晶为无定型，其DSC图无明显吸热峰。
2.如权利要求I所述的新晶型，其特征在于纯度大于95%。
3.一种1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4_三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的药物制剂，其特征在于该制剂含有权利要求1-2任一项中所述的1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型以及可药用赋形剂和添加剂。
4.权利要求I至3任一项中所述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型在制备治疗偏头痛的药物制剂中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐的新晶型，其熔点为149-151℃，并且该结晶为无定型，其DSC图无明显吸热峰。本发明还提供了一种该晶型含有该新晶型的药物制剂以及用途。本发明产品具有优良的生物利用度和药效，稳定性较好，在保存条件下不易转变，是能够供制剂使用的优良晶型。
文档编号A61P25/06GK102936233SQ20121046100
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月16日 优先权日2012年11月16日
发明者葛长乐 申请人:葛长乐