专利名称：一种三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，特别涉及一种三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法。
背景技术：
三磷酸腺苷二钠的化学名称为腺嘌呤核苷-5'-三磷酸酯二钠盐，分子式为C10H14N5Na2O13P3. 3H20，分子量为605. 19。本品为一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢，同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷二钠即分解成二磷酸腺苷二钠及磷酸基，同时释放出能量。动物试验证明本品可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阻滞或延缓房室结折返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前向和逆向传导；另外还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结折返和旁路折返机制引起的心律失常。三磷酸腺苷二钠原料以及注射液已收载于《中国药典》2010年版二部。三磷酸腺苷二钠为高能磷酸化合物，对热极不稳定，容易分解产生二磷酸腺苷二钠和一磷酸腺苷钠以及磷酸，同时放出能量，因此在现有的注射剂生产中均需加入稳定剂以抑制降解反应。本发明专利与现有技术相比较(I)在“三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液及其制备方法”(中国专利ZL03142254. 3)中，注射液中加入吐温，会引起溶血反应方面的安全性担忧；(2)在“三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法”中，以碳酸胍作为稳定剂，该辅料目前无药用批准文号和药用标准，与化学药品注射剂选用的基本原则“应采用符合注射用要求的辅料”和“应尽可能采用注射剂常用辅料”相背离。此外，在上述二项专利中，专利(I)加入了缓冲剂，如磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐等，专利(2)加入了无水亚硫酸钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钠，与化学药品注射剂选用的基本原则“在满足需要的前提下注射剂所用辅料的种类和数量应尽可能少”。本发明专利仅以精氨酸作辅料，它是一种人体必需氨基酸，有药用辅料 的来源和标准，作为一种稳定剂能有效地防止三磷酸腺苷二钠的降解，提高了临床用药的安全性和有效性，延长了药品的有效期。

发明内容
本发明为了解决三磷酸腺苷二钠的快速降解问题，提供了一种不含吐温80、不用添加很多缓冲剂、产品质量更为稳定的三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法。为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为一种三磷酸腺苷二钠注射液，只包括以下三种成分三磷酸腺苷二钠，精氨酸和注射用水，所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比为20-30 23。所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比优选为25 23本发明另一目的是提供上述三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法将处方量的三磷酸腺苷二钠溶解于温度为20°C -30°C,占总体积为60% -80%的注射用水中，搅拌，使之溶解，然后加入作为稳定剂的精氨酸，搅拌均勻，至pH值为8. 90-9. 45,最后加入温度为200C -30°C注射用水至全量，经除菌过滤后，按理论装量灌装、压塞、轧盖、包装，即得。
所述的注射用水的温度优选为25°C。所述的pH值优选为9. 18。该发明专利的处方中仅加入精氨酸作为稳定剂而无需添加吐温、缓冲剂、抗氧化剂等诸多辅料，即能更有效地防止三磷酸腺苷二钠的降解，提高了临床用药的安全性和有效性，延长了药品的有效期。
具体实施例方式下面结合实验方案对本发明作详细的解释。 试验I、辅料用量的选择按表I设计7种处方，按照下列方法配制
将三磷酸腺苷二钠23克溶解于温度为20°C _30°C，体积为1200-1600毫升的注射用水中，搅拌，使之溶解，再加入不同量的精氨酸至上述溶液中，搅拌均匀，加入温度为20°C -30°C注射用水至2000毫升，药液经除菌过滤(采用Pall公司聚醚砜膜，型号SCS92SP71S)后，按理论装量(每瓶2. 15ml)灌装、压塞、轧盖、包装，即得不同处理的产品。表I处方设计(1000支)
处方序原料(ATP)按115% ^定容后溶液定容至体积 号__W4__精麵pH__(ml)
1— 23gO ~~ 3.36 ~~
2~~23g5g4.62
3一23g~ IOg6.37
4__23g__15g__7· 872000
5一23g20g — 8.90
623g~ 25g — 9.18
723g30g__^45__试验2、制剂基本性能评价评价项目及方法I、性状本品应为无色至微黄色的澄明液体。2、pH 值本品应为 8. 0-9. 5。3、颜色取本品，与黄色2号标准比色液(附录IXA第一法)比较，不得更深。4、含量测定(I)总核苷酸取本品1ml，以O. lmol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠35. 8g，加水至1000ml，无水磷酸二氢钾13. 6g，加水至1000ml，两者互调pH值至7. O)定量稀释制成每Iml中含20 μ g的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在259nm的波长处测定吸光度，
按CltlH14N5Na2O13P3的吸收系数Efi1为279计算。(2)三磷酸腺苷二钠的重量比照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以O. 2mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠35. 8g，磷酸二氢钾13. 6g，加水900ml溶解，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加入四丁基溴化铵I. 61g，加水至1000ml，摇匀)-甲醇(95 5)为流动相；柱温为35°C ;检测波长为259nm ;理论板数按三磷酸腺苷二钠峰计算应大于1500 ；出峰次序依次为一磷酸腺苷、二磷酸腺苷与三磷酸腺苷。各色谱峰的分离度应符合规定。测定法取本品1ml，加流动相定量稀释制成每Iml中含O. 4mg的溶液；取10 μ I注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按下式计算三磷酸腺苷二钠(Tatp)在总核苷酸中的重量比。
权利要求
1.一种三磷酸腺苷二钠注射液，其特征在于只包括以下三种成分三磷酸腺苷二钠，精氨酸和注射用水，所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比为20-30 23。
2.如权利要求I所述的三磷酸腺苷二钠注射液，其特征在于所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比为25 23。
3.如权利要求I所述的三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括将处方量的三磷酸腺苷二钠溶解于温度为20°C -30°C,占总体积为60% -80%的注射用水中，搅拌，使之溶解，然后加入作为稳定剂的精氨酸，搅拌均勻，至pH值为8. 90-9. 45,最后加入温度为20°C _30°C注射用水至全量，经除菌过滤后，按理论装量灌装、压塞、轧盖、包装，即得。
4.如权利要求3所述的三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，其特征在于，所述的注射用水的温度为25°C。
5.如权利要求3所述的三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，其特征在于，所述的pH值为 9. 18。
全文摘要
本发明公开了三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法，所述的稳定剂只为精氨酸，所述的制备方法为将处方量的三磷酸腺苷二钠溶解于温度为20℃-30℃，占总体积为60％-80％的注射用水中，搅拌，使之溶解，再加入精氨酸至上述溶液中，搅拌均匀，pH值为8.90-9.45，加入温度为20℃-30℃注射用水至全量，药液经除菌过滤后，按理论装量灌装、压塞、轧盖、包装、即得。本发明仅以精氨酸作辅料，它是一种人体必需氨基酸，有药用辅料的来源和标准，作为一种稳定剂能有效地防止三磷酸腺苷二钠的降解，提高了临床用药的安全性和有效性，延长了药品的有效期。
文档编号A61K9/08GK102697712SQ20121018259
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月29日 优先权日2012年5月29日
发明者单天炎, 徐全华, 李红菊, 邓云娟, 陈青连 申请人:杭州澳亚生物技术有限公司