专利名称：局部缓释谷胱苷肽抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种治疗实体肿瘤的局部缓释谷胱苷肽抑制剂的组方与制备工艺。
目前常用的许多治疗肿瘤的措施，如化疗、电疗、光化学治疗和放疗等都和自由基生成有关。单独应用少量自由基生成物可活化或诱导谷胱苷肽的活性及生物合成。后者除能促进肿瘤生长及转移外，还可加强肿瘤细胞的药物解毒功能及对其它治疗的耐受能力。
本发明缓释剂目的在于将谷胱苷肽抑制物与自由基生成物同时包装于生物可溶性、可降解吸收的高分子多聚物中，体内放置后，药物缓慢释放剂可在肿瘤局部缓慢释放自由基生成物及谷胱苷肽抑制物。局部缓释之谷胱苷肽抑制物可降低谷胱苷肽的活性，可阻断或破坏肿瘤细胞内谷胱苷肽的生物合成，继而选择性地降低和破坏肿瘤细胞的自身保护机制，因此可以广泛而有效地应用于各种实体肿瘤的治疗和辅助治疗。
实验证明，将谷胱苷肽抑制物与自由基生成物同时包装于高分子多聚物中，除能选择性地提高并延长局部药物浓度，增强对肿瘤的杀伤效果外，还可降低经系统给药所造成的全身毒性反应，较单用局部缓释自由基生成物效果更佳。局部缓释之谷胱苷肽抑制物与自由基生成物可直接杀死肿瘤细胞，两者同时作用于肿瘤体具有明显的协同作用，获得意想不到的效果。
本发明由谷胱苷肽抑制物、自由基生成物、有机溶剂和高分子多聚物组成。
本发明中的谷胱苷肽抑制物可选用下列药物原料药1.谷胱苷肽还原酶抑制物，如S-亚硝基谷胱苷肽，鞣花酸、烁精等酚类化合物、偏钒酸铵、马来酸二乙脂、1，3-二(2氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)、氯乙基-1-亚硝基脲(CCNU)、镉离子、三价有机砷、谷胱苷肽二硫化物及二硫化四甲基秋兰姆等。
2.谷胱苷肽转移酶抑制物，如利尿酸谷胱苷肽共轭物、利尿酸溴化产物及其它代谢产物、咖啡酸及其谷胱苷肽共轭物、双香豆素、磺胺水杨嗪、氢过氧化枯烯、反(式)-4-苯丁烯-2-酮、α(或β)不饱和羰基化合物，如(E)-2-辛烯-2-酮和(E)-3-壬烯-2-酮等、利尿酸、姜黄素、马勃菌酸及酚类化合物等。
3.谷胱苷肽过氧化物酶抑制物，如丁基硫堇硫肟、双香豆素、巯基琥珀酸盐及S-氮-N-乙酰青霉胺等。
4.谷胱苷肽竞争性抑制物，如S-己基谷胱苷肽、S-辛基谷胱苷肽、利尿酸谷胱苷肽共轭物、利尿酸溴化产物及其它代谢物、咖啡酸及其谷胱苷肽共轭物和S-亚硝基谷胱苷肽等。
5.其它，如氯化钴、醌、氢醌、烷化剂(如敏尔发兰等)、环磷酰胺及其衍生物(如4氢过氧环磷酰胺)及铂类复合物(如顺铂、卡铂)等。
本发明中的自由基生成物可选用下列药物原料药1.某些化疗药物，如阿霉素、道诺红菌素、道诺霉素、争光霉素、新治癌菌素、丝裂霉素C、放线菌素、氨茴霉素、盐酸甲基苄胼、长春新碱、长春花碱、氨甲碟呤、环磷酰胺及其衍生物、瘤可宁、铂类复合物、敏尔发兰及其它蒽基化合物等。
2.醌类化合物，如泛(半)醌、大黄素及其它蒽醌衍生物、苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、维生素K3及石苁蓉萘醌、吩嗪甲硫酸盐、苯三酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸等。
3.某些生物氧化反应物质，如黄嘌呤(或次黄嘌呤)/黄嘌吟氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、葡萄糖-葡萄糖氧化酶、维生素C/铁氧化还原偶、次氯酸/髓过氧物酶、黄素氧化还原酶、辅酶I(II)氧化还原酶及醌氧化还原酶等。
4.钒类化合物，如钒酸盐、邻钒酸盐以及菲咯啉钒复合物等。
5.某些自由基及脂质过氧化反应产物，如丙烯醛、α-不饱和醛及β-不饱和醛等。
6.不饱和脂肪酸，如十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸及γ-亚麻酸等。
7.某些酶及蛋白合成抑制剂，如鸟苷酸环化酶抑制剂(苯氨基喹啉二酮)等；蛋白合成抑制剂如放线菌酮、吐根碱、茴香霉素及嘌呤霉素等。
8.自由基生成增强剂，如N-乙酰半胱氨酸、细胞色素C、细胞色素P450、盐酸异名吗啉代及亚硝基乙酰青霉胺等。
9.吡啶类化合物，如百草枯等。
本发明中的有机溶剂可选用二氯甲烷或二甲基甲酰胺等。
本发明中的高分子多聚物可为高分子乳酸、芝麻油及果胨等。
本发明局部缓释谷胱苷肽抑制剂制备技术的特点在于将高分子多聚物(按照一定比例)溶解于有机溶剂中，同时或混匀后加入一定量的自由基生成物及谷胱苷肽抑制物。充分混匀之后抽气，待混合物呈半流质状态时加入少量乳化剂，混匀后转入真空干燥器内干燥。干燥后立即成形并消毒分装．含药物的高分子多聚物可制成各种形状。高分子多聚物中的自由基生成物及谷胱苷肽抑制物含量以5％-50％为宜，自由基生成物与谷胱苷肽抑制物的比例因不同药物而定。可从1∶2～2∶1。
本发明的最终产物为生物可溶性、可降解吸收的固体产品，其制备技术的工艺流程如下自由基生成物—→称重有机谷胱苷肽抑制物→称重——→溶解混匀→干燥成形→消毒分装→产品高分子多聚物—→称重溶剂本发明通过以下实施例进一步加以说明。
实施例1分子量为50000的乳酸100毫克二甲基甲酰胺30毫升丁基硫堇硫肟20毫克百草枯 20毫克将之按上述流程制成局部缓释谷胱苷肽抑制物。
实施例2分子量为80000的乳酸 80毫克二甲基甲酰胺30毫升丁基硫堇硫肟20毫克百草枯 20毫克将之按上述流程制成局部缓释谷胱苷肽抑制物。
实施例3分子量为20000的乳酸 40毫克分子量为50000的乳酸40毫克二甲基甲酰胺 30毫升丁基硫堇硫肟 20毫克瘤可宁 20毫克将之按上述流程制成局部缓释谷胱苷肽抑制物。
将上述含药多聚物放置在肿瘤局部大大提高对肿瘤的治疗效果，同时降低了全身毒性反应。本发明将含1毫克丁基硫堇硫肟和1毫克百草枯的多聚物放置在大白鼠脑肿瘤局部，结果发现其有效率为100％，治愈率为60％。而只含1毫克丁基硫堇硫肟或1毫克百草枯的多聚物单独应用时，其治愈率分别为41％和29％。在治疗过程中未见因药物联合而引起的明显不良反应。含1毫克丁基硫堇硫肟和1毫克百草枯的多聚物治疗大白鼠肝脏肿瘤，结果发现其有效率和治愈率均较单独应用时高，而不良反应未见明显增强。
权利要求
1.一种治疗实体肿瘤新药局部缓释谷胱苷肽抑制剂，其特征是该制剂由一定量的谷胱苷肽抑制物、自由基生成物和高分子多聚物等配制成各种形状如颗粒样、球形、块状或模样；谷胱苷肽抑制物与自由基生成物两者的含量为总量的5％～50％，谷胱苷肽抑制物与自由基生成物之重量比为2∶1～1∶2。
2.根据权利要求1所述之局部缓释谷胱苷肽抑制剂，其特征在于该制剂中谷胱苷肽抑制物可选用①谷胱苷肽还原酶抑制物，如S-亚硝基谷胱苷肽、鞣花酸、谷胱苷肽二硫化物等；②谷胱苷肽转移酶抑制物，如利尿酸谷胱苷肽共轭物及不饱和羰基化合物等；③谷胱苷肽过氧化物酶抑制物如丁基硫堇硫肟、双香豆素等；④谷胱苷肽竞争性抑制物，如S-己基谷胱苷肽、S-亚硝基谷胱苷肽等；⑤其他如氯化钴、醌、氢醌、烷化剂、环磷酰胺及其衍生物及铂类复合物等；自由基生成物可选用某些化疗药物、醌类化合物、生物氧化反应产物、钒类化合物、自由基及脂质过氧化反应产物、不饱和脂肪酸、酶及蛋白质合成抑制物以及自由基生成增强剂等；高分子多聚物为生物可溶性、可降解吸收的高分子或非高分子构成的一种多聚物或不同多聚物组成的复合多聚物。
全文摘要
局部缓释谷胱苷肽抑制剂,由生物可溶性、可降解吸收的高分子多聚物及包于其中的自由基生成物和谷胱苷肽抑制物组成。该缓释剂体内放置后可提高肿瘤局部自由基浓度,还可选择性地降低肿瘤细胞内谷胱苷肽的抗氧化保护机制及系统给药所引起的全身毒性反应。局部缓释之药物也可使其它疗法的作用加强并更具选择性,因此具有很大的临床应用价值及经济和社会效益。
文档编号A61K31/44GK1194829SQ9710574
公开日1998年10月7日 申请日期1997年3月28日 优先权日1997年3月28日
发明者孔庆忠 申请人:孔庆忠