专利名称：5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及EGFR酪氨酸激酶抑制剂及其应用。
背景技术：
癌症，又称恶性肿瘤，已经成为严重危害人类生命与健康的第二大疾病。据统计，全球66亿人口中，每年新发肿瘤病人约1000万，约500多万人死于癌症，而且这样的数字还在呈现不断增加的趋势。我国卫生部《中国癌症预防与控制规划纲要(2004-2010)》规定，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌和鼻咽癌等8种癌症合计占癌症死因的80%以上，是我国今后将重点防治的主要癌症。研究发现，大多数肿瘤的发生、发展中均有蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号通路过度活化的现象。通过抑制酪氨酸激酶活性达到抑制肿瘤细胞过度增殖而进行的药物设计，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现，成为抗癌领域里程碑式的进展。尤其靶向表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的研究，在过去的几十年中取得了长足的进展。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。EGFR是一种跨膜受体，EGF结合于胞外结构域，受体发生二聚化并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自身磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能。依据药物作用在EGFR的不同位置，主要形成了两种策略，一种是作用于胞外区，主要是单克隆抗体类药物；另一种是作用于胞内催化区域，干扰ATP结合从而阻止功能性蛋白进行磷酸化的小分子抑制剂。肺癌是致死率非常高的一类恶性肿瘤，组织学上将肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，后者包括腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌等，占肺癌总数的80-85%，约65%该类患者在确诊该病时已属于晚期(IIIB/IV)，此时，癌细胞已侵犯重要脏器或发生转移，已无法采取手术治疗，只能考虑化疗，放疗或中药保守治疗，当前的一线化疗以含有钼类药物的两药化疗方案为主，但缓解率不到30%，即使添加使用贝伐单抗(血管表皮生长因子抗体)，总存活中位数仍不到12个月。尽管多西他赛和培美曲塞已经被用作晚期NSCLC的二线治疗，但是往往预后不良。近年来，分子靶向治疗已经成为肿瘤治疗的新手段，它具有高效、特异性杀伤肿瘤细胞，而对正常组织和细胞损伤小的特点。在对肺癌的分子分型的深入了解中，对EGFR突变的NSCLC连续三项大规模随机对照临床研究:IPASS、WJT0G3405和NEJ002，确认了在EGFR突变的NSCLC患者中一线使用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼的疗效优于传统的含钼两药化疗方案。EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼已经被批准用作一线钼类化疗失败的NSCLC患者，在晚期EGFR突变型NSCLC的治疗中发挥着重要作用。人们从吉非替尼 和厄洛替尼的临床试验中观察到，它们仅对EGFR突变型NSCLC的人群治疗敏感(Paez et al Scinece 2004 ；Lynch et al.NEJM 2004 ；Pao et al.PNAS 2004),该突变超过90%为外显子19缺失(E19del)和外显子21的L858R突变，这样的病例常见于亚洲、不吸烟、女性患者，腺癌尤其是支气管肺泡癌及分化程度高的NSCLC的EGFR突变率高(Shigematsu et al.JNCI 2005)。研究表明，约75%的EGFR突变型患者对EGFR-TKI敏感，其余不敏感的突变，如夕卜显子20的插入突变，在5%的NSCLC病例中被观察到。另外，在使用吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏感型的NSCLC，6-12月后均出现继发性耐药，其中约50%包含由外显子20 编码的 T790M 突变(Kosaka et al.CCR 2006 ；Balak et al.CCR2006 and Engelman etal.Science)，其它突变(如D761Y, L747S, T845A)只占不到5 %;另外，还有约20 %包含MET肿瘤基因扩增导致的耐药，而且，其中一半也并存着T790M突变。以上研究表明，T790M突变是对EGFR-TKIs耐药的主要原因(Kobayashi et al.N.Engl.J.Med)。另外，研究发现，NSCLC中含KRAS突变(占15-25% )，BRAF突变(占2-3% )或ALK突变(占5% )对EGFR-TKI也不敏感。L858R-T790M双突变的EGFR对比L858R单突变的EGFR，对ATP具有更高的亲和力，即T790M突变减弱了吉非替尼和厄洛替尼等ATP竞争性抑制剂的效能(Yun CH etal.PNAS)，那么耐药性的出现也得到了解释。为了克服因T90M突变导致EGFR对ATP的结合能力恢复所引起的突变，正在开发非ATP竞争性的不可逆抑制剂，称为第二代EGFR-TKI，这一类在研的化合物有HK1-272，BIBW2992, PF-00299804等，它们可以与EGFR的ATP结合口袋处的Cys797形成共价键，在体内和体外实验中均显示出强于吉非替尼和厄洛替尼的抗T790M突变作用。但是临床试验表明，随即产生的放大或高表达T790M突变将导致对这些不可逆抑制剂的耐药；另一方面，由于受限于药物代谢动力学性质，它们在临床上很难达到可以抑制T790M突变所需的浓度。WZ4002是2009年报道的一种采用苯胺基嘧啶为母核的新型EGFR不可逆抑制剂(Wenjun Zhou et al.Nature)，也称为第三代EGFR-TKI。在体内和体外实验中，其对EGFR双突变E 19del-T790M及L858R-T790M的抑制强于对单独的药物敏感突变(E19del或L858R)及野生型EGFR，故因抑制非肿瘤组织中野生型EGFR而产生皮疹和腹泻等毒副作用会大大降低。另一种针对耐药性的策略是合用靶向其它信号通路的抑制剂，如联合使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂依维莫司，此外，多种合用给药方案已经开始准备进行临床试验。

发明内容
本发明发现了一类EGFR突变选择性的不可逆抑制剂，体外实验表明其在纳摩尔浓度下可抑制L858R-T790M双突变细胞株H1975的增殖；同时，对EGFR敏感性突变细胞株HCC827(Del E746_A750)也有很高的抑制强度，而对野生型EGFR细胞株A431的抑制则相对较弱。因此，此类结构不但可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，还适用于目前EGFR-TKI治疗中产生继发性耐药的病例；同时，其突变选择性大大减小了因抑制野生型EGFR而产生的毒副作用，是第一代EGFR-TKI的理想替代物。本发明的一个目的是提供一类EGFR突变选择性的不可逆抑制剂，为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药:
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药:
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药，其中化合物选自于式(II):
3.权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药，其中化合物选自式(III)
4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物结构式选自:1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 4-(4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-N-(1-基基哌嗪-4-基)苯甲酰胺 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (4- (3- (5-氯-2- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2- (4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 7-(4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2 (3H)-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-吗啉苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4-硫吗啉苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基-1，4-二氮卓-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(3-氟-4-(4-甲基哌啶_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-(2-( 二甲胺)乙基)哌嗪_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (2- (4- (4-乙酰哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (2- (4- (4-苄基哌嗪-1-基)苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-苯基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(2，6-二甲基吗啉基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(哌啶-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1- (3- (3- (5-氯-2- (4- (4-(环丙甲酰基)哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基胺基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1 -酮 4-(4-(4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)苯基)-N-乙基哌嗪-1-氨甲酰 6-(4- (3-(丙烯酰基氮杂环丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-3，4- 二氢萘-1 (2H)-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯胺基)嘧啶_4_基胺基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丙-2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮 3- (3- (5-氯-2- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-4-基氧基)苯胺基)-N, N- 二甲基氮杂环丁-1-氨甲酰 (E)-1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)丁 -2-烯-1-酮 1-(3-(3-(5-氯-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶_4_基氧基)苯胺基)氮杂环丁 -1-基)-3-甲基丁 -2-烯-1-酮 叔丁基4-(4-(4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环丁 -3-基胺基)苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)苯基哌嗪-1-甲酸酯 1-(3-(3-(2-(3-溴苯胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯胺基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮。
5.药用组合物，包括权利要求1-4任一项所述化合物或药学可接受的盐、溶剂化物或前药以及药学可接受的载体。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备调控EGFR酪氨酸激酶活性的药物中的用途。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗EGFR相关疾病的药物的用途。
8.权利要求7所述的用途，其特征在于，所述EGFR相关疾病为EGFR异常表达的疾病，如癌症，糖尿病，免疫系统疾病，神经退行性疾病或心血管疾病。
9.权利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌、头颈癌，乳腺癌，肾癌，胰腺癌，子宫颈癌，食道癌，胰腺癌，前列腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌，卵巢癌，胃癌，脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤等，或它们的任何组合。
10.权利要求7所述的用途，其特征在于，所述EGFR相关疾病还包括使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
11.权利要求10所述的用途，其特征在于，所述获得性耐药性是由或包括EGFR外显子20编码的T790突变，如T790M，所引起的。
12.权利要求10所述的用途，其特征在于，所述EGFR调节剂为靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如自吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼。
13.一种药用组合 物，包括权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和选自:吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼，XL647，NVP-AEE-788, ARRY-334543，EKB-569，BIBW2992, HKI272, BMS-690514, C1-1033，凡德他尼，PF00299804, WZ4002，西妥昔单抗，曲妥珠单抗，帕尼突单抗，马妥珠单抗，尼妥珠单抗，扎鲁木单抗，帕妥珠单抗，MDX-214, CDX-110，IMC-11F8, Zemab, Her2 疫苗 PX 1041 和 HSP90 抑制剂，CNF2024，坦螺旋霉素，阿螺旋霉素，IP1-504, SNX-5422和NVP-AUY922的一种或多种的组合。
全文摘要
本发明公开了表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其结构式如式(I)所示。本发明还公开式(I)所示任一种化合物及其药学可接受的盐的用途，本发明还提供治疗一种药物组合物，包含式(I)所示化合物和EGFR调节剂。
文档编号A61P35/00GK103159742SQ20111042560
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者张波, 李功, 马涛, 辛宝娟, 张烜, 王鹏, 文圣焕 申请人:北京韩美药品有限公司