专利名称：用作肿瘤坏死因子释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抑制哺乳动物产生TNF(肿瘤坏死因子)的方法，该方法包括给该哺乳动物服用有效量的式(1)化合物(如下面所示)或其可作药用的盐，该化合物也可用于治疗或减缓炎性疾病，其中包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质；本发明也涉及其药物组合物。
TNF由单核细胞/巨噬细胞产生，且具有与类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的发病机理相关的各种生物活性。首先，TNF可通过刺激内皮表达粘连分子(T.H.Pohlman etal.，J.Immunol.，136，pp4548-4553，1986)并释放次级向化细胞素如白细胞介素8(R.M.Strieter et al.，Science，243，pp1467-1469，1989)而促进各类白细胞的积累。其次，TNF能刺激关节内的细胞，合成和表达可诱导的环氧酶(COX2)和可诱导的NO合成酶。这些酶的产物前列腺素和NO是疼痛和炎症的重要介质。第三，并且也许是最重要的一点，TNF象IL—1一样能够激活软骨细胞，以降解其自身的细胞外基质并抑制软骨基质组分的合成，导致软骨的破坏。除了上述作用外，TNF在调节其它细胞素的产生方面也发挥了关键作用。这已在分离的RA滑液细胞的培养物中得以证实，其中TNF活性的抑制可抑制IL—1的分泌(F.M.Brennan et al.Lancet，2，pp.244-247，1989)。因此，阻止TNF的产生应防止其它下游细胞素如IL—1的合成。最后，TNF已被免疫定位在RA和OA滑膜上(M.N.Farahat et al.，Ann.Rheum.Dis，52，PP870-875，1993)。
人们已认识到许多传染性疾病和自体免疫疾病均涉及到TNF(W.Fiers，FEBS Letters，1991，285，p199)。而且，已证实TNF是脓毒症和败血性休克中所见的炎性反应的主要介质(C.E.Spooneretat，Clinical lmmunotogy and lmmunopathology，1992，62，ps11)。
本发明中所使用的化合物已在下述PCT申请中公开和要求过国际公开号No.W094/12461，国际申请号PCT/us93l10228，国际
公开日为1994.6.9，国际申请日为1993.10.29。它们均已转让给本申请的受让人，在这两个申请中所公开的该化合物具有磷酸二酯酶IV型(PDEn)抑制活性。它们所公开的内容并入本文以作参考。
本发明涉及一种在所需哺乳动物中抑制肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法和/或治疗或减缓炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于类风湿性并节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自下式(I)化合物、其外消旋—非对映体混合物和旋光异构体的化合物及其可作药用的载体 其中R1选自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2选自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7个碳原子且在其烷基部分含有2—4个碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6个碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、其烷基部分含有1—8个碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6个碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氢化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代；A和B各自独立地选自共价键、非限制性地取代的(C1—C5)亚烷基、非限制性地取代的(C2—C5)链烯基和非限制性地取代的亚苯基，其中所述的非限制性地取代的亚烷基可被选自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羟基的取代基单取代，所述非限制性取代的链烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6单取代，所述非限制性取代的亚苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羟基单取代，其中R6为氢或(C1—C4)烷基；Y选自共价建、O、NR6和S，其中R6的定义同上；
Z选自下列基团 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为N、CH，或当也与B键合时为C，条件基Q1、Q2、Q3和Q4中至少两个不为N；x选自NR4和S；e为1—3的整数；g为1—4的整数；j为1—5的整数；每一R3独立选自氢、卤素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羟基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出现的R4选自氢、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或卤素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)环烷基、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基及在二烷基氨基部分共有5个碳原子且烷基部分有2—5个碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定义同上)；每次出现的R5独立选自氢、(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噁唑基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环、含2个杂原子的6元杂环或被氟非限制性取代的喹啉环，其中所述的非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环可被单取代或二取代，且每一取代基独立选自含1—4个碳原子的烷基、其中R7定义同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羟基、NH2和N(CH3)2，且所述含有两个杂原子的饱和或不饱和6元杂环具有选自O、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二个杂原子；每次出现的R7独立选自氢和(C1—C4)烷基；且R8选自(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；条件是当R1为甲基或乙基；R2为(C7—C9)多环烷基或二氢化茚基；A、B和Y为共价键；x为N；且R3为氢时，Z不为 或 当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2的定义同式I)时，CO2H只能位于相对于儿茶酚残基键的对位；当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2和R5的定义同式I)时，酰胺只能位于对位或间位；且式I化合物不能为反—1—[4—[2—[3—(环戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶]。
本发明进一步涉及一种治疗治疗或减缓哺乳动物炎性疾病，如脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化的其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自如上定义的式(I)的化合物。因此，另一方面，本发明提供了一种治疗或减缓哺乳动物类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎等疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自上面所定度的式(I)的化合物。
再有，本发明的提供了药物组合物，它含有可作药用的稀释剂或载体及肿瘤坏死因子抑制量的选自如上定义的式(I)的化合物。
一种优选的抑制哺乳动物产生TNF的方法包括给该哺乳动物服用有效量的选自式I的化合物，其中A、Y、B和Z的定义同上面的式(I)；R1为甲基或二氟甲基；R2为(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、苯烷基、苯氧烷基或二氢化茚基，其中所述烷基、环烷基、多环烷基、苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代。
一种更优选的抑制哺乳动物产生TNF的方法包括给该哺乳动物服用有效量的选自式I的化合物，其中I的定义同式(1)；A和B独立选自共价键、(C1—C5)亚烷基、(C2—C5)链烯基和亚苯基；Y为共价键或O；R1为甲基或二氟甲基；R2为(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、苯烷基、苯氧烷基或二氢化茚基，其中所述烷基、环烷基、多环烷基、苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代。
另一种更优选的抑制哺乳动物产生TNF的方法包括给该哺乳动物服用有效量的选自式(I)的化合物，其中A为共价键、亚甲基或顺—乙烯基；B为共价键或亚苯基；Z为选自下面的基团 其中R3、x和e的定义同上面的式(I)；j为1或2；Q4为CH或N，Q2为CH或N；Y为一共价键或O；R1为甲基或二氟甲基；R2为(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、苯烷基、苯氧烷基或二氢化茚基；其中所述烷基、环烷基、多环烷基、苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯基烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代。
一种最优选的抑制需要这种抑制的哺乳动物产生TNF的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自式(1)的化合物，其中A为共价键、亚甲基或顺—乙烯基；B为—共价键或亚苯基；Z为选自下面的基团 其中x的定义同上面的式(1)；j为1或2；Q4为CH或N；Q2为CH或N；R3为(C1—C4)烷基、CO2H、CONH2、硝基、NHSO2Me、CF3或氢；e为1；Y为共价键或O；R1为甲基；R2为环戊基、降冰片基、二氢化茚基、1—苯基丁—3—基、1—苯氧正—2—基、1—苯基己—5—基或1—苯基戊—4—基。
另一最优选的抑制哺乳动物产生TNF的方法包括给该哺乳动物服用有效量的选自式(1)的化合物，其中Z选自下列基团 其中R3为H、CO2H或CONH2，且x的定义同上面的式(1)， 其中R3为(C1—C6)烷基，Q2为CH或N， 其中R3为H、CO2H或CONH2，和 其中R3为(C1—C6)烷基、H、CO2H、CONH2CF3、NO2或NHSO2Me，且j为1或2；A为一共价键、亚甲基或顺—乙烯基；B为一共价键或亚苯基；Y为一共价键或O；R1为甲基；R2为环戊基、降冰片基、二氢化茚基、1—苯基丁—3—基、1—苯氧基乙—2—基、1—苯基己—5—基或1—苯基—戊—4—基。
在本说明书及所附权利要求书中，术语“烷基”和“烷氧基”既包括直链基团也包括支链基团；术语“卤素”包括氟、氯和溴；“NCH2Ph”中的符号“Ph”指苯基。
作为双环的取代基Z是通过键已划出的Z取代基环与式(1)化合物的其余部分相连。
本领域熟练技术人员很容易看出，当Z为 且Q1、Q2、Q3和Q4中一个或多个基团为N时，Z不能通过其一个环氮原子与分子其余部分相连。
本发明方法中所使用的具有式(1)的化合物包括该化合物的外消旋—非对映体混合物、其旋光异构体及其可作药用的盐，它们易于且通常是通过下面的反应方法制得。
(a)在一种方法中，某些式(IV)化合物可通过Wittig合成法，按下列反应参数制得 其中R1、R2、R3和j的定义同上面式(1)。
在一典型方法中，是将一当量的苯基溴化鏻(III)溶于或悬浮于无水THF，然后用1.1当量溶于己烷的2.5Mn-BuLi处理。于-78℃搅拌该混合物约1小时。然后于-78℃向所形成的内鎓盐溶液中加入溶于无水THF的约1当量醛(II)。于-78℃搅拌1小时后，将反应混合物在约18小时内加热至室温。通过倒入水中并用乙酸乙酯等溶剂萃取两次而结束反应。蒸发乙酸乙酯，将粗产物在硅胶上层折，并以15％乙醚/己烷作为洗脱剂洗脱，产生所需化合物(IV)。分离顺式及反式(IV)异构体。
(b)在某一方法中，可通过Mitsunobu型反应，按照下列一般反应流程制备某些通式(1x)化合物 其中R1、R2、R3和j的定义同上面式(1)。
在一典型方法中，通常是将1.2当量二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)或二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)加至由约1当量醇(V)、约1当量酚(VIII)和约1.1当量三苯膦(TPP)组成的混合物中。所有反应物均溶于无水溶剂，如四氢呋喃。于室温下搅拌反应约6—24小时，通常为18小时。蒸发溶剂，并通过硅胶柱层析纯化粗油状物，得到式(1x)化合物。
(C)某些式(xVI)化合物可按如下反应流程合成 其中R1、R2、R3和b的定义同上面式(1)。
在一典型方法中，是将式(xv)的酮与二羟乙酸的一水合物于100℃—150℃，优选约120℃加热。冷却至60℃，并加入约2mlH2O。然后加入约20—30滴浓NH4OH和约1当量肼单水合物。回流加热混合物约2小时。冷却至室温，并加入约5ml水。搅拌混合物约50—72小时，优选约60小时。过滤悬浮液，通过硅胶柱层析及结晶进行纯化。
(d)按照下面的流程，通过钯交联制备某些式(x1x)化合物 其中R1、R2、R3和j的定义同上面式(1)。
一典型方法是将约1当量合适的溴化合物(XVII)溶于无水THF，并冷却至约-78℃。向该溴化合物中加入约1.1当量2.5Mn-BuLi溶液，并于约-78℃搅拌约40分钟。加入约1.2当量的1.0m ZnCl2的乙醚溶液，并将反应混合物在约35分钟内加热至室温。向该反应混合物中加入催化量(约0.05当量)四(三苯膦)钯(O)和所需的卤素化合物(XVIII)(其中“卤素”为I、Br或Cl，但优选I或Br)，并搅拌约12小时。浓缩反应并进行硅胶层析，产生所需式(x1x)化合物。
(e)按照下列反应流程，通过将溴化合物(xVIII)与氨基化合物(xx11)反应，也可合成某些式(1)化合物 R1和R2的定义同上面式(1)，且 为 或 其中Q1、Q2、Q3、Q4、R3、b和e的定义同上面式(1)。
在一典型方法中，是将1当量上面所述的各种试剂的混合物于约110—150℃加热约24小时。冷却至室温并按本领域熟练技术人员所熟知的标准方法进行操作。再经硅胶层折后产生通式(xxIII)化合物。
(f)可按下面的方法合成下式化合物 其中R1和R2的定义同上面的式(1)。
将约1当量式(II)的醛 与约1当量非限制性取代的2—巯基苯胺混合，并在蒸汽浴上加热约15分钟。冷却反应混合物，并溶于10％FeCl3的甲醇溶液，搅拌过夜。用H2O稀释，并用氯仿萃取。蒸发氯仿后层析残余物，产生所需的式(xxIv)苯并噻唑衍生物。
(g)利用下述方法合成下式化合物 其中R1、R2和R3的定义同上面的式(1)。
将约1当量下式化合物 与甲酸乙酯和约25ml甲酸混合，并于约100℃加热约18小时。蒸发溶剂，对残余物进行硅胶层析，得到所需式(xxv)苯并咪唑衍生物。
(h)通过下述方法可合成下式化合物 其中R1、R2、Q1、Q2、Q3和Q4的定义同式(1)。
将下面通式的化合物与POCl3混合 并加热回流约24小时。蒸发过量的POCl3，并将粗产物通过硅胶层析纯化，产生所需的式(xxvII)的噁唑衍生物。
(i)通过下述方法可合成下式化合物 其中R1、R2和R3的定义同式(1)。
将通式(11)化合物与合适的通式(xxxII)化合物混合 并将混合物于120℃加热约1—6小时。所得残余物进行硅胶层析，得到所需式(xxx1)衍生物。
(j)通过下述两种方法之一合成下式化合物 其中R1和R2的定义同上面式(1)。
第一种方法是下面流程所示的Mitsinobu型反应 该反应可按与上面方法(e)中所述类似的方式进行。第二种方法是按下面的流程进行XXXIV＋Halo-R2→XXXIII，其中“Halo”为Cl、Br或I。
将通式(xxxIV)化合物溶于无水DMSO.向该混合物中加入约2.5当量的无水K2CO3和适宜的卤化物(Halo-R2)。将反应混合物于约80℃加热约2—5小时。经对反应混合物进行常规操作后，通过硅胶柱层析分离所需产物。
本领域技术人员根据本文所公开的内容可以确切地知道，可制备出本发明所使用的某些化合物的可作药用的酸加成盐，这包括但不限于与HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸等形成的盐。
通过下面的体外检测，显示了本发明化合物或其可作药用的盐抑制TNF的能力，并继而证实了它们治疗炎性疾病的效力。脂多糖(LPS)诱导的TNF从人单核细胞的释放人外周血单核细胞将采自健康志愿者的静脉血收集在25mMEDTA中。通过ficoll-hypaque分离单核细胞，并在全HBSS(Han-ks平衡的盐溶液，得自GIBCO，Grand lstand，NY)中洗涤三次。将细胞以1.3×106细胞/ml的终浓度重悬于预热的RPMI(可得自GIBCO，Grend lsland，NY)(含有5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/链霉素抗生素和0.25g/ml制真菌素(均可得自GIBCO，Grend Island，NY))将单核细胞(1ml/孔)吸附24孔Peimaria平板(涂覆的组织培养平板，可得自VWR Scientilic，SouthPlainfield，NJ)2小时(37℃，5％CO2)，之后通过用RPMI温和地冲洗除去未吸附的细胞。
培养将化合物溶于DMSO。每一化合物在四种浓度下测试。向每孔中加入新鲜培养基(HBSS)(1.0ml)和化合物(10μl)或DMSO对照。37℃放置1小时后，向适当孔中加入LPS(10ng/ml终浓度)。于37℃过夜培养平板。培养期结束时，取出250μl每种培养物上清液，并将双份10μl样品按1∶20的稀释度，按照制造商的说明通过ELISA(得自Quantikine，R&D.Operations，Mcnneopolis，MN)测试其TNF活性。
TNF是通过将平均吸收值插入标准曲线而测得。抑制百分数通过下列等式测得(-[pg/mlTNF实验/pg/ml TNF DMSO对照]-1)×100。IC50是通过将药物浓度的衰减对抑制作用作图，并利用Biostat Lineaz Regression Drogrem(得自Digital，lnc.，Boston，MA)找到Y＝50时的x值而测得。
在治疗或减缓炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、骨并节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质时，为了给人服用以抑制TNF，本发明化合物的的口服剂量对于平均的成年患者(70kg)一般为每日0.1—500mg。因此，对于一典型的成年患者，单个片剂或胶囊含有0.1—50mg活性化合物，它存在于合适的可作药用的载体中。片剂或胶囊可以多剂量形式给予，以满足剂量需要。用于静脉给药的剂量一般为每单一剂量0.1—10mg。对于经鼻或吸入给药方式，剂型通常是制成0.1—1％(w/v)溶液。在实际中，医师将决定最适用的每一患者的实际剂量，它随具体患者的年龄、体重及其反应而改变。上述剂量只是一般情况的举例，当然也存在着出现更高或更低剂量范围的实际情况，所有这些剂量范围均在本发明的范围之内。
作为人用药物，式(I)化合物可单独服用，但通常是与可作药用的稀释剂或载体混合服用，该稀释剂或载体则是根据选定的给药途经和曲型的药物实践选择。例如，它们可以下列形式口服给药含有淀粉或乳糖等赋形剂的片剂；单独的或与赋形剂混合的胶囊；含有调味剂或着色剂的配剂或悬浮液。它们也可以非肠道方式注射给药，例如静脉、肌内或皮下注射。对于非肠道给药，它们最好是以无菌水溶液的形式使用，该溶液可含有其它物质，例如使溶液等渗的足量盐或葡萄糖、对于局部约药，它们最好是以溶液、洗液、软膏、油膏等形式使用。
以下实施例显示了用于本发明的某些化合物的合成。以下实施例及上面所叙述的系统方法保证了本领域技术人员能够制备出用于本发明的化合物。实施例1和2按类似于下面的方法将合适的醛与2—巯基—3—氨基吡啶反应，得到下面的化合物。将2mmol适当的醛与2.1mmol2—巯基—3—氨基吡啶盐酸盐的混合物在蒸汽上加热约15分钟。将所得的粘稠橙色油状物冷却并溶于5ml 10％FeCl3的甲醇液中，搅拌过夜。用水稀释，并用CH2Cl2萃取。干燥CH2Cl2层并蒸发得到粗产物，将其在硅胶上用CH2Cl2纯化，得到所需产物。通过重结晶进一步纯化所需产物。
实施例36—[3—(双环[2，2，1]庚—2—基氧)—4—甲苯基]—3(2H)—哒嗪酮将3—外—(±)—降冰片氧基—4—甲氧乙酰苯(0.88g，3.38mmlo，1.0eq)和(0.30g，3.29mmol，0.95eq)二羟乙酸单水合物的混合物于120℃加热约2.2小时。浅黄色熔化物冷却至约60℃，加入2.0ml H2O。加入25滴浓NH4OH使其溶解。加入一水合肼(0.163g，3.29mmol，0.95eq)并将反应混合物加热回流2小时。冷却至室温后，向其中加入5ml H2O，并将混合物于室温搅拌60小时。过滤所得悬浮液，H2O洗，并风干。得到0.87g乳黄色固体。进行硅胶层析(用5％CH3OH—CH2Cl2洗脱)后从异丙醇—己烷中重结晶，得到0.50g(49％)灰白色结晶。M.P.188—189℃、对C18H20N2O3的元素分析计算值C，69.21；H，6.45；N，8.95。实测值C，68.92；H，6.42；N，8.88。实施例41—[3—(环戊氧基)—4—甲氧基—苯基]—1H—咪唑[4，5—C]吡啶将2.05g 1—(3—羟基—4—甲氧苯基)—1H—咪唑[4，5—C]吡啶、2.5g环戊基溴和665mgNaH的20ml DMF溶液于室温下搅拌过夜。然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，干燥后得到1.4g粗产物，经CH2Cl2重结晶后得到574mg产物。M.P66—68℃。实施例5四氢—5—[3—(4—苯基丁氧基)—4—甲氧苯基]—2(1H)—嘧啶酮向(1.06g，4.75mmol，1.0eq)四氢—5—(3—羟基—4—甲氧苯基)—2(1H)—嘧啶酮、(1.37g，5.23mmol，1.1eq)三苯膦和(714mg，4.75mmol，1.0eq)4—苯基—1—丁醇于20ml无水四氢呋喃中的混合物中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.1ml，5.70mmol，1.2eq)。加热回流约18小时后，将反应混合物冷却至室温，用350ml乙酸乙酯稀释，用1NNaOH洗涤两次后，再用H2O和盐水各洗涤一次。于Na2SO4上干燥后浓缩，得到一橙色固体。进行硅胶层析(用4％CH3OH—CH2Cl2洗脱)，产生527mg白色固体，再经乙酸乙酯重结晶后得到480mg(29％)白色针状物。M.P.142—143℃。对C21H26N2O3进行元素分析理论值C，71.17；H，7.40；N，7.90。实测值C，71.12；H，7.32；N，7.75。实施例6—10 与实施例5类似地，将2(1H)—嘧啶、四氢—5—(3—羟基—4—甲氧苯基)与合适的通式R—OH的醇反应，产生下列化合物。 实施例11—14按以下方式将合适的溴代儿茶酚与式x-Ar-CO-OR4的合适卤代芳香酯反应并水解，得到所需产物。于约-78℃，向1.0当量合适的溴代儿茶酚的30ml无水THF溶液中加入1.1当量2.5Mn-BuLi。于约-78℃搅拌约15分钟后，加入1.2当量1.0M ZnCl2的乙醚溶液，并将混合物在约35分钟内加热至室温。向其中加入四(三苯膦)钯(O)(0.05eq)和1.0当量式x-Ar-CO-OR4卤代芳香酯，并将混合物于室温下搅拌约2.5小时。真空浓缩反应混合物，用CHCl3共提，并在硅胶柱上层析，用乙酸乙酯—己烷(0—10％)洗脱，然后按以下方式水解酯，将1当量酯的8ml甲醇液和2.0当量1NNaOH的混合物加热回流约1.5小时。冷却至室温，真空浓缩，倒入100mlH2O中，碱化至pH12，用乙酸乙酯洗涤一次。将水层酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯提取物，用H2O洗涤一次，盐水洗涤一次，然后于Na2SO4上干燥，浓缩后得到下列通式的化合物 实施例152—[(4—甲氧基—4’—硝基[1，1’—联苯]—3—基)氧基]双环[2，2，1]庚烷于-78℃向(2g，6.73mmol，1.0eq)(±)—1—甲氧基—2—外—降冰片氧基—4—溴苯的50ml无水THF搅拌溶液中加入2.96ml(7.40mmol，1.1eq)2.5Mn-BuLi。-78℃45分钟后，加入(8.07ml，8.07mmol，1.2eq)1.0M ZnCl2的乙醚溶液，并将反应混合物在约30分钟内加热至室温。依次向其中加入Pd(PPh3)4(389mg，0.34mmol，0.05eq)和(1.67g，6.73mmol，1.0eq)1—硝基—4—碘苯，并将反应混合物于室温下搅拌约30分钟。真空浓缩混合物，并进行硅胶层析(用乙酸乙酯／己烷(0—8％)洗脱)，得到1.32g(58％)黄色固体。M.P134—135℃。实施例16N—[3’—双环[2，2，1]庚—2—基氧)—4’—甲氧基—[1，1’—联苯]—4—基甲磺酰胺于约0℃，向(525mg，1.70mmol，1.0eq)3’—(双环[2，2，1]庚—2—基氧)—4’—甲氧基[1，1’—联苯]—4—氨基的10ml无水CH2Cl2搅拌溶液中加入0.28ml三乙胺(2.03mmol，1.2eq)，接着再加入355mg(2.03mmol，1.2eq)甲磺酸酐。于约0℃搅拌混合物10分钟，然后于室温下搅拌约1小时，此时加入另200mg(1.1mmol，0.7eq)甲磺酸酐。再于室温搅拌30分钟，真空浓缩反应混合物，与CHCl3共提两次，并进行硅胶层析(用乙酸乙酯—己烷(10—35％)洗脱)，得到700mg化合物。经乙酸乙酯/己烷重结晶后得到650mg(98％)晶体。M.P151—153℃。对C21H25NO4S的元素分析理论值C，65.08；H，6.51；N，3.61。实测值C，64.92；H，6.21；N，3.53。
实施例172—[3—[2—吲哚氧基]—4—甲氧苯基]—1H—咪唑并[4，5—b]吡啶向磁力搅拌的3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧苯甲醛(3.0g，11.2mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入7ml 2.67M Cr2O3的50％H2SO4水溶液。其放热足以进行丙酮的温和回流，并不需进行额外冷却。于室温下搅拌过夜后，加入50ml H2O，并将丙酮在蒸汽浴上蒸发。过滤粗产物，用1NHCl和水分别洗涤。用异丙醚重结晶后得到1.9g 3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲酸灰白色晶体，M.P.189—191℃。
将0.50g 3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲酸的10ml亚硫酰氯溶液加热回流约1小时。减压除去挥发性物质后，得到3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲酰氯暗粉红色固体，不经纯化将其立即用于下一步骤。
于约0℃，向磁力搅拌的2，3—二氨基吡啶(1.8mmol)的无水吡啶(15ml)溶液中滴加3—(2—吲哚氧基)—4—甲氧基苯甲酰基氯的无水THF(10ml)溶液。约1小时后，将混合物加热至室温，约16小时后减压除去挥发性物质。残余物悬浮于25ml水中，过滤，水洗，得到0.5g白色固体。M.P.226—228℃(分解)。
将上述酰胺悬浮于10ml磷酰氯中，回流加热约1.5小时，此时反应混合物被均化。减压除去挥发物，将残余物悬浮于25ml饱和碳酸钠中，过滤并空气干燥。柱层析后从乙醇中重结晶，得到180mg灰白色晶体。M.P.206—208℃。对C22H19O2N3进行元素分析理论值C，73.93；H，5.36；N，11.76；实测值C，73.01；H，5.06；N，11.76。实施例18—19按照下述方法将合适的羧酸与适当的通式NR1R2的胺反应，可得到所需化合物。用过量的亚硫酰氯(6.93mmol)和催化量的无水DMF(3—5滴)处理合适羧酸(1.38mmol)的无水二氯甲烷悬液。所得透明溶液于氮气环境下加热回流1小时。真空除去二氯甲烷，并将所得固体残余物与另外15ml无水二氯甲烷一起共沸。残余物溶于15ml无水CH2Cl2，冷却至约0℃(冰浴)，并直接向反应混合物中吹入干燥的无水氨气约5分钟。接着于约0℃搅拌混合物1小时，之后用500ml乙酸乙酯和300ml H2O稀释反应混合物。分离有机层，依次用1NHCl(2×350ml)、2NNaOH(2×350ml)、水(1×300ml)和盐水洗涤。于Na2SO4上干燥并减压蒸发后，得到下列化合物 实施例20顺—1—[4—[2—[3—(环戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并][4，5—C]吡啶于-50℃向(1.74g，3.13mmol，1.2eq)[[3—(环戊氧—4—甲氧苯基]甲基]溴化三苯鏻的20ml无水四氢呋喃搅拌悬浮液中加入(1.1ml，2.78mmol，1.1eq)2.5Mn-BuLi在1小时内加热混合物至约0℃，再冷却至-78℃。在约10分钟内向其中滴加(600mg，2.53mmol，1.0eq)4—(2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶—1—基)苯甲醛的20ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在约18小时内加热至室温，然后用10ml饱和NH4Cl溶液终止反应。将混合物倒入200ml H2O中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酸萃取物，用H2O和盐水各洗涤一次，于MgSO4干燥，浓缩后得到2g油状物。经快速层析(用65％丙酮—己烷洗脱)后得到403mg粗产物，再用乙醚—己烷重结晶后得到305mg(36％)顺式产物。M.P123—125℃。对其进行元素分析计算值C，76.21；H，6.40；N，9.87。实测值C，76.14；H，6.34；N，9.71。实施例21—31补充实施例示于下表，它们是按照所述的且对于本领域技术人员来说很容易的方法制得。 C.B.＝共价键
制备例13—(双环[2，2，1]庚—2—基氧)—4—甲氧基苯甲醛将二异丙基偶氮二羧酸酯(7.8ml，39.5mmol，1.2eq)加至(5.00g，32.9mmol，1.0eq)3—羟基—4—甲氧基苯甲醛(9.48g，36.1mmol，1.1eq)三苯膦和(3.69g，32.9mmol，1.0eq)(±)—内—降冰片于100ml无水四氢呋喃中的25℃溶液中。回流6小时后，将反应混合物倒入1升H2O中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，依次用H2O洗涤两次，1NNaOH洗涤一次，H2O洗涤一次和盐水洗涤一次，然后将溶液于无水硫酸钠上干燥。过滤、浓缩及干燥后得到26.1g粗产物，将其进行硅胶柱层析(用20％乙酸乙酯—己烷洗脱)，得到5.68g(70％)黄色油状物。IR(cm-1)1680，1580。NMR(CDCl3)δ9.82(s，1H)，δ4.27(d，1H)。高分辨质谱(HRMS)246、1300。
制备例2—8与制备例1类似，将合适的香草醛与合适的式R2—OH醇反应，得到下列化合物 制备例4双(2—甲氧—5—溴苯基)碳酸酯将(8.26ml，160mmol，2.2eq)溴溶于10mlCHCl3然后在室温下将其在10分钟内滴加到(20.0g，72.9mmol，1.0eq)双(2—甲氧苯基)碳酸酯的60mlCHCl3中。于室温下搅拌60分钟后，过滤反应混合物，用CHCl3洗涤沉淀三次，并用己烷洗涤一次。用CHCl3重结晶沉淀后得到20.7g(66％)双(2—甲氧基—5—溴苯基)碳酸酯，为白色棱晶物。制备例55—溴邻甲氧基苯酚将(20.7g，47.9mmol，1.0eq)双(2—甲氧基—5—溴苯基)碳酸酯于250ml甲醇和60ml(120mmol，2.5eq)2NNaOH中的悬浮液回流2小时。冷却反应混合物至室温，浓缩至约100ml，并倒入1l H2O中。利用1NHCl调节pH至2。将酸性混合物转移至分液漏斗中，用乙醚萃取三次。合并乙醚萃取物，用H2O和盐水各洗涤一次，然后于无水硫酸钠上干燥。过滤、浓缩及干燥后得到19.0g白色固体。用石油醚重结晶后得到17.63g(91％)白色棱晶物。制备例62—(5—溴—2—甲氧苯氧基)双环[2，2，1]庚烷向25℃的(1.50g，7.39mmol，1.0eq)5—溴邻甲氧基苯酚、(2.13g，，8.13mmol，1.1eq)三苯膦和(0.829g，7.39mmol，1.0eq)S(-)内—降冰片于25ml无水四氢呋喃中的溶液中加入纯二乙基偶氮二羧酸酯(1.4ml，8.87mmol，1.2eq)。在氮气环境下于室温搅拌18小时，用350ml乙醚稀释反应混合物，用1NNaOH洗涤两次，H2O洗涤一次及盐水洗涤一次，然后于无水Na2SO4上干燥。过滤、浓缩并干燥后得到黄色油状物。将其用约250ml 1∶1乙醚—己烷研制以除去三苯膦氧化物。真空浓缩滤液，并进行硅胶柱层析(用10％乙酸乙酯—己烷洗脱)，得到1.75g(80％)清澈、无色油状物。对C14H17O2Br进行元素分析理论值C，56.57；H，5.77％。实测值C，56.68；H，5.73％。制备例7—13与制备例11类似，将5—溴邻甲氧基苯酚与合适的式R2—OH醇反应，得到下式化合物 sm＝起始物prod＝产物制备例143—环戊基—4—甲氧基苯甲酸向(5.0g，27mmol，1.0eq)香兰酸甲酯、(2.5ml，27mmol，1.0eq)环戊醇和(7.4g，28mmol，1.05eq)三苯膦的40ml无水四氢呋喃搅拌溶液中加入(4.7ml，29.7mmol，1.1eq)二乙基偶氮二羧酸酯。于室温下搅拌反应混合物18小时，真空浓缩，并在硅胶柱上快速层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到7.0g(＞100％)油状3—甲氧基—4—环戊氧基苯甲酸甲酯。
将(7.0g，27mmol，1.0eq)3—甲氧基—4—环戊氧基苯甲酸甲酯、8ml(42mmol，1.5eq)5N NaOH和40ml MeOH的混合物回流3小时。浓缩混合物至约20ml，倒入400mH2O(pH10)中，并用乙醚洗涤两次。将水层酸化至pH1，并用乙醚萃取两次。合并乙醚萃取物，用H2O洗涤一次，用盐水洗涤一次，于MgSO4上干燥，然后浓缩，得到6g白色固体。用乙醚—己烷重结晶后得到5.60g(88％)白色晶体。元素分析对C13H16O4的理论值C，66.09；H，6.83；实测值C，66.20；H，6.64。制备例142—丁基—3—(4—羟基苯基)苯并咪唑将(8.0g，51mmol，1.0eq)1—氯—2—硝基苯和(5.54g，51mmol，1.0eq)4—氨基苯酚扩40ml无水二甲基亚砜的混合物加热回流18小时。冷却混合物后。将其倒入400ml0.1NHCl和400ml乙酸乙酯中，搅拌，通过硅藻土过滤。分离滤液，并用乙酸酯萃取水层，合并乙酸乙酯萃取物，用H2O和盐水各洗涤一次，于MgSO4上干燥，浓缩后得到8g黑色油状物。经硅胶层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.63g(14％)红色固体。
将(1.6g，6.89mmol，1.0eq)4—N—(2—硝基苯基)氨基苯酚和800mg 10％Pd/C于100ml乙酸乙酯中的混合物置于Parr氢化装置中并在50psi H2下振荡3小时。通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩，并在硅胶柱上层析(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.3g(94％)橙黄色固体。
将(600mg，3.00mmol，1.0eq)4—N—(2—氨基苯基)氨基苯酚和10ml戊酸酐的混合物加热回流18小时。混合物溶入50ml甲醇，用2N NaOH碱化至pH10，并于室温搅拌1小时。然后中和反应混合物，并用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酸萃取物，用H2O和盐水分别洗涤两次和一次，于MgSO4上干燥，浓缩后得到1g油状物。进行硅胶层析(用21/2CH3OH—CH2Cl2洗脱)后，得到124mg(16％)固体。M.P192—194℃。
制备例154—[(5—溴—2—甲氧基)苯氧基]丁酸乙酯将15.0g(0.0740mol)2—甲氧基—4—溴苯酚、17.4g(0.0890mol)4—溴丁酸乙酯、20.5g(0.148mol)K2CO3和200mlDMF的混合物于80℃搅拌约16h。合并乙醚萃取物，用盐水(1×300ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到26.0g橙色油状物。利用乙酸乙酯—己烷(1∶4)作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到19.7g(84％)标题化合物的透明油状物。(Rf0.5EtOAc-hexane，37).1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.09-2.18(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7)，4.13(2H，q，J＝7)，6.72(1H，d，J＝8)，6.97-7.08(2H，m).
权利要求
1.一种抑制需要这种抑制的哺乳动物产生TNF(肿瘤坏死因子)的方法，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自下式(I)化合物、其外消旋—非对映体混合物和旋光异构体的化合物及其可作药用的载体 其中R1选自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2选自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7个碳原子且在其烷基部分含有2—4个碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6个碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、其烷基部分含有1—8个碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6个碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氢化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代；A和B各自独立地选自—共价键、非限制性地取代的(C1—C5)亚烷基、非限制性地取代的(C2—C5)链烯基和非限制性地取代的亚苯基，其中所述的非限制性地取代的亚烷基可被选自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羟基的取代基单取代，所述非限制性取代的链烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6单取代，所述非限制性取代的亚苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羟基单取代，其中R6为氢或(C1—C4)烷基；Y选自共价建、O、NR6和S，其中R6的定义同上；Z选自下列基团 and 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为N、CH，或当也与B键合时为C，条件是Q1、Q2、Q3和Q4中至少两个不为N；x选自NR4和S；e为1—3的整数；g为1—4的整数；j为1—5的整数；每一R3独立选自氢、卤素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羟基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出现的R4选自氢、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或卤素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)环烷基、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基及在二烷基氨基部分共有5个碳原子且烷基部分有2—5个碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定义同上)；每次出现的R5独立选自氢、(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和恶唑基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成非限制性取代的饱和或不饱和的5元或6元环、含2个杂原子的6元杂环或被氟非限制性取代的喹啉环，其中所述的非限制性取代的饱和或不饱和的5元或6元环可被单取代或二取代，且每一取代基独立选自含1—4个碳原子的烷基、其中R7定义同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羟基、NH2和N(CH3)2，且所述含有两个杂原子的饱和或不饱和6元杂环具有选自O、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二个杂原子；每次出现的R7独立选自氢和(C1—C4)烷基；且R8选自(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；条件是当R1为甲基或乙基；R2为(C7—C9)多环烷基或二氢化茚基；A、B和Y为共价键；x为N；且R3为氢时，Z不为 或 当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2的定义同式I)时，CO2H只能位于相对于儿茶酚残基键的对位；当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2和R5的定义同式I)时，酰胺只能位于对位或间位；且式I化合物不能为反—1—[4—[2—[3—(环戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶。
2.根据权利要求1所述的抑制哺乳动物产生TNF的方法，其中R1为甲基或二氟甲基；R2为(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、苯基烷基、苯氧烷基或二氢化茚基，其中所述烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的烷基部分非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯基烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代。
3.根据权利要求2所述的抑制哺乳动物产生TNF的方法，其中A和B各自独立地选自一共价键、(C1—C5)亚烷基、(C2—C5)链烯基和亚苯基；且Y为一共价键或0。
4.根据权利要求3所述的抑制哺乳动物产生TNF的方法，其中A为一共价键、亚甲基或顺式—乙烯基；B为一共价键或亚苯基，且Z选自 其中j为1或2；Q4为CH或N，Q2为CH或N。
5.根据权利要求4所述的抑制哺乳动物产生TNF的方法，其中R1为甲基；R2为环戊基、降冰片基、二氢化茚基、1—苯基丁—3—基、1—苯氧基乙—2—基、1—苯基己—5—基或1—苯基戊—4—基；R3为(C1—C4)烷基、CO2H、CONH2、硝基、NHSO2Me、CF3或氢；且e为1。
6.根据权利要求5所述的抑制哺乳动物产生TNF的方法，其中Z选自下列基团 其中R3为H、CO2H或CONH2， 其中R3为(C1—C6)烷基， 其中R3为H、CO2H或CONH2，和 其中R3为(C1—C6)烷基、H、CO2H、CONH2、CF3、NO2或NHSO2Me。
7.一种在所需哺乳动物中治疗或减缓炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的选自下式(I)化合物、其外消旋—非对映体混合物和旋光异构体的化合物及其可作药用的载体 其中R1选自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2选自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7个碳原子且在其烷基部分含有2—4个碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6个碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、其烷基部分含有1—8个碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6个碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氢化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代；A和B各自独立地选自一共价键、非限制性地取代的(C1—C5)亚烷基、非限制性地取代的(C2—C5)链烯基和非限制性地取代的亚苯基，其中所述的非限制性地取代的亚烷基可被选自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羟基的取代基单取代，所述非限制性取代的链烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6单取代，所述非限制性取代的亚苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羟基单取代，其中R6为氢或(C1—C4)烷基；Y选自共价建、O、NR6和S，其中R6的定义同上；Z选自下列基团 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为N、CH，或当也与B键合时为C，条件基Q1、Q2、Q3和Q4中至少两个不为N；x选自NR4和S；e为1—3的整数；g为1—4的整数；j为1—5的整数；每一R3独立选自氢、卤素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羟基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、NC(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出现的R4选自氢、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或卤素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)环烷基、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基及在二烷基氨基部分共有5个碳原子且烷基部分有2—5个碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定义同上)；每次出现的R5独立选自氢、(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和恶唑基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环、含2个杂原子的6元杂环或被氟非限制性取代的喹啉环，其中所述的非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环可被单取代或二取代，且每一取代基独立选自含1—4个碳原子的烷基、其中R7定义同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羟基、NH2和N(CH3)2，且所述含有两个杂原子的饱和或不饱和6元杂环具有选自O、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二个杂原子；每次出现的R7独立选自氢和(C1—C4)烷基；且R8选自(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；条件是当R1为甲基或乙基；R2为(C7—C9)多环烷基或二氢化茚基；A、B和Y为共价键；x为N；且R3为氢时，Z不为 或 当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2的定义同式I)时，CO2H只能位于相对于儿茶酚残基键的对位；当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2和R5的定义同式I)时，酰胺只能位于对位或间位；且式I化合物不能为反—1—[4—[2—[3—(环戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中炎性疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎或肠炎。
9.一种药物组合物，它包括可作药用的稀释剂或载体和肿瘤坏死因子抑制量的选自下式(1)的化合物 其中R1选自—甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2选自(C1—C6)烷基、在其烷氧基部分含有3—7个碳原子且在其烷基部分含有2—4个碳原子的烷氧烷基、在其烷基部分含有2—6个碳原子的苯氧烷基、(C3—C7)环烷基、(C6—C9)多环烷基、其烷基部分含有1—8个碳原子的苯基烷基、其烷基部分含有2—6个碳原子且其氨基可非限制性地被(C1—C4)烷基取代的苯基氨基烷基和二氢化茚基，其中所述烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯基烷基和二氢化茚基中的烷基部分可非限制性地被一个或多个氟原子、-OH或(C1—C4)烷氧基取代，且所述苯烷基、苯氧烷基和二氢化茚基中的芳基部分可非限制性地被(C1—C4)烷基、(C1—C4)烷氧基或卤素取代；A和B各自独立地选自—共价键、非限制性地取代的(C1—C5)亚烷基、非限制性地取代的(C2—C5)链烯基和非限制性地取代的亚苯基，其中所述的非限制性地取代的亚烷基可被选自氧、(C1—C4)烷氧基、CO2R6和羟基的取代基单取代，所述非限制性取代的链烯基可被(C1—C4)烷氧基或CO2R6单取代，所述非限制性取代的亚苯基可被(C1—C4)烷氧基、CO2R6或羟基单取代，其中R6为氢或(C1—C4)烷基；Y选自共价建、O、NR6和S，其中R6的定义同上；Z选自下列基团 和 其中Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为N、CH，或当也与B键合时为C，条件基Q1、Q2、Q3和Q4中至少两个不为N；x选自NR4和S；e为1—3的整数；g为1—4的整数；j为1—5的整数；每一R3独立选自氢、卤素、CF3、(C1—C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1—C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羟基、CN、SO3H、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯基烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2和NHSO2R8，其中每次出现的R4选自氢、(C1—C6)烷基、被(C1—C4)烷基或卤素非限制性取代的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3—C7)环烷基、其烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基及在二烷基氨基部分共有5个碳原子且烷基部分有2—5个碳原子的二烷基氨基烷基(其中R6的定义同上)；每次出现的R5独立选自氢、(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、烷基部分含有1—4个碳原子的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和恶唑基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环、含2个杂原子的6元杂环或被氟非限制性取代的喹啉环，其中所述的非限制性取代的饱和或不饱和5元或6元环可被单取代或二取代，且每一取代基独立选自含1—4个碳原子的烷基、其中R7定义同上的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧基、羟基、NH2和N(CH3)2，且所述含有两个杂原子的饱和或不饱和6元杂环具有选自O、S、NH、NCH3、NCOCH3和NCH2Ph的第二个杂原子；每次出现的R7独立选自氢和(C1—C4)烷基；且R8选自(C1—C6)烷基、(C3—C7)环烷基、苯基及烷基部分含1—4碳原子的苯烷基；条件是当R1为甲基或乙基；R2为(C7—C9)多环烷基或二氢化茚基；A、B和Y为共价键；x为N；且R3为氢时，Z不为 或 当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2的定义同式I)时，CO2H只能位于相对于儿茶酚残基键的对位；当式I化合物为下式 (其中x为CH或N，且R2和R5的定义同式I)时，酰胺只能位于对位或间位；且式I化合物不能为反—1—[4—[2—[3—(环戊氧基)—4—甲氧苯基]—乙烯基苯基]—2—甲基—1H—咪唑并[4，5—C]吡啶]。
全文摘要
本发明涉及儿茶酚二醚化合物，它是肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。该儿茶酚二醚化合物可用作TNF本身的抑制剂，并可用于治疗或减缓炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和肠炎、脓毒症、败血性休克、结核病、多发性硬化和其它自体免疫疾病、移植物对宿主疾病和与艾滋病或癌症相关的恶病质。本发明还涉及利用上述化合物的药物组合物。
文档编号A61P31/04GK1129102SQ9511735
公开日1996年8月21日 申请日期1995年9月19日 优先权日1994年9月21日
发明者V·L·科汉, A·J·杜普兰蒂尔 申请人:辉瑞大药厂